Polikistik Over Sendromu Prof Dr Cem S Atabekolu

Polikistik Over Sendromu Prof. Dr. Cem S. Atabekoğlu

PCOS • 1935, Stein and Leventhal – – Amenore, Hirşutizm, Obezite, Karekteristik Polikistik Over Görünümü • 1938 -Mc Arthur, Ingersoll ve Worcester-idrar LH düzeyi yüksekliği • 1981 -Sauerberi ve Cooperberg-USG’da polikistik overler • %6 -10 USA • USG------%21, 22 • Reprodüktif çağda kadınlarda en sık endokrin bozukluğa yol açan durumdur.

PCOS Santral sinir sistemi, hipofiz, overler, adrenal glandlar ve ekstraglandular dokular arasındaki etkileşimlerin bozulmasına bağlı olarak; reprodüktif yaşamın herhangi bir döneminde sıklıkla ortaya çıkabilen, kronik seyreden, yaşam kalitesini etkileyebilen kompleks bir hastalıktır. PCO Bir hastalık değil morfolojik bir bulgudur. PCO nun teşhisini yapmak için USG kullanılır. (Over korteksinde inci kolyesi gibi dizili 2 -8 mm çaplı 10 -15 üzerinde follikül varlığı ve overyan stromada artış).

PCOS’da Over Yapısı • Yüzey alanı 2 kat artmıştır • Ortalama volüm 2. 8 kat artmıştır • Benzer sayıda primordial folikül bulunur fakat büyüyen ve atretik folikül sayısı ikiye katlamıştır. • Her over 20 -100 kistik folikül içerir • Tunika tabakasının kalınlığı %50 artmıştır • Kortikal stromal kalınlık üçte bir artmıştır. • Subkortikal stromal kalınlık 5 kat artmıştır. • Ovarian hilus hücrelerinde 4 kat artış var (hiperplazi) • Hipertekozisle benzer histolojik bulgular. (insulin ve IGF-I) • Histolojik bulgular her çapta overde izlenir!!!!!!!

USG • Tanı almış hastaların %70’ in de sonografik olarak polikistik görünüm vardır. • Normal kadınların %8 -25’in de sonografik olarak polikistik görünüm vardır. • OKS kullanan kadınların %14’ün de sonografik olarak polikistik görünüm vardır. TEK BAŞINA TANI YÖNTEMİ DEĞİLDİR!!

Klinik • • • Oligomenore Amenore Disfonksiyonel kanamalar Fertilitede azalma Hirşutizm Acne Androjenik alopesi Akontozis nigrikans Obezite (%30 -75)

TANIM • KRONİK OLİGO-ANOVULASYON • KLİNİK VE/VEYA LABORATUARLA KONFİRME EDİLMİŞ HİPERANDROJENEMİ • POLİKİSTİK OVERLERİN ULTRASONOGRAFİK GÖRÜNÜMÜ • • Late-onset adrenal hiperplazi, Hiperprolaktinemi, Cushing sendromu ve Androjen salgılayan tümörlerin ekarte edilmesi gerekir.

• LH ↑ Laboratuar • FSH↓ veya normal • LH/FSH ↑ >2 • Estradiol (overden sekrete edilen düzey artmaz, serbest formu artar) • Estron !!!! (periferik olarak androjenlerin aromatizasyonu) • Androstenedion↑ (over kaynaklı) • Testosteron ↑ (over kaynaklı) • SHBG %50 den fazla azalma • 17 -OHP ↑ (over kaynaklı) • DHA, ↑ (over kaynaklı) • DHAS, %50 den fazla ↑ (adrenal kaynaklı) • Kortisol ↑ • Prolaktin %20 -30 olguda ↑

Patogenez 1. Hipatolamo-hipofizer bozukluk Ayrıca hipofiz bezinin Gn. RH a duyarlılığı artmıştır. !!!!! (östrojen) IGF-I ? ?

• FSH yeni folikül gelişimini uyaracak seviyededir ancak tam oosit maturasyonu ve ovulasyon için yeterli değildir • Tam matürasyon gerçekleşemediğinden foliküler ömür birkaç aya kadar uzar ve çok sayıda 2– 10 mm çapında foliküler kist oluşur. • Bu foliküller LH etkisi ile hiperplastik halde olan teka hücreleri ile çevrelenmiştir. • Atreziye giden hücrelerde teka kökenli hücreler overin stroma yapısına katılır (granüloza hücreleri dejenere olur).

2. İntrinsik Over Patolojisi • • Over de yapısal değişiklikler Atretik follikül sayısı fazla Primer – Sekonder ? ? ? Ekzsojen androjen verilmesi PCO görünümü yaratır. • İntraoveryan enzimlerde eksiklik ? ? ? (PCOS ta granüloza hc. de aromataz eksikliği yok) 17 - hidroksilaz ve 17, 20 -liyaz aktivite artışı?

Androjenlerin Kritik Rolü • • • Düşük konsantrasyonda aromataz aktivitesini ve estrogen yapımını uyarır. Yüksek konsantrasyonda, granuloza hücreleri androjenleri daha potent 5α-androjenlere dönüştürür 5α-androjenler östrojene dönüştürülemez, ayrıca aromataz aktivitesini inhibe ederler ve FSH ın LH reseptör oluşumunu indüksiyonunu engeller Folliküler Atrezi

Serbest E 2↑ Yüksek Östrojenik Ortam Östron↑ SHBG↓ Testosteron↑ Serbest T↑ Periferik aromatizasyon Gn. Rh’a Hipofizer sensivite artışı (Reseptör artışı) (- ) feedback NEJM 352; 12: 24 , 2005

Azalmış opioid inhibisyonu Anovulasyon Düşük Progesteron Düzeyi

3. Adrenal Patoloji • • Androjenik hormonlar ve prekürsörleri PCOS ta artmıştır. DHEA-S, DHEA, 17 OH progesteron düzeyleri artmıştır. Acaba abartılı adenarj mı var ? ? PCOS lu olgularda dexametozon verildiğinde DHEAS ve DHEA düzeyleri baskılanır. • 17 -20 liyaz enzimi (p 450 c 17) hem over hem de adrenal bezde bulunmaktadır.

4. Obezite • PCOS ta %30 -50 • Androjenik obezite görülür. • Artmış periferal aromatizasyon ile androjenlerin östrojenlere dönüşümü. • SHBG düzeyinde azalma • Obezite hiperinsulinizm ve hiperandrojenizmi tek başına açıklayamaz ancak insülin rezistansı ve hiper insülinizme katkıda bulunur. • PCOS’lu obez kadınlarda insulin düzeyi daha yüksek iken LH, SHBG ve IGFBP-1 düzeyleri daha düşüktür. • Artmış insulin düzeyleri ovarian stromal dokuda androjen yapımını arttırır. • Şişman PCOS lu kadınlarda insulin rezistansı hemen daima vardır fakat zayıf PCOS lu hastalarda bulunmayabilir.

5. Genetik

6. İnsülin rezistansı • İnsülin uyarımına azalmış glukoz cevabı şeklinde tanımlanır. • PCOS kadınlarda İnsulin reseptör genlerinde yapısal defekt veya mutasyon bu güne kadar saptanmamıştır. • Reseptör düzeyinde sayı ve afinite azalması yok • Post reseptör olaylarda azalmış tirozin otofosforilasyonu ile ilgili deneysel kanıtlar bulunmaktadır • Tirozin yerine serin fosforilasyonunda artış vardır

İnsülinin Hücre İçindeki Etkisi İnsülin molekülü subünitler İnsülin bağlanma bölgesi subünitler Hücre dışı Membran Tirozin -P kinaz P- ATP Hücre içi Tyr IRS P ADP Tyr IRS Fosfotidilinositol-3 kinaz yolu + + İnsülin etkisi MAP kinaz yolu Glukoz transport proteini (GLUT-4)

İnsülin • İnsulin LH ile sinerjik etki gösterir ve teka hücrelerinde androjen sentezini arttırır. (hem kendi hem de IGF-1 reseptörü aracılığı ile) P 450 c 17 sisteminde hiper aktivasyona yol açar • İnsulin hepatik SHBG sentezini inhibe eder free testosteron artar (totalde fazla değişiklik yok) • IGFBP-1 in hepatik üretimin azaltır. • Serin fosforilasyonu ile 17 alfa hidroksilaz ve 17, 20 liyaz aktivite artışı androjen artışına katkıda bulunur.

Hangisi önce Hiperinsulinizm-Hiperandrojenizm • Experimental olarak insülin düzeyi azaltılması PCOS lu kadınlarda androjen düzeyini azaltır iken normal kadınlarda değişikliğe yol açmaz • Gn. RH agonist ile androjen seviyesi normalize edildikten sonra glukoz tolerans testinde hiperinsülin cevabı obez PCOS lu hastalarda hala anormaldir. • Hiperandrojeneminin düzeltilmesi (OKS, wedge rezeksiyon, LOD insülin rezistansını ve anormal lipid profilini düzeltmiyor

PCOS riskler • İnfertilite • PCOS lu hastaların %30 -40’ı glukoz entoleransı %10’u 40 yaşına kadar Tip. II DM • HT ve vasküler disfonksiyon • Koroner ve diğer vasküler hastalıklar (PAI-1 artar) • Endometrium kanseri

PCOS / İNFERTİLİTE v. Anovulatuar infertilite insidansı 20 % v. Anovulatuar infertilitenin en sık nedeni PCOS; %75

HANGI MEKANIZMA ILE PCOS KORONER KALP HASTALIĞINA YOL AÇAR ? ? ? • Plazma insulin düzeyi ile HT arasında korelasyon var • İnsulin rezistansı ile artmış trigliserit ve düşük HDL düzeyleri arasında ilişki var • Hiperinsulinemi ve PCOS ta PAI-1 yapımı artmıştır. Bozulmuş fibrinolizis

Endometrial kanser

Endometrial kanser • Endometrial kalınlık >12 ise Probe !!!!! • Düzenzis menstrüasyon Probe !!!!!

Hiper insülinemisi olan kadınlarda erken gebelik kayıpları neden sık görülür? • PAI-1 seviyesi yüksektir • Yüksek LH oosit için kötü mikroçevre • Plasental trombozis • Metformin tedavisi bunu azaltır.

Hiperinsülinemi kimlerde araştırılmalı • İrregüler mensleri olan özellikle hirsutizmi olan genç kadınlar • Halihazırda tanı almış aile ferdi var ise • Bel çevresi > 100 cm ♂ , 90 cm ♀ • 2 yıldan uzun oligomenore gösteren teenage ler

Hiperinsulinemi testi nasıl yapılmalı? • 2 saatlik 75 mg OGTT 2 SAATLİK GLUKOZ CEVABININ YORUMLANMASI Normal < 140 mg/d. L Bozulmuş 140– 199 mg/d. L NIDDM >200 mg/d. L 2 SAATLİK İNSÜLİN CEVABININ : YORUMLANMASI Insulin rezistans büyük olasılıklı 100– 150 µU/m. L Insulin rezistans 151– 300 µU/m. L Ciddi insulin resistance > 300 µU/m. L

TEDAVİ MODALİTELERİ 1. Oligo-amenore 1. KOK 2. Progesteron tedavisi (ayda 10 gün) 2. Hirşutizm 3. Anovulasyon-İnfertilite

Persistan Anovulasyonun Tedavisinde Amaçlar 1. Dolaşımdaki androjenleri azaltmak, 2. Endometriumu ve memeyi karşılanmamış estrojenden korumak, 3. Normal vücut ağırlığını sağlamak, 4. Kardiyovasküler hst. riskini azaltmak, 5. Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak, 6. Gebelik için ovulasyonu indüklemek Ø Diet-egzersiz Ø KOK Ø Progesteron Ø Metformin

PCOS ve Ovulasyon İndüksiyonu Non-IVF • Diet • Klomifen sitrat • İnsülin sensitize edici ajanlar • Aromatase inh. • Pulsatil Gn. RH • Gonadotropinler • Cerrahi ovulasyon indüksiyonu

KİLO VERME CC PCOS + • ERKEK FAKTÖRÜ • TUBAL FAKTÖR • YAŞ FAKTÖRÜ AROM. İNH. METFORMİ N GONADOTROPİ N IVF

OVULASYON İNDÜKSİYONU First-line tedavi Klomifen Sitrat (CC) • Klomifen sitrat, oral aktif, Dietilsitilbesterol’e benzeyen bir ajandır • Yapıca östrojene benzerliği etki mekanizmasının nedenidir • Klomifen nükleer reseptörleri daha uzun süre işgal eder. İntraselüler östrojen reseptör konsantrasyonunu azaltır

Gonadotropik (-) SSS Perifer FSH/LH Östrojen (-) Klomifen Antiöstrojenik

Klomifen Sitrat (CC) • Menstrüasyonun 5. ve 10. günleri arası 5 gün süre ile 50 -250 mg/gün (po) olarak kullanılır. • Zamanlanmış koitus programında monitorize edilmiş sikluslar için ilacın son dozundan 5 gün sonra bir hafta süre ile gün aşırı koitus önerilmektedir • Son klomifen dozundan 5 gün sonra ultrasonografide 18 -20 mm follikül izlendiğinde, 10000 IU h. CG uygulanabilir. İnseminasyon ile kombine edilmesi planlandığında h. CG’den 30 -36 saat sonra inseminasyon gerçekleştirilebilir. Anovulatuar PCO olgularında CC uygulaması ile; % 70 -85 ovulasyon, % 40 -50 gebelik, % 11 çoğul gebelik.

PKOS/CC REZİSTANS ANOVULASYON (CRA) NEDİR? • Metanaliz sonuçlarına göre 8 çalışmada CRA, doz artırılarak gidilen (maksimum doz 150 mg/gün olacak şekilde) ardışık 3 siklusta ovulasyon sağlanamaması olarak tariflenmiştir • İnsidans %20 • CRA’yı ortaya çıkaran faktörler nelerdir? – Obezite – İnsülin rezistansı – Hiperandrojenemi

Aromataz İnhibitörleri • CC’nin antiöstrojenik etkisinden dolayı endometrial gelişim yeterli olamamaktadır • CC dirençli PCOS olguları %50 -60 oranında letrozole cevap verebilmektedir • Tek folikül elde edilmesi, endometrium kalınığı ve servikal mukusu bozmaması gibi antiestrojenik etkilerinin olmaması avantajdır • Kontrollü randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır

İnsülin Sensitize Edici Ajanlar • Thiazolidinediones – Troglitazone – Rosiglitazone – Pioglitazone • D-Chiro-inositol • Metformin GEBELİK KATAGORİ B

PCOS / Metformin • Dimethylbiguanide • Yan Etkiler – Hipoglisemi – Laktik asidozis – Bulantı, kusma – Malabsorbsiyon – Karaciğer hastalıklarında kesin kontrendikasyon !!! – Neonatal hipoglisemi bildirilmemiş

GONADOTROPİNLER • Büyük, antral preovulatuar follikül gelişimi FSH’a bağımlıdır • FSH’ın serumdaki yükseklik süresi ve seviyesi seçilen “cohort” un büyüklüğünü belirler • Aromataz aktivitesi en yüksek folliküller seçilir

Low Dose Protokol Multifolliküler Gelişimi Önlemek Çoğul gebeliği azaltmak OHSS azaltmak

CERRAHİ OVULASYON İNDÜKSİYONU Laparoskopik ovaryan drilling : – Medikal tedavilerin başarısız olduğu anovulasyon olgularında ilgi odağı – CC rezistan vakalarda wedge rezeksiyonun yerini almıştır – Over stromasına elektrokoter veya lazer enerjisi ile termal hasar uygulanması esasına dayanır – OHSS ve çoğul gebelik riski yoktur • Etki mekanizması net olarak bilinmemekle birlikte ovaryan stromaya verilen hasar nedeniyle mikroçevrede mevcut olan rölatif hiperandrojenik ortamı ve süregelen endokrin kısır döngüyü bozduğu ve bu şekilde follikül gelişiminin tetiklenmesine imkan tanıdığı düşünülmektedir • Bir çok otör LOD sonrası yüksek ovulasyon (%80) ve yüksek gebelik oranları(%60) bildirmişlerdir • LOD sonrası overlerin, ovulasyon indüksiyonu için uygulanan ilaçlara cevabı artabilmektedir • LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS riski azalmakta, foliküllerde daha düzenli gelişim, düşük estradiol konsantrasyonları ve daha az sayıda siklus iptali izlenmektedir

PCOS’TA NE ZAMAN IVF ? OVULASYON İNDÜKSİYONU Klomifen sitrat CC-Rezistansı CC-Metformin Ekzojen Gonadotropinler 6 SİKLUS Ovulasyon (+) Gebelik (-) IVF