Funciones del Hgado Funcin estratgica mantener la homeostasis

• Funciones del Hígado: • Función estratégica: mantener la homeostasis metabólica • Toda sustancia tóxica o no, atraviesan el hígado (Efecto 1° paso) desde el sistema venoso portal, antes de alcanzar la circulación. • Capta las sustancias para metabolizarlas, almacenarlas o excretarlas por la bilis. • Todo se altera por exposición aguda o crónica a sustancias tóxicas.

• Las lesiones hepáticas por xenobióticos: • • -bioactividad -detoxificación Aparecen por: inhalación, ingestión o administración parenteral de gran cantidad de sustancias químicas, agentes industriales: CCL 4, tricloroetileno, fósforo amarillo péptidos cíclicos de hongos: Amanita y Galerina sustancias farmacológicas con fines terapéuticos Pacientes con ictericia o alteración de la función hepática, considerar la exposición a sustancias químicas en el trabajo o actividad doméstica o medicación.

• • • Esteatosis o hígado graso Incremento del contenido graso del hígado superior al 5% de su peso. Aparece como resultado del desequilibrio entre la síntesis y secreción de triglicéridos: - > aporte se AG no esterificados - excesiva producción de TG Respuesta común a la exposición aguda de mayoría de hepatotoxinas, pero no de todas, Paracetamol es una excepción. Esteatosis de orígen tóxico, produce importante disfunción celular, suele ser reversible y no necesariamente produce muerte hepato-celular.

• • • Necrosis hepatocelular Muerte celular ocurrre por: - necrosis - apoptosis Necrosis: acción tóxica más adversa y debido a formación de enlaces covalentes entre un metabolito intermediario reactivo al tóxico y macromoléculas del hepatocito. Se asocia a degeneración balonizante, rotura de la célula con salida de su contenido, desintegración nuclear y afluencia de células inflamatorias. Ejm. CCL 4, paracetamol, hongos. Se detecta con pruebas bioquímicas: LDH y transaminasas (ALT y AST). Apoptosis: encogimiento o colapso celular, fragmentación nuclear, formación de cuerpos apoptóticos y ausencia de infiltrado inflamatorio.

• • • Colestasis canalicular Algunos hepatotoxicos producen descenso en el volumen de la bilis o disminución de la secreción de determinados solutos en la bilis. Se altera la función excretora del hepatocito y se produce una elevación plasmática de los compuestos que conforman la bilis, como la bilirrubina. Se dilatan los canalículos biliares, hay presencia de trombos biliares dentro de los conductos biliares e incluso de los canalículos. Permeabilidad de la membrana canalicular aumenta, se alteran las estructuras. Esta colestasis de origen tóxico puede ser transitoria o crónica y cuando es elevada se asocia a necrosis hepatocelular Pueden ocasionarla: metales, hormonas, anabolizantes, clorpromazina, etanol.

• • • Lesión de Conductos biliares intrahepáticos Llamada colestasis colangiodestructiva. Hay dilatación del epitelio biliar, restos celulares en la luz ductal y un infiltrado inflamatorio en los espacios porta. Producto de exposición crónica a tóxicos, recuerda a una cirrosis biliar. Bioquímicamente, hay marcado aumento de la fosfatasa alcalina y de la GGT.

• Cirrosis • Exposiciones repetidas originan necrosis y sustitución de las células destruidas por tejido fibroso a nivel de la vena central o del espacio porta. • La fibrosis continúa y se distorsiona la arquitectura normal del hígado por la aparición de puentes fibrosos que se interconectan. • La cirrosis de orígen tóxico medicamentoso es excepcional: ejm, etanol, alcaloides de la pirrolidina, metotrexato. •

• • • Esclerosis hepatoportal Depósito de fibras de colágeno en los espacios Disse, atribuído a exposición crónica a derivados inorgánicos del arsénico y cloruro de vinilo. • Tumores hepáticos de origen tóxico pueden derivar de los hepatocitos (cáncer hepatocelular), o más raramente de los sinusoides hepáticos (angiosarcomas). De los primeros son responsables los andrógenos y aflatoxinas; mientras que la exposición ocupacional al cloruro de vinilo, arsénico y dióxido de torio es responsable de los segundos. Otros que producen tumores: derivados del azobenceno y amarillo de manteca.

Factores que contribuyen a la mayor sensibilidad del riñón a la acción tóxica de los Xenobióticos • Importante perfusión • Concentrar los compuestos en el túbulo • Existencia de sistemas de transporte renal de compuestos en las células del túbulo • Biotransformación de moléculas originales en metabolitos tóxicos • Existencia de un p. H relativamente ácido en la mayor parte de la nefrona, que afecta las características de ionización de compuestos potencialmente tóxicos, por lo que puede modificar su [ ] y solubilidad.

Alteraciones clínicas de la Nefrotoxicidad • La nefrotoxicidad se define en términos de los parámetros analíticos en sangre y orina. • En orina: volumen, osmolaridad, p. H y composición (electrolitos, glucosa y proteínas). • Análisis seriados de úrea y creatinina en sangre, que son sensibles y específicos. • Estudio histológico del riñón.

Lesión renal de tipo tóxico • Manifestación clínica: • Altera dos funciones importantes del riñón: 1. La formación de orina. - se observa cambios en la composición de la orina (poliurea – oliguria) 2. La reabsorción de sustancias La función renal se suele evaluar determinando la concentración de úrea en la sangre y los niveles séricos de creatinina.

Aparato Cardiovascular • Sistema del cual depende el mantenimiento del equilibrio interno (homeostasis) y la regulación de la Tº y p. H corporal. • Su afectación por enfermedad o por tóxico tiene gran repercusión en el organismo.

Funciones del SCV • Aporte de nutrientes, O 2, hormonas, metabolitos, etc. a los tejidos y a las células, así como la eliminación de los productos de desecho generados en el metabolismo tisular. • Los problemas mayores se dan en los órganos vitales debido a su gran vascularidad, pués son vulnerables a las carencias de O 2 y nutrientes.

• Cardiotóxicos: • Sustancias de uso terapéutico: • 1. -ATBs: AG (inhiben los canales lentos de Ca), Eritromicina, Anfotericina B. • 2. - Antineoplásicos: 5 -fluoruracilo (dolor precordial, ciclofosfamida ( necrosis hemorrágica ) • 3. - Fármacos con acción sobre el SNC: ADT, anestésicos generales, antipsicóticos. • 4. - Anestésicos locales: interfieren en la trasmisión del impulso nervioso.

• Agentes de uso terapéutico: • Aminas simpaticomiméticas: cambios endoteliales, aterosclerosis • Nicotina: cronotropismo + y PA. • Cocaína: ↑ catecolaminas: vasoconstricción…HTA, infarto cerebral. • Psicótropos: aterogénicos • Antineoplásicos: lesiones arteriales, trombo-microangiopatía • Analgésicos y AINES: AAS: daño endotelial y AINES: HTA • Contraceptivos orales: Trombos • Contrastes para imágenes: tromboflebitis • teofilina: lesiones de arterias de mediano calibre • Inhibidores de la fosfodiesterasa • Vitamina D: hipervitaminosis. D: degeneración de la capa

• Sustancias naturales: • Endotoxinas bacterianas: elevada toxicidad endotelial. • Acido hidracidobenzoico: causa tumores de las células musculares de las grandes arterias. • Toxina T 2: citotoxina de la especie fusarium, que contamina numerosos productos de la alimentación. Su administración parenteral puede provocar shock y muerte cardiorespiratoria.

Efectos cardiotóxicos • Estructurales: • Hipertrofia, miocardiopatía, necrosis miocárdica y miocarditis. • Funcionales, Modificaciones en la: frecuencia: cronotropismo conductividad: dromotropismo excitabilidad: batmotropismo contractilidad: inotropismo

Neuropatías periféricas • Lesiones del Sistema Nervioso Periférico (SNP) • Cualquier parte del Nervio periférico es susceptible a la agresión tóxica, desde el pericarion (soma neuronal) hasta la terminación axonal. • La selectividad tóxica depende de la reactividad bioquímica del agente tóxico y de la mayor o menor vulnerabilidad del proceso neuroquímico en el soma neuronal, axón y terminal axonal.

COMAS • Muchos tóxicos afectan el SNC. • Manifestación de una insuficiencia cerebral grave. • Una intoxicación es probable causa de un coma y es el primer paso para poder diagnosticarla y actuar adecuadamente. • Nivel de conciencia se gradúa en 4 estados: • -Obnubilación • -Confusión • -Estupor • -Coma

• Obnubilación. - sujeto tiende a quedarse dormido cuando no se le estimula, está desorientado, distrae con facilidad, puede alucinar. • Confusión. - Alteración de los contenidos y disminución de la alerta, alterna con períodos de lucidez. • Estupor. - El individuo aparece dormido y sólo abre los ojos con estímulos dolorosos. • Coma. - no se despierta frente a ningún estímulo de cualquier intensidad.

Alteración del estado de conciencia Mecanismos: • -Afectación directa del SNC. • - inhibiendo la función de las neuronas de la corteza cerebral, ejm: barbitúricos y BZD -acción sobre Sistema Reticular Activador Ascendente (SRAA) • -Hipoxia cerebral global, provocado por CO. • -Centro Respiratorio del bulbo, causando Insuficiencia Respiratoria y por ende coma. • -Bloqueando trasmisión neuromuscular, toxinas botulínica y tetánica, curare.