Dc ng hc v tng tc thuc HAIVN

Dược động học và tương tác thuốc HAIVN Chương trình AIDS của đại học Y Harvard tại Việt Nam 1

Mục tiêu học tập Kết thúc bài này, học viên sẽ có thể: n Mô tả 4 thành phần của dược động học n Giải thích tầm quan trọng của hệ thống P 450 của gan trong chuyển hóa thuốc n Giải thích cơ chế một chất cảm ứng và chất ức chế ảnh hưởng đến nồng độ của cơ chất CYP 450 trong máu n Mô tả các tương tác thuốc quan trọng nhất 2

Dược động học là gì? n Là nghiên cứu về cơ chế thuốc đi vào, tương tác với, và đi ra khỏi cơ thể, bao gồm: • • n Hấp thụ Phân bố Chuyển hóa Thải trừ Hoặc, “những gì mà cơ thể tác động lên thuốc” 3

Hấp thụ thuốc n Sự di chuyển của thuốc từ vị trí đưa thuốc vào (dạ dày, tĩnh mạch, da, v. v) đi vào trong máu 4

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc n p. H dạ dày thay đổi : • Một số thuốc hấp thu tốt hơn trong môi trường axít (itraconazole) • Những thuốc khác được hấp thu tốt hơn trong môi trường p. H cao hơn (dd. I) n Sự hiện diện hoặc vắng mặt của thức ăn hay các thuốc khác: • Chất đệm dd. I làm giảm hấp thu của itraconazole, ketoconazole, indinivir 5

Phân bố thuốc n Tiếp sau hấp thụ hay ngấm vào trong máu, thuốc sẽ phân bố vào trong các kẽ mô và trong dịch nội bào và cuối cùng đi vào mô của cơ thể 6

Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc n n n Cung lượng tim và dòng chảy máu đến các cơ quan và mô Tính thấm và sự tích tụ của thuốc Bám vào protein: • Khả năng bám vào protein khác nhau giữa các thuốc ARV • Nồng độ protein có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và trong cơ thể bệnh nhân 7

Chuyển hóa thuốc là gì? n Là quá trình biến đổi các thuốc hoạt động thành các chất chuyển hóa không hoạt động mà dễ dàng bị đào thải ra khỏi cơ thể hơn 8

Đào thải thuốc n Thuốc được thải trừ khỏi cơ thể hoặc ở dạng nguyên vẹn hoặc ở dạng chất chuyển hóa: • Thận • Gan-ruột n Các yếu tố ảnh hưởng đến đào thải thuốc bao gồm: • Giảm chức năng thân và/hoặc suy thận • Kiềm hóa hoặc toan hóa nước tiểu • Suy gan 9

Tóm tắt dược động học Ống tiêu hóa Gan Da và phổi HẤP THU Tuần hoàn máu và bạch huyết Mật Dự trữ Thận Phổi Chất chuyển hóa Dịch ngoại bào PH N PHỐI/ CHUYỂN HÓA Các cơ quan và xương, Mô mỡ Phân Chuyển hóa Nước tiểu Hơi thở 10 ĐÀO THẢI 10

Vai trò của CYP 450 trong chuyển hóa 11

Enzym Cytochrome P 450 n n n Họ enzym cytochrome P 450 (CYP) là hệ thống enzym chính tham gia vào chuyển hóa thuốc Chuyển hóa có CYP làm trung gian xảy ra chủ yếu ở gan CYP 3 A là enzym quan trọng nhất • Chịu trách nhiệm phân hủy và loại bỏ một lượng lớn nhất các thuốc bao gồm hầu hết các thuốc PI và NNRTI 12

Tác động của thuốc lên CYP 450 n n n Hoạt động của các enzyme CYP 450 có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều thuốc Các thuốc ảnh hưởng lên CYP 450 được phân chia hoặc là chất cảm ứng hoặc là chất ức chế Các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 450 (các cơ chất) có thể bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của một chất cảm ứng hoặc một chất ức chế 13

Ví dụ về các chất cảm ứng và ức chế CYP 450 Cảm ứng: • Rifampin • NVP • EFV Ức chế: • Ritonavir • Ketoconazole • Itraconazole 14

Ví dụ về các cơ chất phổ biến của CYP 450 n n n n ARVs: NVP, EFV, LPV/r (Aluvia) Rifampin Methadone Ketoconazole & Itraconazole Clarithromycin & Erythromycin Simvastatin & Lovastatin Thuốc tránh thai 15

Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP 450 ảnh hưởng cơ chất Chất cảm ứng Rifampin Cơ chất CYP 450 • Hoạt động của CYP 450 tăng • sự phân hủy và loại bỏ các thuốc khác nhanh hơn LPV và các PI khác, NVP, EFV: • nồng độ giảm 16

Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP 450 ảnh hưởng cơ chất Chất ức chế Ritonavir Cơ chất CYP 450 • Hoạt động của CYP 450 giảm • phân hủy và loại bỏ các thuốc khác chậm hơn Các thuốc PI bậc hai: • nồng độ tăng và kéo dài 17

Thuốc tác động lên CYP 450 Thuận lợi: n Dùng Ritonavir (chất ức chế) cùng với một thuốc PI khác có thể dẫn đến: • Nồng độ thuốc trong máu cao hơn, kéo dài • Làm giảm lượng thuốc PI bậc 2 cần Bất lợi: n Dùng Rifampin cùng với nhiều thuốc ARV dẫn đến nồng độ thuốc ARV trong máu thấp đến mức không thể chấp nhận được 18

Các tương tác thuốc chính với thuốc ARV 19

Rifampin và các thuốc HIV n Bằng cách cảm ứng enzym CYP 450, Rifampin làm giảm nồng độ trong máu của: • • PI NNRTI (NVP, EFV) Methadone Các thuốc chống nấm 20

Rifampin nồng độ trong máu của ARV Finch et al. Arch Intern Med 2002; 162: 985 -92 SQV IDV Rifampin NFV LPV NVP EFV 84% 89% 82% 75% 37% 25% Không dùng thuốc PI với Rifampin 21

Rifampin và NNRTI (1) Rifampin và NVP n Nồng độ NVP giảm 20 -58% n Tầm quan trọng lâm sàng của việc này còn tranh cải n Nguy cơ nhiễm độc gan với NVP và điều trị Lao cũng là một lo ngại Rifampin và EFV n Nồng độ EFV giảm 26% n Không cảm thấy có ảnh hưởng đáng kể lên đến kết cục lâm sàng n Hướng dẫn của Bộ Y tế khuyến cáo dùng EFV ở liều chuẩn (600 mg/ngày) khi dùng cùng với RIF 22

Rifampin và NNRTI (2) n n n Ở những bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là thuốc NNRTI ưu tiên Những bệnh nhân đang điều trị NVP tại thời điểm chẩn đoán Lao nên được chuyển sang EFV nếu có thể Nếu EFV không sẵn có, không dung nạp, hoặc chống chỉ định, NVP có thể dùng với liều chuẩn 23

Rifampin và LPV/r RIF làm giảm nồng độ LPV > 75% **Tránh kết hợp nếu có thể n Những bệnh nhân cần phác đồ Lao có chứa RIF và phác đồ ARV có chứa Picó thể được điều trị bằng LPV/r “siêu tăng cường” n • LPV 400 mg + RTV 400 mg 2 lần/ngày • Chuyển lên OPC tuyến tỉnh 24

Nghiên cứu ca bệnh: Hùng n Hùng, một thanh niên 26 tuổi HIV dương tính đến khám tại PKNT HIV • Đã điều trị ARV khoảng 3 tháng với phác đồ AZT, 3 TC, NVP • CD 4 ban đầu là 67; Hb và ALT bình thường • Có Lao phổi và đã khởi động điều trị Lao gần đây (RHEZ) n n Có nên thay đổi phác đồ ARV của anh ta? Nếu có, như thế nào và tại sao? 25

Thuốc chống nấm + thuốc ARV: ITRA Cặp tương tác ITRA + NVP ITRA + EFV ITRA + LPV/r Kết quả Xử trí • Theo dõi sát (↓ sinh khả dụng • Xem xét ↑ liều ITRA xuống 61%) ↓ nồng độ ITRA • Theo dõi sát ↓ nồng độ ITRA • Xem xét ↑ liều (↓ sinh khả dụng ITRA xuống 39%) Giới hạn ITRA ↑ nồng độ ITRA đến 200 mg/ngày 26

Methadone + thuốc ARV Source: US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 -Infected Adults and Adolescents, January 10, 2011. ARV Tác động Ghi chú EFV ↓ nồng độ methadone (xuống 52%) § Có thể thúc đẩy các triệu chứng cai NVP ↓ nồng độ methadone (xuống 41%) § Có thể cần tăng liều methadone ↓ nồng độ methadone • Không có khả năng cai opioid (xuống 26 đến 53%) nhưng có thể xảy ra LPV/r • Thường không cần điều chỉnh methadone § Theo dõi tác dụng phụ của ↑ nồng độ AZT AZT (ví dụ như thiếu máu) (lên 29 -43%) ↓ độ dd. I (xuống đến § Sử dụng cẩn trọng dd. I § Dạng viên bao tan trong 50%) 27 ruột(EC) được ưu tiên

Các thuốc tránh thai hócmôn + thuốc ARV Tác động lên thuốc tránh thai hóc-môn EFV ↑ ethinyl estradiol NVP ↓ ethinyl estradiol 20% LPV/r ↓ ethinyl estradiol 42% Ghi chú Dùng phương pháp thay thế hoặc bổ sung 28

Tương tác giữa các thuốc NRTI Cặp NRTI DDI + D 4 T + AZT TDF + DDI Kết quả của tương tác • Độc tính tăng • Tác dụng đối kháng (cần enzym giống nhau cho quá trình photphoryl hóa nội bào) • Độc tính DDI tăng • Mất đáp ứng CD 4 sau đó • Dưới đáp ứng vi-rút cực thuận trong các phác đồ có EFV Khuyến cáo Tránh kết hợp 29

Làm cách nào anh/chị có thể nhận biết và tránh tương tác thuốc? n n Xem lại toàn bộ danh mục thuốc của bệnh nhân mỗi lần thăm bệnh Nhận biết: • Các thuốc thường gặp nhất liên quan đến tương tác (PI, itraconazole, rifampin, . . . ) • Các thuốc có độc tính trùng lặp • Hạn chế độ ăn uống với một số loại thuốc nhất định n n Chọn các tác nhân có ít tương tác thuốc hơn nếu phù hợp lâm sàng Đơn giản hóa phác đồ thuốc bất cứ khi nào có thể 30

Hãy tra cứu! Khi kê đơn một thuốc mới cho bệnh nhân, hãy luôn tra cứu để chắc chắn rằng không có bất kỳ tương tác thuốc nào Tham khảo: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế www. HIV-druginteractions. org www. AIDSinfo. nih. gov 31

Các điểm chính n 4 thành phần của dược động học • Tất cả có thể ảnh hưởng đến thành công của điều trị bằng thuốc n Tương tác thuốc là thường gặp trong điều trị người có HIV • Nhiều yếu tố liên quan đến tác động của enzym gan P 450 • Quan trọng để nhận biết và tránh tương tác thuốc 32

Cảm ơn! Câu hỏi? 33