UP DATE EM CONVULSES NEONATAIS Importncia do Eletroencefalograma

UP DATE EM CONVULSÕES NEONATAIS Importância do Eletroencefalograma Importância das causas genéticas Uso da dieta cetogênica Realizado por Paulo R. Margotto Neonatologista Ultrassonografista da Maternidade Brasília Unidade de Neonatologia do HMIB/SES/DF www. paulomargotto. com. br pmargotto@gmail. com Brasília, 22 de agosto de 2019

Convulsões Neonatais-Já estamos lá? Neonatal Seizures-Are We there Yet? Ramantani G, Schmitt B, Plecko B, Pressler RM, Wohlrab G, Klebermass-Schrehof K, Hagmann C, Pisani F, Boylan GB. Neuropediatrics. 2019 Jul 24. doi: 10. 1055/s-0039 -1693149. [Epub ahead of print] PMID: 31340400. Similar articles • Nesta revisão, os autores destacam as principais áreas da convulsão neonatal (diagnóstico e tratamento e identificar as mais imperativas perguntas que ainda permanecem sem resposta) • Parte deste trabalho foi apresentado no Simpósio Neonatal de Atualização em Convulsão em Zurique, Suíça, 24 de junho de de e 2016.

Será que a semiologia convulsiva revela a etiologia da convulsão? • O tempo de início da crise fornece a primeira indicação da etiologia das convulsões. • A encefoplatia hipóxico-isquêmica (EHI) é responsável por 60 a 65% dos sintomas agudos das convulsões neonatais que ocorrem no primeiro dia de vida e e muitos casos são evidenciados por um complicado histórico de nascimento. • Convulsões neonatais até 72 horas após o nascimento são predominantemente aguda sintomática, e pode estar associada com acidente vascular ou malformação cerebral, meningite bacteriana, infecção intrauterina, hemorragia intraventricular em recémnascidos prematuros, abstinência e distúrbios metabólicos. • Convulsões neonatais até o final da primeira semana de vida em neonatos saudáveis com história familiar de convulsões neonatais pode apontar para um distúrbio genético; em particular para uma epilepsia familiar neonatal autolimitada

• Variantes patogênicas em dois genes da subunidade dos canais de potássio estão associados esta síndrome de epilepsia. • -Canal controlado por voltagem de potássio subfamília KQT membro 2 (KCNQ 2) são as variantes patogênicas mais comum, enquanto as variantes patogênicas do KCNQ 3 são raras. • A maioria dos pacientes com as variantes patogênicas KCNQ 2 fica livre de convulsões no primeiro ano de vida e e permanece livre de crises a partir de então, mas apresenta atraso no desenvolvimento de moderado a grave no acompanhamento. • Outra síndrome de epilepsia autossômica dominante com convulsões neonatais é a epilepsia familiar auto-limitada neonatal infanto-juvenil , associada a variantes patogênicas no gene da subunidade do canal de sódio SCN 2 A. • Esse distúrbio pode ser encontrado no recém-nascido, bem como no período infantil e ficam livres aos 12 meses de idade. • As convulsões epilepsia familiar auto-limitada neonatal infanto-juvenil , como recentemente caracterizada em ampla coorte pode ser focal ou clônica ou tônica generalizado associado a apneia, desvio da cabeça ou dos olhos ou olhar fixamente.

A semiologia da convulsão pode fornecer etiologia das convulsões • Convulsões mioclônicas verdadeiras devem levantar suspeitas de um distúrbio metabólico, como hiperglicinemia não-cetótica (NKH), acidemia propiônica e epilepsia dependente de vitamina B 6. • Crises focais clônicas apontam para uma lesão f focal cortical como acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana e displasia cortical. • Os lactentes com convulsões tônicas deveriam ser suspeitos de ter uma síndrome de epilepsia genética (KCNQ 2, PEX, ARX, CDKL 5, SPTAN, STXBP 1, etc. ) se a a história não sugerir uma malformação cortical ou uma etiologia sintomática aguda

• Convulsões tônicas, evoluindo sequencialmente para uma seqüência de uma tônica seguido por uma outra mioclônica ou fase clônica, são uma característica da epilepsia relacionada ao KCNQ 2, a desordem genética mais comum associadaa a epilepsia neonatal. neonatais • Espasmos epilépticos em recém-nascidos são raros, encontrados em distúrbios metabólicos, como a a epilepsia dependente da vitamina B 6 que pode se apresentar com convulsões seqüenciais de espasmos. • No entanto, espasmos epilépticos também podem ser causados por malformações corticais ou encefalopatia epiléptica e início precoce • Atualmente, todos os tipos de crises convulsivas foram relatados em neonatos com encefalopatia hipóxico-isquêmica, mas grande proporção seriam eletrográficas somente.

Electroencefalografia Ictal e Interictal • A maioria das convulsões neonatais é subclínica e, portanto, melhor identificadas pelo EEG. • Uma crise eletrográfica é um evento de EEG súbito e anormal, definido por uma repetição, e evoluindo com uma voltagem> 2 μV e uma duração de> 10 seg. • "Evolving" é definido como uma evolução inequívoca em freqüência, voltagem, morfologia ou localização. • Um intervalo pelo menos 10 segundos é necessário para separar duas distintas convulsões. No entanto, os pontos de corte são arbitrários e podem ocorrer exceções à regra. • Por exemplo, sacudidelas mioclônicas epilépticas generalizadas estão associadas a descargas de <10 segundos de duração. • Descargas rítmicas breves de <10 segundos de duração sem sintomas clínicos são considerados não-ictais; elas podem ter as mesmas características e apresentarem mesmos riscos de mortalidade e incapacidade neurológica das convulsões eletrográficas. • Outros aspectos críticos são a demarcação do início e do final da descarga ictal da atividade interictal e diferenciação de convulsões rítmica de artefatos ou padrões ritmicos não ictal patológicos ou periódicos.

Convulsões eletrográficas podem ser as seguintes: • Unifocal: convulsões múltiplas surgem de uma única região • Multifocal: as convulsões são originadas de pelo menos três com pelo menos um em cada hemisfério. • Lateralizada: as convulsões se propagam dentro de um único hemisfério. • Bilateral independente: convulsões ocorrem simultaneamente em • duas regiões e começa, evolui e comportar-se de forma independente. • Bilateral: envolvimento de ambos os hemisférios • Migração: as crises se sequem de um hemisfério para outro. • Difuso: envolvimento assíncrono de todas as regiões do cérebro.

• Monitorização por vídeo-EEG a longo prazo em neonatos com encefalopatia, recémnascidos prematuros ajuda a identificar convulsões sutis, tratamento, facilitando assim um melhor prognóstico. • Definição de fenótipos eletroclínicos distintos delinearão a encefalopatia genética e síndromes específicas relacionadas com a etiologia, evitando testes desnecessários e indicando terapêutica específica

Eletroencefalografia integrada à amplitude (a. EEG) em Monitorização de convulsões • Enquanto vídeo-EEG completo é difícil de implementar Centros não especializados, o a. EEG continua ser o padrão ouro para a monitorização neurofisiológica, de um ou dois canais. • o a. EEG é usado para monitoramento de longo prazo e vigilância contínua nas Unidades de Cuidados, embora achados anormais, (especialmente suspeitas de convulsões) eventualmente requer investigação com o EEG mais detalhado.

• A literatura anterior mostrou uma correlação de 80% de detecção de convulsão por a. EEG em comparação com o EEG completo, quando usado por especialistas em a. EEG, ressaltando que o a. EEG tem uma sensibilidade mais baixa do que o EEG completo, embora o diagnóstico de convulsões baseado em a. EEG é muito mais confiável do que o diagnóstico clínico apenas. • Quando não-especialistas avaliaram o a. EEG, os resultados foram, no entanto, muito mais pobres.

• Estudos de tratamento de convulsões que compararam monitorização continua com a. EEG na detecção de convulsão mostrou menor escore de lesão e menor incidência de epilepsia mais tarde na vida quando a monitorização foi disponível. • A redução da crise convulsiva pelo tratamento otimizado guiado por a. EEG correlacionou-se com melhor desfecho cognitivo em neonatos que sofrem de encefalopatia hipóxico-isquêmica. • Em conclusão, o a. EEG tem o potencial para apoiar o diagnóstico e tratamento de convulsões neonatais, particularmente em Centros não especializados. • Como o EEG é particularmente de recursos intensivos, uma área chave de pesquisa de alta prioridade é otimizar algoritmos de detecção de convulsões para uso clínico e análises automatizadas de crise convulsiva para futuros de tratamento clínico.

Neuroimagem nas convulsões Neonatais • Técnicas de neuroimagem utilizadas em convulsões neonatais incluem ultrassonografia craniana (US) e ressonância magnética (RM). • Embora a maioria das UTINs usam a ultrassonografia craniana como método de escolha, a ressonância magnética está rapidamente ganhando terreno com a maioria dos recém-nascidos com convulsões ou com encefalopatia hipóxicoisquêmica nos últimos estudos que realizam pelo menos um exame de RM. • Entre as vantagens do uso do ultrassom craniano nesses recém-nascidos estão a disponibilidade potencial de uso na cabeceira em todos os neonatos, incluindo aqueles muito instável para ser transportado para a unidade de RM e sua compatibilidade com manipulação mínima em recém-nascidos muito imaturos. • No entanto, a aquisição de imagens de alta qualidade é dependente do usuário, colocando assim limitações claras para a detecção de lesões cerebrais específicas. • Por outro lado, a ressonância magnética nem sempre é disponível e requer uma transferência do recém-nascido para uma Unidade de ressonância magnética. • No entanto, a RM tem sido reconhecida como modalidade ótima de neuroimagem para convulsões neonatais, particularmente quando os protocolos de aquisição adequados à idade são aplicados. • Em última análise, uma combinação dessas duas técnicas poderia fornecer as ferramentas ideais para avaliar a etiologia.

• Ressonância magnética de espectroscopia (MRS) pode contribuir como informação adicional à ressonância magnética convencional na avaliação de convulsões neonatais pela medição não invasiva do SNC de níveis de metabolitos, tais como N-acetilaspartato (NAA), colina, creatina e lactato. • Lactato anormal, piruvato ou picos de amino ácidos podem apontar para erros inatos do metabolismo e a A MRS pode orientar a detecção de doença mitocondrial em neonatos com RM normal. • Além disso, a MRS tem papel potencial para contribuir com informações para o prognóstico da Síndrome Hipóxico-Isquêmica. Vários estudos mostraram que o lactato / creatina mais fosfocreatina, lactato provê marcadores prognósticos e subsequente neurodesenvolvimento antes que essas mudanças sejam aparentes na ressonância magnética convencional. • No entanto, a MRS continua sendo muito difícil para Centros não especializados. • A taxa de diagnóstico precoce, especialmente de doença metabólica, espera-se que aumente com o maior desenvolvimento de técnicas de neuroimagem. Isso levará a mais precoce e eficiente manuseio de condições tratáveis.

Workup metabólico e genético nas convulsões neonatais farmacorresistentes • Embora a maioria das crises neonatais seja sintomática, um subgrupo de 15% representa síndromes epilépticas neonatais separadas, relacionadas a formas cerebrais de outras etiologias genéticas. • Nesse subgrupo, malformações cerebrais congênitas foram estabelecidas em 41%, enquanto etiologias genéticas foram identificadas em 42% das epilepsias neonatais, com uma sobreposição de aproximadamente 9% entre alterações estruturais e causas genéticas. • Erros inatos do metabolismo estabelecido com base na apresentação clínica e investigações bioquímicas, e freqüentemente verificadas por workup genético representam um grande desafio que precisa ser identificado e abordado, rapidamente para evitar a descompensação metabólica e permitir aconselhamento sobre recorrência e prognóstico geral. 10

• Como diagnóstico precoce dos distúrbios metabólicos e podem influenciar a escolha de drogas em condições genéticas primárias, um algoritmo de diagnóstico deve estar em vigor em todas as Unidades Neonatais. • Este algoritmo deve inclui uma vitamina B 6 padronizada e bem documentada (Figura a seguir), que pode identificar pacientes com defeitos ALDH 7 A 1, PNPO, o recém descrito PLPBP (anteriormente denominado PROSC ou raros casos de severa Hipofosfatasia congênita). • Esses pacientes se manifestam com crises mioclônicas ou uma variedade de outros tipos de crises que são tipicamente resistentes aos anticonvulsivantes padrão e podem estar associados a um padrão de supressão de explosão no EEG. • Respectivos biomarcadores podem ser usados para guiar diagnósticos adicionais na investigação de erros inatos do metabolismo (Tabela a seguir)

• Pacientes com deficiência de cofator de molibdênio (Moc. D) manifestam-se com convulsões tônico-clônicas, má alimentação e sinais dismórficos faciais. • Nesta desordem, a neuroimagem é bastante específica, com achados variando de edema cerebral a leucomalácia cística • Para o Moc. D tipo A, a substituição com purificado piranopterinmonofosfato cíclico c. PMP tem eficácia, mas a janela de oportunidade é muito curta. • Uma caracterização detalhada das características eletroclínicas associadas a variantes genéticas patogênicas ajudará refinar as correlações genótipofenótipo que guiam a mais testes genéticos aplicados.

A necessidade de ensaios em convulsões neonatais • Considerando que uma alta taxa de convulsão pode agravar o resultado a longo prazo, há uma necessidade urgente de controlar convulsões prolongadas ou recorrentes. • No entanto, ainda existe ainda um amplo debate em relação do manejo das crises convulsivas neonatais. • Como primeiro passo, a etiologia subjacente das convulsões deve ser estabelecida o mais breve possível, pois isso pode facilitar um tratamento etiológico e eficaz. • Como segundo passo para o tratamento sintomático, terapia a curto ou longo prazo deve ser escolhida, dependendo do risco de recorrência de convulsão

Um dos principais problemas na gestão das convulsões neonatais é a falta de drogas anticonvulsivas eficazes • • Em uma revisão de Cochrane de 2004, apenas dois estudos randomizados puderam ser identificado, com os autores concluindo que "há pouca evidência de ensaios randomizados controlados para apoiar o uso de qualquer um dos anticonvulsivantes usados atualmente no período neonatal ". Fenobarbital, o os benzodiazepínicos e o levetiracetam são comumente usados como drogas de segunda ou terceira linha. Lidocaína atingiu uma taxa de resposta de 68% em recém-nascidos a termo com maior taxa de resposta do que o midazolam como medicação anticonvulsivante de segunda linha (p = 0, 049). No entanto, preocupações foram toxicidade elevada da lidocaína, principalmente sob a forma de arritmias cardíacas, referente a 4, 8% dos neonatos em um grande estudo. Em vista dos possíveis efeitos colaterais cardíacos, recentes revisões orientam não usar lidocaína com outros agentes cardiotóxicos, por exemplo, a fenitoína. Em três estudos, incluindo uma grande coorte de 368 a termo e 153 prematuros, eventos cardíacos associados à lidocaína foram raros, especialmente desde a introdução de novos regimes de dose reduzida. Deve-se notar que nenhum medicamento anticonvulsivo específico para bebês prematuros são indicados, apesar da vasta diferenças na farmacocinética, bem como na maturação do SNC. Finalmente, há muito que se reconhece que tratamentos atuais são ineficazes como medicamentos de primeira linha para convulsões neonatais, os estudos neonatais ainda se concentram em convulsões refratárias em vez de seu tratamento inicial.

Resultado das convulsões neonatais • A mortalidade após convulsões neonatais diminuiu de 40 a 20% nas últimas décadas. No entanto, a prevalência de sequelas neurológicas a longo prazo em sobreviventes ficou inalterada (30% ). • A incidência de doença pós-neonatal como epilepsia, paralisia cerebral e atraso no desenvolvimento é maior em neonatos prematuros com odds ratio de 14 (intervalo de confiança de 95% [IC]: 2 -86) por semana de idade gestacional. • Essa mudança da mortalidade para a morbidade no prematuro representa um desafio significativo na UTIN. • Em um estudo recente, 138 preditores de resultados foram baixa pontuação de Apgar em 1 minuto, anormalidades no exame neurológico, EEG patológico ou achados no ultrassom craniano e, particularmente, estado epiléptico neonatal (a raridade em baixas idades gestacionais).

• A constante disponibilidade de e monitorização contínua por vídeo e monitorização por a. EEG na avaliação de diagnóstico e tratamento convulsões neonatais está possibilitando diagnóstico e tratamento mais refinados. • Além disso, os biomarcadores, como a semiologia e EEG, espera-se que desempenhem um novo papel na doença do contexto genético e novas terapias advindas de e pesquisa de laboratório, com melhora nos resultados a longo prazo do cérebro imaturo. . O desenvolvimento de novos modificadores da doença ou antiepileptogênicos em conjunto com novos agentes neuroprotetores serão cruciais para melhorar o resultado do tratamento das convulsões neonatais

Conclusão • Desenvolvimentos recentes em diagnósticos, incluindo EEG, a. EEG, ressonância magnética, testes metabólicos e genéticos melhoraram a detecção das crises convulsivas e classificação etiológica em neonatos. • Entretanto, a pesquisa pré-clínica inovadora sobre os efeitos das convulsões e medicação anticonvulsivante em cérebros imaturos fez a nossa compreensão desta complicada situação. • No entanto, pouco mudou em termos de tratamento e, consequentemente os resultados a longo prazo das convulsões neonatais, continuando a representar um desafio para os médicos em todo o mundo. A investigação deve continuar a facilitar a descodificação das convulsões neonatais subjacentes, promover sua gestão desenvolvendo agentes específicos por idade e, em última instância, melhorar os resultados a longo prazo em crianças afetadas.

References • Consultem as 155 referências no estudo original (doi: 10. 1055/s 0039 -1693149

Convulsões neonatais: Existe uma relação entre características eletroclínicas ictais e etiologia? Uma avaliação crítica baseada em uma revisão sistemática da literatura Neonatal seizures: Is there a relationship between ictal electroclinical features and etiology? A critical appraisal based on a systematic literature review. Nunes ML, Yozawitz EG, Zuberi S, Mizrahi EM, Cilio MR, Moshé SL, Plouin P, Vanhatalo S, Pressler RM; Task Force on Neonatal Seizures, ILAE Commission on Classification & Terminology. Epilepsia Open. 2019 Jan 25; 4(1): 10 -29. doi: 10. 1002/epi 4. 12298. e. Collection 2019 Mar. Review. PMID: 30868112. Free PMC Article. Similar articles Os autores realizaram uma revisão sistemática em recém-nascidos com convulsões eletroclínicas bem documentadas para responder às seguintes perguntas: (a) como a etiologia se relaciona com a semiologia; (b) como etiologia refere-se ao EEG; e (c) como a semiologia se relaciona com recursos do EEG. Existe uma relação entre características eletroclínica ictal e etiologia?

• • • O objetivo deste estudo é avaliar se convulsões neonatais específicas e distintas apresentam características eletroclínicas ictais. Uma revisão sistemática de artigos em inglês utilizando o banco de dados Pub. Med desde 2004 (última atualização em 26/9/16). Os termos de pesquisa incluíram palavras de texto e Medical Subject Headings (Me. SH) relacionados a convulsões neonatais. Os artigos elegíveis incluíram notificações de neonatos com convulsões com uma descrição completa da semiologia das convulsões e dos achados eletroclínicos. A extração independente de dados foi realizada por dois autores, utilizando campos de dados predefinidos, incluindo indicadores de qualidade do estudo. Os dados foram coletados para cada paciente descrito nos artigos. O conjunto de dados foi analisado com o teste exato de Fisher. A pesquisa inicial levou a 8507 títulos. Utilizando filtros, foram identificados 2910 títulos e resumos, com 177 textos completos selecionados para serem lidos. Cinqüenta e sete estudos foram incluídos na análise com 151 neonatos (37, 7 homens e 62, 9% a termo).

• As etiologias genéticas (51%) e as crises seqüenciais (41, 1%) predominaram nesta amostra e a encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) representou apenas 4%. • A baixa prevalência de EHI foi provavelmente devida a uma publicação de viés. • Uma combinação significativa foi encontrada nos tipos de etiologia e convulsão entre: hemorragia com convulsões autonômicas (P = 0, 003), sistema nervoso infecção central (SNC) e acidente vascular cerebral com ataques clônicos (P = 0, 042, P <0, 001, respectivamente), metabólica / distúrbios relacionados à vitamina- e erros inatos do metabolismo com crises mioclônicas (P <0, 001). • Padrões EEG específicos foram observados com algumas etiologias: desordens vasculares e desequilíbrio eletrolítico com descargas ictais focais (P <0, 001, P = 0, 049 respectivamente), desordens relacionadas com vitamina com multifocal (P = 0, 003), e todas as categorias de desordens genéticas com supressão de surto (P <0, 001). • Convulsões clônicas e autonômicas foram mais frequentemente presentes com anomalias focais EEG (P = 0, 001 e P <0, 001), enquanto que as convulsões tônicas e mioclônicos com esta supressão de explosão (P = 0, 001, P = 0, 005).

Etiologia e tipo de crise • A etiologia genética foi mais freqüentemente descrita entre os casos incluídos neste estudo (51, 0%). • Isto foi seguido por vascular (21, 9%) e distúrbios metabólicos (12, 6%). • No grupo genético, o tipo de crise mais prevalente foi sequencial, descrita em 48, 0% dos casos, seguida de convulsões tônicas (33, 7%; Tabela 3). Deve-se notar que um componente tônico foi relatado em muitas crises seqüenciais, independentemente da etiologia. -No entanto, foi mais frequentemente relatado em etiologia genética (64, 2% dos casos, P = 0, 019); -Foi relatado em 12, 5% dos distúrbios metabólicos / relacionados à vitamina. -Em 10, 7% dos casos vasculares, -Em 8, 93% das crises de etiologia desconhecida, -Em 1, 7% de EHI e 1, 7% de malformações corticais. • Para a etiologia vascular, o tipo de crise predominante foi clônico (60, 6%). • Para distúrbios metabólicos / relacionados à vitamina, foram encontrados convulsões sequenciais em 42. 1% dos casos, seguida por convulsões mioclônicas em 31, 5%

• A análise da relação entre semiologia das crises e etiologia revelou que ocorreram crises sequenciais com todas as etiologias, como mostrado na Tabela a seguir. • Alguns tipos de convulsões foram significativamente correlacionados com etiologias específicas: infecção e distúrbios genéticos com convulsões clônicas (P = 0, 042 e P <0, 001), distúrbios metabólicos / relacionados à vitamina com mioclonia (P <0, 001) e vascular com convulsões sequenciais (P = 0, 009). • Quando etiologias específicas foram analisadas entre os grupos, algumas etiologias foram com tipos específicos de crises: hemorragia com convulsões autonômicas (P = 0, 003), acidente vascular cerebral com convulsões clônicas (P <0, 001) e erros inatos do metabolismo com convulsões mioclônicas (p <0, 001).

Etiologia das convulsões x Semiologia

Etiologia e certas características EEG • Algumas etiologias estavam claramente relacionadas a padrões específicos do EEG. • Descargas ictais focais foram mais prevalentes na etiologia (87, 8%, P <0, 001) e supressão em casos genéticos (51, 9%, P <0, 001). • Entre os grupos de etiologias, alguns distúrbios específicos também foram significativamente correlacionados com padrões EEG ictais, como desequilíbrio eletrolítico e descargas focais (100%, P = 0, 049), deficiência de vitamina e multifocal (63, 3%, P = 0, 035), e as canalopatias* e erros inatos do metabolismo com supressão de explosão (50, 7% P <0, 001; e 100%, P <0, 001, respectivamente). • Etiologias específicas onde o padrão de supressão de explosão foi descrito como um padrão ictal ou interictal são mostrados na Tabela a seguir • *As canalopatias são um grupo heterogêneo de distúrbios decorrentes da disfunção de canais iônicos localizados nas membranas de todas as células e muitas organelas celulares. Mutações em genes que codificam canais iônicos, que prejudicam a função do canal, são a causa mais comum das canalopatias. Têm sido implicadas em uma ampla variedade de doenças, incluindo epilepsia, enxaqueca, cegueira, surdez, diabetes, hipertensão, arritmia cardíaca, asma, síndrome do intestino irritável e câncer (June-Bum Kim. Channelopathies Korean J Pediatr. 2014 Jan; 57(1): 1– 18

Etiologia versos EEG

Tipo de convulsão e EEG • • • O tipo de crise predominante foi sequencial (41, 1%) e a anormalidade predominante no EEG foram descargas focais (37, 1%). A frequência de cada tipo e e as características do EEG estão na Tabela a seguir. As convulsões clônicas foram principalmente associada a anormalidades focais ictais do EEG (61, 1%, P = 0, 001), e as convulsões tônicas e mioclônicas foram associadas com supressão de explosão (57, 7%, p = 0, 005; 77, 8%, p = 0, 005). Convulsões autonômicas também foram associadas com descargas focais de EEG em 85, 7% dos casos (P <0, 001). O único caso de automatismos foi associado com descarga focal no EEG, e os 2 casos de espasmos epiléticos tinham um padrão de supressão de explosão Convulsões sequenciais foram igualmente associadas com diferentes padrões do EEG (25, 8% com focal, 45, 2% com descargas multifocais, e 29, 0% com supressão de surto).

Tipo de convulsão e EEG

Os Autores discutem. . . • Esta revisão sistemática visa estabelecer uma relação entre características eletroclínicas e etiologia das convulsões neonatais utilizando estudos existentes publicados na literatura. • A contribuição do presente estudo para a extensa literatura nesse este assunto é a metodologia aplicada. • Os autores agruparam os dados de todos os neonatos de diferentes autores em uma grande coorte, incluindo informações específicas para cada neonato. • As associações observadas podem ter um efeito direto na prática clínica do vídeo-EEG, principalmente em Centros que esse não está disponível ou não obtido em todo os tempo.

O monitoramento por Vídeo-EEG contínuo é essencial para a precisão diagnóstica das convulsões neonatais. • Estudos anteriores tem demonstrado uma perda de 65% de convulsões fazendo a detecção somente clínica. • No entanto, em muitos países e em estudos de base populacional esta técnica não está disponível em todas as Unidade Neonatais. • Os autores concordam que é muitas vezes é difícil diferenciar com precisão entre crises relacionadas a convulsões e movimentos não convulsivos em bebês utilizando apenas avaliação clínica. • No entanto, a combinação da etiologia, semiologia e achados de EEG aqui apresentados poderia ajudar na classificação de convulsões em recém-nascidos.

• Os autores observaram que certas etiologias têm um impacto significativo na correlação com a semiologia, por exemplo: -acidente vascular cerebral e infecção do SNC com convulsões clônicas, -hemorragia com convulsões autonômicas, -erros inatos do metabolismo e todo o grupo de distúrbios metabólicos / vitamina relacionadas com convulsões mioclônicas, canalopatias e convulsões sequenciais ou tônicas.

• • Em contraste com estudos anteriores de convulsões neonatais nos quais a etiologia predominante foi encefalopatia hipóxico-isquêmica, os autores relataram , como a maioria dos casos com descrição completa da semiologia das crises, que os achados do EEG foram relacionados a uma etiologia genética (ou canolopatias ou outros distúrbios genéticos). Isso é provavelmente devido a um viés de relato, devido a um grande número de relatos de casos de síndromes que apareceram na literatura nos últimos anos. No entanto, é importante notar que em várias décadas, as etiologias relatadas de convulsões neonatais mudaram e que algumas etiologias (por exemplo, hipocalcemia e outros desequilíbrios de eletrólitos) diminuíram devido à melhoria dos cuidados neonatais. Ao mesmo tempo, a melhoria e disponibilidade de testes genéticos levaram para mais investigação de etiologias genéticas de convulsões e epilepsias no neonato. Esse aumento do interesse levou os autores para focar suas publicações na descrição detalhada dessas síndromes. Em um artigo recente, Shellhaas et al relataram as descobertas de The National Seizure Registry) de 611 recém-nascidos. Eles observaram uma predominância de início agudo das convulsões (87, 0%) em comparação com a epilepsia neonatal de início precoce. Naqueles recém-nascidos com epilepsia (n = 79), 46, 8% tinham etiologia genética e apenas 3, 7% tinham a síndrome hipóxico-isquêmica como uma morbidade.

• Porque as mutações KCNQ 2 foram as mais comuns entre as causas de convulsões neonatais identificadas nesta revisão, os autores foram capazes de confirmar um padrão eletroclínico exclusivamente convulsões tônicas associadas com surtosupressão ou um EEG multifocal

• Em conclusão, combinações específicas de etiologia, semiologia e os achados de EEG de convulsões neonatais podem ser benéficas para uma abordagem empírica das convulsões neonatais. • Nesta revisão sistemática, os autores mostraram que algumas etiologias tem uma correlação específica com semiologia e padrões de EEG ictal. • Esses padrões podem ser úteis para o tratamento em países com recursos limitados.

Pontos principais • Etiologias específicas de convulsões neonatais podem estar associadas com distintas características clínicas e essas associações podem ser úteis em países com recursos • Padrões eletroclínicos específicos podem ajudar no reconhecimento da etiologia das convulsões neonatais • Uso generalizado da proposta da Neonatal Task Force deve ser útil para coletar dados no futuro estudos

REFERENCES: CONSUNTEM NO ARTIGO ORIGINAL (LIVRE) NO DOI: 10. 1002/epi 4. 12298

USO DA DIETA CETOGÊNICA EM EPILEPSIA REFRATÁRIA

2015 Podemos prever a eficácia da dieta cetogênica em crianças com epilepsia refratária? Can we predict efficacy of the ketogenic diet in children with refractory epilepsy? Vehmeijer FO, van der Louw EJ, Arts WF, Catsman-Berrevoets CE, Neuteboom RF. Eur J Paediatr Neurol. 2015 Nov; 19(6): 701 -5. doi: 10. 1016/j. ejpn. 2015. 06. 004. Epub 2015 Jul 9. PMID: 26206425. Similar articles OBJETIVOS: • Avaliar a eficácia do tratamento da dieta cetogênica (DK) e procurar fatores relacionados à criança ou à dieta que possam predizer sua eficácia em 12 meses de acompanhamento. • Além disso, os autores desejaram determinar a utilidade de um período experimental de 3 meses de KD. MÉTODOS: • Estudo retrospectivo de Centro único em Hospital Universitário Pediátrico de crianças com epilepsia refratária em que a DK foi iniciada. • As características do paciente e da dieta, bem como os dados de redução de convulsões foram obtidos a partir de registros médicos e revisão dos pais. • A eficácia do KD foi definida como ≥ 50% de redução de crises. • As variáveis foram avaliadas em relação ao sucesso do tratamento aos três e 12 meses após o início da dieta.

RESULTADOS • Durante um período de 9, 5 anos, A KD foi iniciada em 59 crianças com epilepsia refratária. • Vinte e quatro crianças ainda estavam na DK após 12 meses e 21 tiveram redução de convulsões ≥ 50%. • O sucesso da KD aos três meses foi significativamente relacionado a uma resposta bem sucedida ao tratamento com KD aos 12 meses (p <0, 001). CONCLUSÕES: • A KD pode ser um tratamento eficaz na redução de convulsões em crianças com epilepsia refratária. • Não houve relação significativa entre variáveis e eficácia aos 12 meses. As crianças com uma resposta bem sucedida aos 3 meses foram significativamente mais propensas a alcançar o sucesso aos 12 meses de tratamento com KD.

2015 A dieta cetogênica como tratamento de amplo espectro para o estado epiléptico pediátrico super-refratário: desafios na implementação nas Unidades de Terapia Intensiva Pediátrica e Neonatal. The ketogenic diet as broad-spectrum treatment for super-refractory pediatric status epilepticus: challenges in implementation in the pediatric and neonatal intensive care units. Cobo NH, Sankar R, Murata KK, Sewak SL, Kezele MA, Matsumoto JH. J Child Neurol. 2015 Feb; 30(2): 259 -66. doi: 10. 1177/0883073813516192. Epub 2014 Jan 23. PMID: 24464515 • • • O estado refratário epiléptico acarreta morbilidade e mortalidade significativas. Relatos recentes têm promovido o uso da dieta cetogênica como um tratamento eficaz para o estado de mal epiléptico refratário. Os autores descrevem recente experiência com a instituição da dieta cetogênica para 4 crianças gravemente doentes em estado epiléptico refratário, variando de 9 semanas a 13, 5 anos após a falha do tratamento tradicional. A dieta cetogênica permitiu que esses pacientes fossem desmamados de infusões contínuas de anestésicos sem a recorrência do status epilepticus, embora a cetose tardia e as medições persistentemente elevadas de glicose apresentassem desafios especiais para o início efetivo, e nenhum experimentou a cessação completa das convulsões. A facilidade de manter a função miocárdica com substratos energéticos de ácidos graxos se compara favoravelmente à toxicidade miocárdica causada por doses anestésicas de barbitúricos e contribui para o perfil de segurança da dieta cetogênica. A dieta cetogênica pode ser implementada com sucesso e segurança para o tratamento do estado epiléptico refratário em pacientes pediátricos.

2015 Epilepsia da infância com crises focais migratórias: três pacientes tratados com a dieta cetogênica. Epilepsy of infancy with migrating focal seizures: three patients treated with the ketogenic diet. Caraballo R, Noli D, Cachia P. Epileptic Disord. 2015 Jun; 17(2): 194 -7. doi: 10. 1684/epd. 2015. 0741. PMID: 25895661. Free Article Similar articles. Artigo Livre • • Os autores apresentam 3 pacientes com epilepsia da infância com convulsões focais migratórias tratadas com a dieta cetogênica. Entre 1º de fevereiro de 2012 e 31 de janeiro de 2014, três pacientes que preencheram os critérios diagnósticos convulsões focais migratórias na infância foram colocados na dieta cetogênica e acompanhados por um período mínimo de sete meses. Duas das três crianças responderam bem à dieta cetogênica. Um desses pacientes tornou-se livre de crises e seu desempenho neuropsicológico também melhorou significativamente. A outra criança teve uma redução de convulsão de 75% a 99% com apenas convulsões semanais e melhora psicomotora moderada. Para esses dois pacientes que responderam bem à dieta cetogênica, a internação hospitalar não foi necessária. O paciente restante teve uma redução de convulsão de menos de 50%. A tolerabilidade da dieta foi boa nos três pacientes. • O tratamento precoce com dieta cetogênica deve ser considerado para epilepsia da infância com crises focais migratórias para controlar convulsões e estado epiléptico, e evitar comprometimento cognitivo progressivo.

2017 Uso da dieta cetogênica na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal - Segurança e tolerabilidade Use of the ketogenic diet in the neonatal intensive care unit-Safety and tolerability. Thompson L, Fecske E, Salim M, Hall A. Epilepsia. 2017 Feb; 58(2): e 36 -e 39. doi: 10. 1111/epi. 13650. Epub 2017 Jan 12. PMID: 28079250. Free Article. Similar articles. Artigo Livre! A epilepsia resistente a medicamentos representa um desafio em pacientes neonatais, especialmente aqueles Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN), que têm várias comorbidades secundárias. Os autores apresentam os resultados de 4 crianças com história de epilepsia resistente a medicamentos para quem a dieta cetogênica foi iniciada e utilizada na UTIN.

• A dieta cetogênica é uma dieta rica em gordura e pobre em carboidratos, que é um tratamento efetivo para reduzir convulsões em bebês e crianças com epilepsia resistente a medicamentos. • A 2012 Cochrane Review relatou que os benefícios de uma dieta cetogênica são comparáveis aos dos modernos antiepilépticos. • A dieta cetogênica foi estudada anteriormente em lactentes com epilepsia refratária e demonstrou ser segura e eficaz. • Klepper et al descreveram o uso da dieta cetogênica em quatro lactentes jovens, e Nordliet al relataram que a dieta tinha igual eficácia em 32 crianças, incluindo o desmame da medicação, quando comparado a estudos anteriores de crianças mais velhas. • Kayyali et al descreveram o sucesso e a utilização eficaz da dieta em 15 lactentes com espasmos epilépticos refratários.

• No entanto, esses estudos não descreveram o uso de dieta cetogênica em neonatos hospitalizados em estado crítico. A epilepsia resistente a medicamentos representa um desafio em pacientes lactentes, especialmente aqueles na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN) que têm várias comorbidades secundárias. • Existe um único relato de caso publicado que inclui um paciente com 9 semanas de idade, para quem a dieta cetogênica foi usada com sucesso para tratar o estado de mal epiléptico refratário na UTIN. • Não obstante, nenhum outro dado foi publicado sobre a segurança e tolerabilidade da dieta cetogênica em crianças tratadas para encefalopatia epiléptica e crises refratárias na UTIN. • Assim, esses autores apresentam dados de 4 crianças com histórico de epilepsia resistente a medicamentos, para as quais a dieta cetogênica foi iniciada e utilizada na UTIN.

MÉTODOS • Os dados demográficos dos pacientes são apresentados na Tabela 1. • Todos os pacientes não responderam a pelo menos três drogas antiepilépticas (DEAs-antiepileptic drugs ) antes do início da terapia com cetogênio. • A falha foi definida como crises contínuas, apesar das doses apropriadas de DEAs. • Triagem metabólica, incluindo aminoácidos séricos, ácidos orgânicos urinários e painel de acil-carnitina, foi realizada em todos os pacientes antes do início da dieta, bem como avaliação das contraindicações da dieta cetogênica, conforme descrito anteriormente por Kossoff et al. • Todos os pacientes realizaram estudos de EEG antes e após o início da dieta cetogênica, mas não houve tempo padrão para a completar o EEG.

• TBELA 1

• Uma indução sem jejum em cetose durante 1 -2 semanas foi utilizada, com aumentos graduais na relação cetogênica a cada 2 a 3 dias, começando com uma relação cetogênica de 1: 1. • A proporção da dieta foi titulada até atingir um nível de cetona no sangue> 3. 000 μmol / L. • A proporção da dieta foi ajustada ainda mais em resposta ao benefício percebido para o controle de crises, alerta infantil ou diminuição da necessidade de suporte respiratório. • A maior proporção utilizada foi de 4: 1. • A monitorização laboratorial a seguir foi realizada durante o início da dieta: painéis metabólicos básicos diariamente, dipstick para medir cetona na urina e β-hidroxibutirato sérico em dias alternados. A glucose no sangue foi monitorizada com a picada no dedo quatro vezes por dia ou conforme necessário com base na evolução clínica. • A freqüência de coleta de sangue de laboratório foi minimizada para preservar o volume de sangue do bebê.

• Fórmulas cetogênicas (Keto. Cal 4: 1 LQ, Nutricia North America e Ross Carbohydrate Free, Abbott Nutrition) e produtos modulares (MCT Oil, Nestle e Liquid Protein Fortifier, Abbott Nutrition) foram utilizados para iniciar a dieta. • No caso 4, a formulação cetogênica do paciente foi misturada ao leite materno da mãe até a proporção cetogênica prescrita. • Todos os pacientes necessitaram de suplementos vitamínicos e minerais adicionais para atender 100% dos requerimentos de micronutrientes de acordo com as recomendações do Institute of Medicine.

• Todos os 4 pacientes receberam alta da UTI na dieta cetogênica e foram acompanhados no ambulatório a cada três meses. • As visitas clínicas consistiram em avaliação antropométrica, avaliação clínica e discussão da eficácia da dieta com os cuidadores. • Os dados laboratoriais coletados nas consultas de acompanhamento incluíram painel metabólico básico, testes de função hepática, nível sérico de β-hidroxibutirato, painel lipídico e micronutrientes séricos.

RESULTADOS • A iniciação da dieta cetogênica foi bem tolerada em todas as crianças estudadas. • A cetose foi alcançada em todos os casos, conforme evidenciado pelo nível sérico de cetona (Figura 1). • As cetonas urinárias eram variáveis e não se correlacionavam diretamente com os níveis séricos de cetose (Figura 1 ). • No caso 1, o lactente necessitou de alimentação nasogástrica contínua devido à hipoglicemia preexistente que persistiu, embora não piorasse, com a indução da dieta cetogênica. • Nenhum dos bebês desta série precisou de fluidos intravenosos ou suporte nutricional intravenoso durante o início da dieta.

• Uma redução nas crises clínicas foi relatada subjetivamente pelos cuidadores e / ou Equipe Médica em 3 dos 4 casos (casos 1, 2 e 4). • No entanto, apenas o EEG no caso 4 demonstrou melhor organização e diminuiu as convulsões após o início da dieta. Este paciente ficou livre de convulsões dentro de 2 semanas após o início da dieta cetogênica. • No caso 3, os cuidadores não relataram uma redução na atividade convulsiva e essa observação foi apoiada por convulsões contínuas no EEG. • Nenhum dos achados do EEG demonstrou agravamento da epilepsia; entretanto, a evolução da encefalopatia epiléptica foi observada em três dos quatro casos (casos 1 -3).

• Resposta melhorada aos estímulos ambientais foi relatada nos quatro casos pelos cuidadores. • O caso 1 e o caso 2, que foram intubados no início do estudo, foram extubados com sucesso e desmamados para cânulas nasais ou ar ambiente após o início da dieta cetogênica.

• Os efeitos colaterais mais comuns observados foram constipação, hipoglicemia e perda de peso. • A constipação foi observada nos casos 1 e 2. A constipação foi tratada com sucesso com supositórios de glicerina e adição de óleo de triglicerídeos de cadeia média à fórmula dos pacientes. • O caso 1 sofreu baixa glicose no sangue (definida como <40 mg / dl). Dez mililitros de suco foram administrados de forma aguda e o progresso da iniciação da dieta foi retardado, o que resultou em melhores níveis de glicose no sangue. • A perda de peso foi um problema para o caso 1 inicialmente, mas resolvida com ajustes de calorias e a adição de trigicerídeos de cadeia média (5% de calorias de gordura) à fórmula.

• Todos os 4 lactentes permanecem em dieta cetogênica para tratamento da epilepsia (Tabela 1). • Todos os bebês foram capazes de ter pelo menos um medicamento desmamado após o início da dieta cetogênica, com 2 dos 4 bebês com mais de um medicamento desmamados. • Nenhum caso exibiu níveis elevados de colesterol após o início da dieta cetogênica.

DISCUSSÃO • Todos esses casos demonstram que o início da dieta cetogênica para o tratamento da epilepsia refratária pode ser realizado com segurança na UTIN e é bem tolerado em lactentes cuidadosamente selecionados. • Embora a eficácia da dieta cetogênica para o controle das crises não possa ser determinada nesta pequena população, os Cuidadores e a Equipe Médica relataram reduções no número de crises clínicas, uma observação apoiada pelos achados do EEG em 1 paciente. • Melhorias imprevistas no estado de alerta e no esforço respiratório sugerem benefícios adicionais para apoiar o uso dessa opção de tratamento em bebês na UTIN.

• • • Os níveis séricos de β-hidroxibutirato demonstraram maior confiabilidade como marcador de cetose, quando comparados a cetonas urinárias nessa população, o que foi observado anteriormente. As complicações metabólicas, incluindo a hipoglicemia, foram consistentes com os efeitos colaterais relatados anteriormente da dieta cetogênica em lactentes e foram facilmente gerenciados com intervenções padronizadas. A perda de peso aguda, que foi notada no caso 1, também foi relatada anteriormente em uma criança iniciada na dieta cetogênica por Goyens et al. Em ambos os casos, a perda de peso foi revertida com sucesso com a adição de trigicerídeos de cadeia média à fórmula infantil. A hiperlipidemia é comumente relatada com o uso de dieta cetogênica inclusive em lactentes; no entanto, isso não foi observado em nenhum dos casos em visitas clínicas de acompanhamento.

• A educação do pessoal e dos Cuidadores é vital para o sucesso do uso dessa opção de tratamento na UTIN. • Os obstáculos iniciais para o início da dieta cetogênica na UTIN incluíram o seguinte: -inexperiência da equipe com os efeitos metabólicos e monitoramento necessários para iniciar a dieta cetogênica, -preocupação dos médicos da UTIN de que o uso da dieta cetogênica impediria que crianças recebessem alimentação adequada e limitassem o ganho de peso, -incorreto ordenação de fórmula e administração inadequada de glicose para tratar hipoglicemia. • Educação por escrito, verbal e online foi fornecida à Equipe pela Equipe de dieta cetogênica, que incluía médicos, enfermeiros e nutricionistas. • O material fornecido já foi formalizado em ofertas de educação contínua. • O desenvolvimento de novos conjuntos de pedidos no prontuário eletrônico, específico para a iniciação da dieta cetogênica, permitiu um gerenciamento preciso e simplificado do paciente. • A identificação de dextrose no prontuário eletrônico como uma causa de reação adversa para todos os pacientes na dieta cetogênica melhorou a consciência institucional de possíveis erros de formulação de medicação / infusão.

CONCLUSÃO • Nesses casos, a dieta cetogênica era segura e bem tolerada como terapia adjunta para a epilepsia intratável na UTIN. • Benefícios percebidos para os bebês incluíram melhor controle das crises, maior alerta e menor necessidade de suporte respiratório invasivo. • Atenção especial à educação de todos os Cuidadores e Equipe Médica deve ser assumida antes e durante o uso da dieta cetogênica na UTIN para maximizar o benefício e limitar o risco aos pacientes. • Mais estudos com um tamanho maior de amostra de pacientes são necessários para determinar se os benefícios percebidos observados nesta série de casos são estatisticamente suportados.

ABSTRACT

REFERENCES • • • 1 -Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, et al. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7: 500– 506. Crossref. Pub. Med. Web of Science®Google Scholar 2 -Levy RG, Cooper PN, Giri P. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2012; 3: CD 001903. Google Scholar 3 -Klepper J, Leiendecker B, Bredahl R, et al. Introduction of a ketogenic diet in young infants. J Inherit Metab Dis 2002; 25: 449– 460. Wiley Online Library. CASPub. Med. Web of Science®Google Scholar 4 -Nordli DR, Kuroda MM, Carroll J, et al. Experience with the ketogenic diet in infants. Pediatrics 2001; 108: 129– 133. Crossref. Pub. Med. Web of Science®Google Scholar 5 -Kayyali HR, Gustafson M, Myers T, et al. Ketogenic diet efficacy in the treatment of intractable epileptic spasms. J Pediatr Neurol 2014; 50: 224– 227. Crossref. Web of Science®Google Scholar 6 -Cobo NH, Sankar R, Murata KK, et al. The ketogenic diet as broad‐spectrum treatment for super‐refractory pediatric status epilepticus: challenges in implementation in the pediatric and neonatal intensive care units. J Child Neurol 2015; 30: 259– 266. Crossref. Pub. Med. Web of Science®Google Scholar 7 -Kossoff EH, Zupec‐Kania BA, Amark PE, et al. Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia 2009; 50: 304– 317. Wiley Online Library. Pub. Med. Web of Science®Google Scholar 8 - Institute of Medicine. Dietary reference intakes: the essential guide to nutrient requirements. Washington, DC: The National Academies Press; 2006. Google Scholar 9 -Goyens P, De Laet C, Ranguelov N, et al. Pitfalls of ketogenic diet in a neonate. Pediatrics 2002; 109: 1185– 1186; author reply 1185– 6. Crossref. CASPub. Med. Web of Science®Google Scholar 10 -Bergqvist AG. Long‐term monitoring of the ketogenic diet: do's and don'ts. Epilepsy Res 2012; 100: 261– 266. Crossref. Pub. Med. Web of Science®Google Scholar

2017 • Dieta cetogênica possui significante efeito no equilíbrio da microbiota intestinal em crianças com epilepsia refratária Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy. Xie G, Zhou Q, Qiu CZ, Dai WK, Wang HP, Li YH, Liao JX, Lu XG, Lin SF, Ye JH, Ma ZY, Wang WJ. World J Gastroenterol. 2017 Sep 7; 23(33): 6164 -6171. doi: 10. 3748/wjg. v 23. i 33. 6164. PMID: 28970732. Free PMC Article. Similar articles. Artigo Livre • Um total de 14 crianças epilépticas e 30 saudáveis foram recrutadas, sendo registradas as frequências das convulsões. • Amostras de fezes foram coletadas para sequenciamento 16 S r. DNA usando a a plataforma Illumina Miseq. • A composição da microbiota em cada amostra foi analisada • com MOTHUR e realizada comparação com intergrupo pelo software R

• Após tratamento com dieta cetogênica (KD) por uma semana, 64% das crianças epilépticas mostraram uma melhoria óbvia, com diminuição na frequência de crises. • A estrutura da microbiota intestinal das crianças epilépticas diferiu dramaticamente daquela em lactentes saudáveis. • Proteobactérias (Escherichia, Salmonella e Vibrio), que acumularam significativamente no grupo das crianças epilépticas , diminuiu dramaticamente após o tratamento com KD. • Cronobacter predominou no grupo das crianças epiléticas e permaneceu em baixo nível nos latente saudáveis e no grupo da KD • Bacteroides aumentaram significativamente no grupo KD, no qual Prevotella e Bifidobacterium também cresceu em números e continuou aumentando.

Conclusão • Em conclusão, os autores relataram que a microbiota intestinal da crianças com epilepsia refratária diferiu dramaticamente da dos bebês saudáveis. • Os pacientes epilépticos abrigaram significativamente mais bactérias patógenas e diminuição das bactérias benéficas. • Embora este estudo forneça uma nova visão sobre o envolvimento da microbiota intestinal em epilepsia refratária pediátrica, o intervalo entre a KD e a recuperação da epilepsia ainda é enorme. • Para descobrir o mecanismo e os patógenos envolvidos na epilepsia infantil refratária, novas pesquisas são necessárias, abordando rede de genes funcionais na microbiota intestinal

2018 Terapia com dieta cetogênica em crianças com menos de dois anos de idade para epilepsia refratária aos medicamentos Ketogenic diet therapy in infants less than two years of age for medically refractory epilepsy. Ismayilova N, Leung MA, Kumar R, Smith M, Williams RE. Seizure. 2018 Apr; 57: 5 -7. doi: 10. 1016/j. seizure. 2018. 02. 014. Epub 2018 Mar 2. PMID: 29524777. Free Article. Artigo Livre. Similar articles OBJETIVO • A Dieta Cetogênica (KD) é um tratamento bem estabelecido para a epilepsia em crianças e adultos. Os autores descrevem suas experiências de 10 anos em crianças com menos de dois anos de idade, diagnosticadas com epilepsia refratária. MÉTODOS • Foi realizada uma revisão retrospectiva de caso de crianças com DK no Centro dos autores entre 2006 e 2016. RESULTADOS • Foram identificadas 29 crianças entre 21/2 semanas e 23 meses de idade, com etiologias da epilepsia. Noventa e três por cento tinham convulsões diárias e 82% estavam em dois ou mais medicamentos anti-epilépticos no momento do início da KD. KD continuou por mais de quatro semanas em 86%. • Com base em uma combinação de relatos dos pais, observações hospitalares e diários de convulsões, 2 dos 29 se tornaram livres de convulsões, sete demonstraram> 50% de redução das convulsões e oito mostraram uma diminuição na intensidade/frequência da convulsão. • Nenhum efeito adverso foi observado em 45% dos pacientes e a terapia dietética foi interrompida em apenas 2 por causa da baixa tolerabilidade. CONCLUSÃO • Os autores concluíram que a DK pode ser utilizada e geralmente é bem tolerada em lactentes com epilepsias. Além disso, a experiência desses autores sugere eficácia com melhora na freqüência / gravidade das crises em cerca de 50% sem efeitos adversos no resultado do desenvolvimento.

2018 Terapia Cetogênica: Manejo de Primeira Linha de Convulsões Intratáveis em Crianças Ketogenic Therapy: First-Line Management of Intractable Seizures in Children. Williams L. AACN Adv Crit Care. 2018 Spring; 29(1): 91 -94. doi: 10. 4037/aacnacc 2018593. No abstract available. PMID: 29496717. Similar articles • • • A forma clássica da dieta cetogênica foi inicialmente desenvolvida em resposta às observações de que o jejum ajudava a diminuir as convulsões. Enquanto uma pessoa está em jejum, o corpo dela metaboliza as reservas de gordura através da lipólise quando os substratos de carboidratos não estão disponíveis. Os ácidos graxos sofrem oxidação para formar acetoacetato, hidroxibutirato e acetona. Esses corpos cetônicos geram trifosfato de adenosina (ATP). Embora o mecanismo de ação exato seja desconhecido, acredita-se que a dieta cetogênica estimula os efeitos metabólicos da fome, forçando o corpo a usar gordura em vez de carboidratos como fonte de energia. Acredita-se que essas mudanças metabólicas diminuem a excitabilidade neuronal por múltiplos caminhos coexistentes. Acredita-se que o aumento da produção de ATP mitocondrial e redução da produção de ATP glicolítico ativam seletivamente os canais de potássio sensíveis ao ATP e estabilizam as membranas celulares neuronais. A dieta cetogênica pode ter um papel na facilitação do aumento da produção de ácido inibidor do ácido aminobutírico e na alternância da função dos neurotransmissores, interrompendo a transmissão sináptica do glutamato excitatório.

Benefícios da Dieta Cetogênica • Os benefícios da dieta cetogênica para o paciente incluem uma redução no número e intensidade das convulsões; recuperação mais rápida de convulsões quando elas ocorrem; diminuição da dependência de medicamentos de emergência ou de resgate; maior atenção, consciência, capacidade de resposta e níveis de energia, que podem melhorar o desempenho; melhor humor e comportamento; melhor funcionamento social; redução da carga de medicamentos anticonvulsivantes. • Algumas crianças podem ter eficácia uma semana após o início da terapia. Para outros, pode levar vários meses para determinar se a dieta é efetiva. • Se eficaz, a dieta pode ser mantida por muitos anos

Contra-indicações da Dieta Cetogênica • Crianças com distúrbios do metabolismo de ácidos graxos e aqueles que necessitam de ingestões elevadas de carboidratos não podem ser tratadas com a dieta cetogênica • Crianças com restrições alimentares devido a dificuldades físicas de alimentação, intolerâncias alimentares ou comportamentos alimentares restritivos que podem achar a dieta difícil de seguir

Indicação da Dieta Cetogênica Os pacientes podem ser admitidos no Hospital para iniciar a dieta cetogênica, dependendo do Centro de Saúde. • • Na Admissão Hospitalar, a dieta é discutida e suas complexidades e o que será necessário para manter a dieta ao longo do tempo com os pais da criança. Antes de uma criança começar a dieta, uma avaliação completa, incluindo um exame físico, a altura e medição de peso e exames sanguíneos e urinários deve ser realizados Um histórico alimentar é obtido, incluindo informações sobre restrições alimentares e culturais. Um menu de baixo carboidrato pode ser iniciado antes da dia antes Durante a internação, o paciente é monitorado quanto ao aumento de convulsões, anticonvusivantes são mudados para uma forma livre de carboidratos, e os pais aprendem mais sobre o tratamento Níveis de glicose sanguínea e cetonas na urina são medidos regularmente para avaliar. A dieta é introduzida durante vários dias e o paciente é monitorado continuamente para tolerância. Se a dieta é tolerada e se os resultados testes laboratoriais forem favoráveis, a dieta é aumentada para uma proporção final de 3 g para 4 g de gordura para 1 g de carboidratos e proteínas. .

Interrompendo a Dieta Cetogênica • A dieta cetogênica pode ser descontinuada após vários anos de convulsões bem controladas ou se a dieta não está funcionando ou é muito restritiva. • A dieta não deve ser interrompida abruptamente POIS PODE PIORAR AS CONVULSÕES • Em vez disso, a dieta deve ser reduzida ao longo de 3 a 6 meses, aumentando gradualmente o nível de carboidratos e proteína e redução de gordura na dieta • E se a dieta leva a significativa, mas não completa controle de convulsões, as famílias podem escolher continue a dieta.

Monitorização dos Pacientes em Dieta Cetogênica • Os pacientes com dieta cetogênica são monitorados mensalmente nos primeiros meses. • As consultas de acompanhamento devem ocorrer a cada 3 a 6 meses. • Nestas consultas, a ingestão de líquidos e os registros de convulsões são revisados, , assim como a altura, peso e cetona no sangue e na urina • Os níveis de glicose são monitorados com rigor.

Conclusão • O ressurgimento da dieta cetogênica como primeira linha de terapia para epilepsia refratária ou intratável é um exemplo de um retorno às práticas do passado que foram eficazes. Esta dieta deu esperança a alguns pacientes de estarem livres das convulsões, afetando significativamente suas vidas e bem-estar geral. • Além disso, a capacidade de diminuir a carga de anticonvulsivante é bem-vinda, especialmente para pacientes jovens que atualmente estão tentando ir bem na Escolar, enquanto experimentando efeitos adversos anticonvulsivantes.

Dieta cetogênica, uma opção terapêutica potencialmente valiosa para o tratamento da epilepsia refratária na hiperglicinemia não -cetótica neonatal clássica: relato de caso. 2019 Ketogenic diet, a potentially valuable therapeutic option for the management of refractory epilepsy in classical neonatal nonketotic hyperglycinemia: a case report. Kava MP, Robertson A, Greed L, Balasubramaniam S. Eur J Clin Nutr. 2019 Jun; 73(6): 961 -965. doi: 10. 1038/s 41430 -018 -0286 -8. Epub 2018 Aug 14. PMID: 30108280. Similar articles • • • A hiperglicinemia não-cetótica (NKH) é um erro inato devastador do metabolismo da glicina, causado pela atividade deficiente da enzima de clivagem da glicina. Classicamente, os pacientes apresentam letargia, hipotonia, contrações mioclônicas, depressão respiratória transitória na primeira semana de vida e freqüentemente evoluem para óbito. Os bebês sobreviventes têm retardo psicomotor profundo, epilepsia refratária e baixa qualidade de vida. Atualmente, não existem vias terapêuticas eficazes para NKH grave. A dieta cetogênica (KD) foi testada apenas em um pequeno grupo de pacientes com NKH neonatal e encefalopatia mioclônica precoce, nos quais foram relatadas melhorias significativas no controle das crises.

• Os autores descrevem uma criança com NKH neonatal clássica que apresentou no terceiro dia de vida com hipotonia, má alimentação, insuficiência respiratória resultando em suporte ventilatório e convulsões com padrão de supressão de surto no eletroencefalograma (EEG). • A dieta cetogênica (KD) iniciada aos 6 meses de idade para convulsões intratáveis, levou a uma diminuição dramática na frequência de convulsões, melhorias no EEG, normalização dos níveis plasmáticos de glicina, espasticidade reduzida e melhor qualidade de vida. • A DK pode ser uma valiosa modalidade de tratamento para o controle de crises refratárias na NKH clássica.

• A KD, um alto teor de gordura, baixo teor de carboidratos e proteína, é uma dieta restrita que foi desenvolvida na década de 1920 para replicar efeitos benéficos do jejum na gestão de crises por ativação da biogênese do corpo cetônico através da substituição de carboidratos com gorduras como fonte de energia primária. • A KD tem sido usada como terapia não farmacológica para a epilepsia pediátrica intratável. A KD foi reconhecida como terapia de primeira linha em epilepsias secundárias a erros inatos de metabolismo incluindo a deficiência de piruvato desidrogenase (E 1) e deficiência de proteína transportadora de glicose 1 (GLUT 1) • . Respostas positivas também foram descritas na glicogenose tipo V, deficiência de fosfofrutoquinase e distúrbios do complexo 1 da cadeia respiratória mitocondrial.

Mecanismo de Eficácia da Dieta Cetogênica • Os mecanismos da eficácia da KD no tratamento de epilepsia, ainda não é completamente compreendido. Uma complexo interação de vias biológicas alternativas envolvendo lactato, piruvato, glicose, corpos cetônicos e aminoácidos pode estar subjacente ao potencial terapêutico da DK. As características neuroprotetoras da DK são explicadas pelo aumento dramático da produção de energia cerebral através da up-regulation de vários genes envolvidos no metabolismo energético (33 de 34 transcritos foram up-regulados, dos quais 21 genes estão envolvidos na fosforilação oxidativa), biogênese mitocondrial (aumento de aproximadamente 46% na densidade mitocôndrias neuronais, com aumento de 39 dos 42 genes codificando proteínas mitocondriais) e aumentando as reservas de energia (armazenadas como fosfocreatina). • • • A geração de energia induzida pela KD modificou o metabolismo de aminoácidos através aumento da produção de GABA e inibição GABAérgica e elevou o limiar de convulsão estabilizando o potencial de membrana em neurônios, explicando os efeitos anticonvulsivantes.

No presente paciente, os autores relataram redução dramática na gravidade e frequência das convulsões, corroborada por melhorias no EEG, normalização da glicemia plasmática, diminuição da espasticidade e melhor qualidade de vida dos pacientes e das famílias. • Apesar da manutenção da redução de convulsões, ele continuou a se manifestar um fenótipo neurológico grave, caracterizado por profundo atraso psicomotor, que pode ser devido ao início intrauterino da neurotoxicidade induzida por glicina que era irreversível. • A experiência dos autores corrobora as conclusões de relatos anteriores em que a KD pode ser uma valiosa opção de tratamento de convulsões para refratárias na NKH clássica, no entanto, mais estudos robustos são necessários para validar ainda mais seus efeitos

NEUROIMAGEM NOS ERROS INATOS DO METABOLISMO

NEUROIMAGEM NOS ERROS INATOS DO METABOLISMO • • • A neuroimagem faz parte da investigação dos RN com erros inatos do metabolismo. A ressonância magnética é uma ótima técnica, mas nem sempre é possível, devido o recém-nascido (RN) apresentar-se instável para ser transportado e sedado. O US pode ser feito ao lado do leito, é seguro e pode ser repetido. Nas mãos de profissionais experientes e usando modernos aparelhos, é muito bom na detecção de anormalidades estruturais, lesões destrutivas e frequentemente, anormalidades estruturais sutis

eurossonografia Neonatal: Aspectos ultrassonográficos distúrbios do metabolismo Paulo R. Margotto. Capítulo do Livro de Neurossonografia Neonatal, 2ª Edição, 2019, no Prelo. • Os erros inatos do metabolismo são raros e de difícil diagnóstico. Muitas destes distúrbios metabólicos se apresentam no período neonatal com encefalopatia e sintomas inespecíficos como letargia, moleza, vômito, dificuldade de alimentação, apneia, convulsões, distúrbios metabólicos ou com características dismórficas. O diagnóstico precoce é importante na prevenção da morte ou seqüelas a longo prazo. • Leijser et al estudaram 55 RN com distúrbios metabólicas. Entre estes os autores apresentaram a neuroimagem dos RN que foram submetidos à pelo menos a um US craniano. Em 35 RN foram realizada ressonância magnética e quando possível, foi realizada a comparação com a ressonância magnética dos seguintes distúrbios metabólicos: • distúrbio da fosforilação oxidativa, distúrbios na biogênese peroximal, distúrbios no metabolismo do aminoácido (hiperglicenemia não acetótica), deficiência de ortinina transcarbamilase, deficiência do ácido argininosuccinico liase, acidemia metilmalônica, distúrbio congênito da glicosilação

CRISES CONVULSIVAS NO PERÍODO NEONATAL Sérgio Henrique Veiga, Paulo R. Margotto, Joseleide G. Castro. Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, Editado por Paulo R. Margotto, 4 a Edição, 2019, em Preparação. • Convulsões ocorrem com maior frequência no período neonatal do que em qualquer outra fase da vida e são a principal emergência neurológica nos recém-nascidos (RN). Elas podem causar ou refletir alteração funcional no cérebro em desenvolvimento e poderão determinar consequências permanentes desde o período neonatal até as fases posteriores na vida. Segundo Volpe estudos baseados na população usando uma definição clínica de convulsões indicam diferenças acentuadas na incidência em função do peso ao nascer, com valores tão elevados quanto 57, 5 por 1000 em lactentes com peso ao nascer inferior a 1500 g, mas apenas 2, 8 por 1000 para bebês com peso ao nascer de 2500 a 3999 g. A mortalidade relatada no RN com convulsão gira em torno de 40% e 1/3 dos RN sobreviventes apresentam sequelas neurológicas. A mortalidade em consequência de crises convulsivas nos RN secundária a síndrome hipóxico-isquêmica permanece acima de 50%. • A crise convulsiva ocorre devido a uma descarga elétrica síncrona e excessiva de um grupo ou da totalidade de neurônios. • A maior ocorrência de convulsões no período perinatal deve-se a uma maior excitabilidade do cérebro neste período da vida

• • A IMPORT NCIA DO EEG, além de confirmação de uma crise, auxiliar a estabelecer o prognóstico e risco de óbito. Alterações como surto-supressão, isoelitricidade, baixa voltagem e dismaturidade estão relacionadas a prognóstico reservado. Assim como as crises de apneia como manifestação de crises epilépticas. A asfixia perinatal e a hemorragia intracraniana são etiologia muito frequente observada nos surto-supressão, principalmente se este não for reativo. No estado de mal epiléptico no RN a alteração ictal mais observada foi a atividade rítmica pseudofisiológica e a interictal foi a atividade epiléptica multifocal. Holmes e Lombroso observaram que as alterações do ritmo de base associado ao diagnóstico etiológico estão mais relacionadas ao prognóstico que as alterações ictais ou interictais. A frequência e a duração das crises eletrográficas também apresentam forte relação com o prognóstico reservado e a morbimortalidade. Padrões específicos, como citados anteriormente apresenta valor preditivo precoce e são confiáveis para o estabelecimento do prognóstico neurológico (ex: anormalidade moderada a grave do ritmo e base e surto-supressão não reativo relacionados a asfixia perinatal estão relacionados a prognóstico reservado com crises convulsivas precoces, refratárias e mortalidade elevada). Se o exame for realizado precocemente já pode ser observado o surtosupressão com três horas de vida, com seis horas de vida além deste o traçado de baixa voltagem está relacionado ao prognóstico reservado

• RN prematuros com padrão de inatividade do ritmo de base, surtosupressão, descontinuidade excessiva e ondas agudas positivas são padrões relacionados ao mau prognóstico. Nunes et al realizaram anotações semelhantes. • O exame neurológico normal e o EEG também normal correlacionamse a um prognóstico mais favorável. A realização de EEG sequenciais ou a monitorização contínua aumentam a confiabilidade do exame, assim como sua realização precoce dentro da primeira semana de vida. Ondas agudas frontais síncronas e bilaterais estão relacionadas a maturidade bioelétrica e são mais prevalentes em RN normais próximos ao temo e desaparecem em torno de 44 semanas e idade pós conceptuais, o oposto se elas forem observadas no prematuro como citado anteriormente. Ondas agudas temporais em EEG de recém-nascidos a termo e prematuros ocorrem em neonatos normais. • Finalmente a utilização do EEG de amplitude (a. EEG) nas UTIN são indicados como monitorização pois algumas convulsões são subclínicas e outras tornam-se subclínicas após o início da administração de fármacos antiepiléticos. Também durante e como um dos critérios de indicação para a utilização da Hipotermia terapêutica. Os critérios de seu uso na prematuridade ainda não estão plenamente estabelecidos.

Então. . . Ramantani G et al (2019) destacam as principais áreas da convulsão neonatal (diagnóstico e tratamento e identificação das mais imperativas perguntas que ainda permanecem sem resposta); a semiologia das convulsões pode fornecer a etiologia da convulsão (tempo de início, tipo de convulsão); a importância do EEG (a maioria das convulsões neonatais é subclínica e, portanto, melhor identificadas pelo EEG); a monitorização por vídeo-EEG nos neonatos com encefalopatia, recém-nascidos prematuros ajuda a identificar convulsões sutis, tratamento, facilitando assim um melhor prognóstico e quando não possível sua implementação, o a. EEG continua ser o padrão ouro para a monitorização neurofisiológica, de um ou dois canais, embora achados anormais, especialmente suspeitas de convulsões eventualmente requer investigação com o EEG mais detalhado; a ressonância magnética, principalmente a por espectroscopia continua sendo padrão no diagnóstico das convulsões e na encefalopatia hipóxicoisquêmica, embora muitos Centros não disponibilizam e a combinação dessa técnica com o ultrassom pode fornecer ferramentas ideais no diagnóstico etiológico; nas convulsões farmacorresistentes deve ser investigado as causas genéticas (42% das epilepsias neonatais) e ainda existe ainda um amplo debate em relação do manejo das crises convulsivas neonatais. Nunes et al (2019) estabelecem uma relação entre características eletroclínicas e etiologia das convulsões neonatais (há uma perda de 65% de convulsões fazendo a detecção somente clínica!).

Quanto à dieta cetogênica (dieta rica em gordura e pobre em carboidratos) tem sido mostrado ser um tratamento efetivo (melhora a frequência/gravidade das crises em cerca de 50%) para reduzir convulsões em bebês e crianças com epilepsia resistente a medicamentos, principalmente com convulsões focais migratórias; ter permitido que os pacientes sejam desmamados de anticonvulsivante contínuos sem recorrência de status epilepticus; a dieta cetogênica diminuiu dramaticamente as Proteobactérias (bactérias patogênicas: Escherichia, Salmonella e Vibrio) que predominam na microbiota das crianças com epilepsia refratária, assim como aumento de Bacteoides; entre os mecanismos de ação: a dieta cetogênica pode ter um papel na facilitação do aumento da produção de ácido inibidor do ácido aminobutírico elevando o limiar de convulsão estabilizando o potencial de membrana em neurônios, explicando os efeitos anticonvulsivantes, além de atuar na alternância da função dos neurotransmissores, interrompendo a transmissão sináptica do glutamato excitatório; entre as indicações: hiperglicinemia não-cetótica (NKH), um erro inato devastador do metabolismo da glicina, causado pela atividade deficiente da enzima de clivagem da glicina, erros inatos de metabolismo incluindo a deficiência de piruvato desidrogenase (E 1) e deficiência de proteína transportadora de glicose 1 (GLUT 1). Finalizando a correlação do ultrassom (US) craniano coma ressonância magnética nos principais erros inatos do metabolismo (nas mãos de profissionais experientes e usando modernos aparelhos, o US é muito bom na detecção de anormalidades estruturais, lesões destrutivas e frequentemente, anormalidades estruturais sutis). Paulo R. Margotto

OBRIGADO! Drs. Sérgio H. Veiga, Joseleide de Castro e Paulo R. Margotto (20/6/2015)