Nuevas estrategias teraputicas en el tratamiento de las

Nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de las dislipemias Carlos Pardo Ruiz

• El colesterol sérico elevado se asocia con un aumento del riesgo de: • CC e IM • Reinfarto • Ictus • Mortalidad por ECV: - Total - CC - Ictus Tasa de mortalidad por ECV* LA HIPERCOLESTEROLEMIA ES UN FACTOR DE RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR 50 Multiple Risk Factor Intervention Trial (n = 350. 977) 40 30 20 10 0 <160 160– 199 200– 239 >240 Colesterol sérico (mg/dl) *Tasa bruta de mortalidad (por 10. 000 personas/año) ECV = enfermedad cardiovascular Tomado de Kannel WB Am J Cardiol 1995; 76: 69 C-77 C 1; Anderson KM et al. JAMA 1987; 257: 2176 -21802; Kannel WB et al. Ann Intern Med 1971; 74: 1 -123; Neaton JD et al. Arch Intern Med 1992; 152: 1490 -15004.

Los tratamientos basados en la reducción del c-LDL disminuyen los riesgos de enfermedad coronaria c a b d e g f h a. Scandinavian Simvastatin Survival Study, eventos coronarios graves como objetivo principal (muerte coronaria, IM no fatal definitivo o probable, IM silencioso o muerte cardiaca reasociada); b. Cholesterol and Recurrent Events, CC fatal o IM confirmado; c. West of Scotland Coronary Prevention Study, CC y muerte por CC; d. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, muerte por CC o IM no fatal; e. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, IM fatal o no fatal; f. Heart-Protection Study, IM no fatal o muerte coronaria; g. Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk, muerte por CC o IM no fatal; h. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, CC fatal e IM no fatal CC= cardiopatía coronaria; IM= infarto de miocardio Shepherd J y cols. Lancet. 2002; 360: 1623– 1630; Downs JR y cols. JAMA. 1998; 279: 1615– 1622; Sacks FM y cols. N Engl J Med. 1996; 335: 1001– 1009; Shepherd J y cols. N Engl J Med. 1995; 333: 1301– 1307; Sever PS y cols. Lancet. 2003; 361: 1149– 1158; Heart Protection Study 3 Collaborative Group. Lancet. 2002; 360: 7– 22; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet. 1994; 344: 1383– 1389; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998; 339: 1349– 1357.

Reducción del riesgo relativo de IM no mortal y muerte por EC, % Correlación entre disminución del c-LDL y reducción del riesgo de EC según la modalidad de tratamiento en un análisis de metarregresión 1, a 100 80 60 40 20 0 – 20 15 20 25 30 Disminución del c-LDL, % 35 40 Londres Oslo MRC Los Ángeles Upjohn LRC NHLBI POSCH 4 Sb WOSCOPSb CAREb LIPIDb AF/Tex. Capsb HPSb ALERTb PROSPERb ASCOT-LLAb CARDSb Reimpresión del Journal of the American College of Cardiology, 46(10), Robinson JG, Smith B, Maheshwari N, et al, Pleiotropic effects of statins: benefits beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis, 1855– 1862, Copyright © (2005), con permiso de Elsevier. EC= Enfermedad coronaria; IM= Infarto de Miocardio; MRC=Medical Research Council; LRC=Lipid Research Clinics; NHLBI=National Heart, Lung, and Blood Institute; POSCH=Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias; 4 S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study; CARE=Cholesterol And Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AF/Tex. CAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; HPS=Heart Protection Study; ALERT=Assessment of LEscol in Renal Transplantation; PROSPER= PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; ASCOT-LLA=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial– Lipid Lowering Arm; CARDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study. Variación estimada del riesgo relativo a los 5 años de IM no mortal o muerte por EC asociada a la reducción media del c-LDL en los estudios de dieta, secuestradores de ácidos biliares, cirugía y estatinas (línea discontinua) junto con el intervalo de probabilidades del 95% (área sombreada). La línea continua tiene una pendiente=1. Los cálculos del riesgo bruto de cada estudio aparecen representados junto a sus intervalos de confianza del 95%. No se muestra el estudio de Sydney, pero se incluyó en el análisis. a. El EZT 2005 -W-166238 -SS análisis incluyó 19 estudios de pacientes de alto riesgo (EC, enfermedad cardiovascular, transplante renal, diabetes) en prevención primaria y prevención secundaria; b Estudios de estatinas 1. Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 46(10): 1855– 1862. Diapositiva 5

Guías europeas, británicas y estadounidenses para el manejo de los lípidos • El c-LDL continúa siendo el objetivo primario del tratamiento – Bajo riesgo : c-LDL <160 mg/dl – Riesgo moderado c-LDL <130 mg/dl – Riesgo alto: c-LDL <100 mg/dl – Riesgo muy alto: c-LDL < 70 mg/dl c-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad; c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Para convertir mmol/L a mg/d. L: HDL , LDL y CT: multiplicar por 39; triglicéridos: dividir entre 0. 01129 Adaptado con permiso de De Backer G y cols. Eur Heart J. 2003; 24: 1601– 1610; Joint British Societies. Heart. 2005; 91(suppl V): v 1–v 52; Grundy SM y cols. Circulation. 2005; 112: 2735– 2752; Grundy SM y cols. Circulation. 2004; 110: 227– 239; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001; 285: 2486– 2497. 6

Correlación entre disminución del c-LDL y reducción del riesgo de EC en estudios de prevención primaria y secundaria con estatinas 1 -3 30 Estatina Placebo Episodios, % 25 4 S Prevención secundaria 4 S 20 15 10 PROVE-IT (Atv) 5 IDEAL (Atv) IDEAL (Sim) HPS TNT (Atv 80 mg) TNT (Atv 10 mg) PROVE-IT (Pra) AFCAPS ASCOT 0 0 40 (1, 0) 60 (1, 6) 80 (2, 1) LIPID CARE LIPID 100 (2, 6) HPS WOSCOPS AFCAPS WOSCOPS Prevención primaria ASCOT 120 (3, 1) 140 (3, 6) 160 (4, 1) 180 (4, 7) 200 (5, 2) c-LDL medio durante el seguimiento, mg/d. L (mmol/L) Reproducido de Rosenson. (2004). 1 CHD=coronary heart disease; Atv=atorvastatin; Pra=pravastatin; Sim=simvastatin; PROVE-IT=Pravastatin or Ator. Vastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL=Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; ASCOT=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; AFCAPS=Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study; 4 S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol And Recurrent Events Trial; HPS=Heart Protection Study; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; TNT=Treating to New Targets: WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study. EZT 2005 -W-166238 -SS 1. Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004; 9(2): 269– 279; 2. La. Rosa JC et al. N Engl J Med. 2005; 352(14): 1425– 1435; 3. Pedersen TR Diapositiva 7 et al. JAMA. 2005; 294(19): 2437– 2445.

Reducción del Riesgo Relativo % EA ID VE O PR L -IT LL A TN T O C AS AR D S T- ER C PR O SP S PS H AP AF C D PI LI W AR C 4 S E O SC O PS El riesgo CV residual continúa a pesar del tratamiento con estatinas 0 10 20 15 24 30 40 37 31 24 22 27 37 37 36 50 16 16 § Los tratamientos basados en la reducción de c-LDL disminuyen los riesgos de ECV § El riesgo residual comprende tanto los factores de riesgo tradicionales como la modificación adicional de los lípidos 60 70 80 90 100 4 S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol And Recurrent Events; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study; LIPID= Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; AFCAPS = Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; HPS = Heart Protection Study; PROSPER = Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid -Lowering Arm; TNT = Treating to New Targets; PROVE-IT = PRavastatin Or ator. Vastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL = Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering; CV = cardiovascular. Adaptado de[4 S Study Group]. Lancet. 1994; 344: 1383– 1389; Sacks FM y cols. N Engl J Med. 1996; 335: 1001 – 1009; Shepherd J y cols. N Engl J Med. 1995; 333: 1301– 1307; The Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998; 339: 1349– 1357; Downs JR y cols. JAMA. 1998; 279: 1615– 1622; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002; 36: 7– 22; Shepherd J y cols. Lancet. 2002; 360: 1623– 1630; Colhoun HM y cols. Lancet. 2004; 364: 685– 696; Sever PS y cols. Lancet. 2003; 361: 1149– 1158; La. Rosa JC y cols. N Engl J Med. 2005; 352: 1425– 1435; Cannon CP y cols. N Engl J Med. 2004; 350: 1495– 1505; Pedersen TR y cols. JAMA. 2005; 294: 2437– 3092. Chapman J. Eur Heart J. 2005; 7(suppl F): F 56–F 62. Encabezado aquí 9

¿Niveles de triglicéridos como factor independiente de riesgo de cardiopatía coronaria? Estudio Resultados PROCAM Los niveles altos de triglicéridos pronostican eventos coronarios graves cuando se asocian a niveles altos de c-LDL o bajos de c. HDL Copenhagen Male Study Los niveles altos de triglicéridos pronostican eventos coronarios graves independientemente del c-HDL Lipid Research Clinics Follow Mortalidad coronaria relacionada con los niveles de triglicéridos, -up Study pero no independiente de c-HDL y c-LDL Helsinki Heart Study El efecto de los niveles de triglicéridos en CC se ve influenciado en forma conjunta por los niveles de c-LDL y c-HDL COLTS Los niveles “normales” de triglicéridos (1, 1– 2, 2 mmol/L [100– 199 mg/d. L]) pronostican nuevos eventos cardiovasculares independientemente del c-HDL Framingham Heart Study Los triglicéridos fueron un factor de riesgo de CC, sólo cuando c. HDL era de 1, 03 mmol/L (≤ 40 mg/d. L) PROCAM=Prospective Cardiovascular Münster Study; c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; c. LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad; COLTS= Baltimore Coronary Observational Long-Term Study; CC=cardiopatía coronaria. Para convertir mmol/L a mg/d. L de triglicéridos: dividir entre 0, 01129 Assmann G y cols. Am J Cardiol. 1996; 77: 1179– 1184; Jeppesen J y cols. Circulation. 1998; 97: 1029– 1036; Criqui MH y cols. N Engl J Med. 1993; 328: 1220– 1225; Manninen V y cols. Circulation. 1992; 85: 37– 45; Miller M y cols. J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 1252– 1257; Castelli WP. Am Heart J. 1986; 112: 432– 437.

Relación del perfil de HDL + triglicéridos con el riesgo de CC Estudio Framingham – Análisis de subgrupo Varones Triglicéridos <90 mg/d. L 90 -139 mg/d. L >139 mg/d. L CC/1000/10 Años 300 250 200 150 100 200 CC/1000/10 Años 350 Mujeres Triglicéridos <80 mg/d. L 80– 119 mg/d. L >119 mg/d. L 150 100 50 50 0 0 <40 40– 50 c-HDL, mg/d. L >50 <50 50– 60 >60 c-HDL, mg/d. L c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; CC=cardiopatía coronaria. Para convertir mmol/L a mg/d. L: HDL , LDL y CT: multiplicar por 39; triglicéridos: dividir entre 0. 01129. Reimpreso de Am J Cardiol, Vol. 70, Castelli WP, Epidemiology of triglycerides: a view from Framingham, 3 H– 9 H, Copyright 1992, con permiso de Elsevier.

Niveles bajos de HDL aumentan sustancialmente el riesgo de CC en todos los niveles de LDL Riesgo relativo para CC Estudio Framingham Heart 3. 0 2, 9 2. 5 2. 0 1, 9 1, 2 1. 5 0, 9 1. 0 24 mg/d. L 0, 6 0. 5 0 1, 5 0, 1 100 mg/d. L 0, 7 0, 4 0, 3 0, 2 160 mg/d. L 0, 3 47 mg/d. L 66 mg/d. L 86 mg/d. L c-HDL 222 mg/d. L c-LDL No se ha determinado el efecto independiente de aumentar el c-HDL y bajar los triglicéridos en el riesgo de la morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular. Presión arterial sistólica=135 mm. Hg c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; CC=cardiopatía coronaria; c-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Para convertir mmol/L a mg/d. L: HDL , LDL y CT: multiplicar por 39; triglicéridos: dividir entre 0. 01129 Reimpreso de Am J Cardiol, Vol. 59, Kannel WB, Status of risk factors and their consideration in antihypertensive therapy, 80 A– 90 A, Copyright 1987, con permiso de Elsevier.

Riesgo a 5 años de eventos CV graves estratificado por HDL en pacientes con LDL <70 mg/d. L Riesgo a 5 años de eventos CV graves, % Tasa de riesgo (IC del 95%) vs quintil 1 12 10 Quintil 2 Quintil 3 Quintil 4 Quintil 5 0, 85 (0, 57– 1, 25) 0, 57 (0, 36– 0, 88) 0, 55 (0, 35– 0, 86) 0, 61 (0, 38– 0, 97) 8 6 4 2 0 p=0, 03 Quintil 1 (<37) Quintil 2 (37 a <42) Quintil 3 (42 a <47) Quintil 4 (47 a <55) Quintil 5 (≥ 55) Quintil de c-HDL, mg/d. L No. de eventos No. de pacientes 57 473 50 525 34 550 34 569 Para convertir mmol/L a mg/d. L: HDL , LDL y CT: multiplicar por 39; triglicéridos: dividir entre 0. 01129 Reimpreso con permiso de Barter P y cols. N Engl J Med. 2007; 357(13): 1301– 1310. 35 544

Terapias no farmacológicas para aumentar el c-HDL Intervención terapéutica Incremento en los niveles de c-HDL (%) 5– 10 • Pre- -HDL • Transporte reverso de colesterol • LPL y subpoblaciones ateroprotectoras 5– 10 • LCAT y transporte reverso de colesterol • CETP Ejercicio aeróbico Dejar de fumar Pérdida de peso 0, 009 mmol/L (0. 34 mg/d. L ) por cada kilogramo de pérdida de peso • LCAT • Transporte reverso de colesterol • LPL 5– 15 • ABCA 1 • apo A-1 y paraoxonasa • CETP 0– 5 • Mejora relación c-LDL: c-HDL y subpoblaciones ateroprotectoras Consumo de alcohol Factores de la dieta (n-3 PUFA, n-6 PUFA, MUFA) Mecanismo de acción c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; LPL=lipoproteína lipasa; LCAT=lecitina-colesterol aciltransferasa; CETP=proteína de transferencia de ésteres de colesterilo; ABCA 1=transportador A 1 con cassette de unión a adenosina trifosfato; apo A-1=apolipoproteína A-1; PUFA=ácido graso poliinsaturado; MUFA=ácido graso monoinsaturado Reimpreso con permiso de Singh IM y cols. JAMA. 2007; 298: 786– 798.

Agente Niacina A favor c-HDL 15%– 35% c-LDL 5%– 25% Triglicéridos 20%– 50% Fibratos c-HDL 10%– 20% c-LDL 5%– 20% Triglicéridos 20%– 50% Estatinas c-HDL 5%– 15% c-LDL 18%– 55% Triglicéridos 7%– 30% En contra Rubefacción Hepatotoxicidad potencial Hiperglucemia Hiperuricemia (gota) Malestar GI superior Dispepsia Cálculos biliares Miopatía Riesgo de miotoxicidad (rabdomiolisis) cuando se combinan con estatinas Miopatía enzimas hepáticas Riesgo de miotoxicidad cuando se combinan con fibratos c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; c-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001; 285: 2486– 2497. Assmann G y cols. Circulation. 2004; 109(23 suppl 1): III-8–III-14.

FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366 (9500): 1849 -61 • Con 9. 795 pacientes, FIELD es el más extenso ensayo clínico jamás realizado en pacientes diabéticos tipo 2 • Con 7. 664 pacientes sin enfermedad cardiovascular previa, FIELD incluye el mayor grupo de prevención primaria con diabetes tipo 2 • FIELD fue diseñado para evaluar si la intervención con fenofibrato puede evitar episodios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 con o sin dislipemia

Diseño del estudio • 5 -años, doble-ciego, controlado con placebo • Todos los pacientes recibieron el cuidado habitual, incluyendo la opción de añadir otros tratamientos hipolipemiantes Fenofibrato 200 mg/día (n=4. 895) 9. 795 pacientes Placebo (n=4. 900) (FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366 (9500): 1849 -61) Promedio de seguimiento: 5 años y 500 eventos coronarios

Resultados del objetivo primario Combinado de primer IM no fatal o muerte coronaria p = 0, 16 (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849 -61)

Prevención primaria versus prevención secundaria Riesgo acumulado (%) 10 Eventos coronarios CVD Previo: HR 1, 08 (95% CI 0, 84 -1, 38), p = 0, 55 8 6 Placebo Fenofibrato 4 2 No CVD Previo: HR 0, 75 (95% CI 0, 59 -0, 94), p = 0, 014 0 0 1 2 3 4 5 Tiempo desde aleatorización (años) Nb de riesgo: enfermedad cardiovascular previa (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849 -61) 6

Otros objetivos terciarios Hospitalizaciones por angina pectoris Amputaciones RR = 0, 82 (95% CI = 0, 69 -1, 00) RR = 0, 69 (95% CI = 0, 48 -0, 99) p = 0, 04 252 200 5, 1% 100 -18% 209 4, 3% 100 Número de hospitalizaciones 300 0 75 74 1, 5% 50 -31% 51 1, 0% 25 0 Placebo Fenofibrato (FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849 -61) Placebo Fenofibrato

Niacina (ácido nicotínico) • Usado por primera vez como agente modificador de los lípidos en 1955 • Amplio espectro de efectos sobre los lípidos –↓ c-LDL (5%– 25%) –↑ c-HDL (15%– 35%) –↓ TG (20%– 50%) • Beneficios cardiovasculares (CV) –↓ Eventos CV (Coronary Drug Project [CDP study]) –↓ Progresión de la placa de ateroma (mediciones angiográficas) • La niacina añadida a una estatina puede ayudar a reducir el riesgo CV c-LDL= colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad; c-HDL = colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad; TG = triglicéridos. Altschul R y cols. Arch Biochem Biophys. 1955; 54: 558– 559. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001; 285: 2486– 2497. Blankenhorn DH y cols. goes JAMA. here 1987; 257: 3233– 3240. Taylor AJ y cols. Circulation. 2004; 110: 3512 Footer 23 3517. Chapman J. Eur Heart J. 2005; 7(suppl F): F 56–F 62.

La mayoría de los pacientes en tratamiento con niacina LP no alcanza la dosis de 2 g 100 Pacientes, % 80 > 1500 mg 60 1001 -1500 mg 751 -1000 mg 40 501 -750 mg 500 mg 20 0 4 semanas 8 semanas 12 semanas n = 14. 386 n = 6. 349 n = 5. 277 24 semanas 1 año n = 5. 402 n = 2. 104 Estudio retrospectivo de una cohorte que usó reclamaciones administrativas de 2000 a 2003 de la base de datos Ingenix Lab/Rx Database™. Kamal-Bahl SJ et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24: 1817– 1821 Encabezado aquí 25

Vía de rubefacción inducida por niacina: dos sitios distintos de acción NIACINA A V Piel Representación artística. 1. Células epidérmicas de Langerhans • Se une la niacina • Se produce y libera PGD 2. Vasos sanguíneos dérmicos • PGD 2 se une a DP 1 • Se produce vasodilatación PGD 2 = prostaglandina D 2; DP 1 = receptor de la prostaglandina D 2 1. Benyó Z y cols. Mol Pharmacol. 2006; 70: 1844– 1849; Morrow JD y cols. J Invest Dermatol. 1992; 98: 812– 815; Cheng K y cols. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 6682– 6687; Pike NB y cols. Encabezado J Clin Invest. 2005; 115: 3400– 3403. aquí 26

Estudio lípidos/rubefacción: Diseño P 020 Objetivos: –Evaluar los beneficios de niacina LP/laropiprant sobre el perfil lipídico en monoterapia y en combinación con cualquier estatina –Evaluar los beneficios de laropiprant sobre la rubefacción inducida por niacina Placebo Fase de inducción Niacina LP 1 g Niacina LP 2 g (n = 543) Niacina LP/ laropiprant 1 g/20 mg Niacina LP/laropiprant 2 g/40 mg (n = 800) 4 semanas Placebo (n = 270) 20 semanas 24 semanas Maccubbin DL et al. Int J Clin Pract. 2008; 62: 1959– 1970; EMEA. CHMP Assessment Report for Tredaptive. http: //www. emea. europa. eu/humandocs/PDFs/EPAR/tredaptive/H-889 -en 6. pdf. Encabezado aquí Consultado el 28 de abril 2009. 28

Población de pacientes • Pacientes: n = 1. 613; 18 a 85 años de edad; 61% varones, 39% mujeres • Diagnóstico: Hipercolesterolemia primaria (67%) o dislipidemia mixta (33%) • Tratamiento en curso: 67% con estatinas (57% simvastatina, 29% atorvastatina, 17% otras estatinas), 9% con ezetimiba • Valores iniciales de lípidos, mg/d. L –c-LDL promedio: 113, 5 –c-HDL promedio: 50, 8 –Mediana de los TG: 145, 7 • Otras –Medicamentos del estudio tomados por la tarde con alimentos –No se permitió el uso de ácido acetilsalicílico (más de 100 mg) ni de AINES de acción prolongada para mitigar los síntomas de rubefacción CC = cardiopatía coronaria; NCEP ATP III = Panel de Tratamiento del Programa Nacional para la Educación de los Adultos sobre el Encabezado aquí Colesterol. 29

Escala global de severidad de la rubefacción (GFSS) EN GENERAL, durante las últimas 24 horas, ¿cómo calificaría sus síntomas de rubefacción (incluyendo el enrojecimiento, calor, hormigueo o picor en su piel)? No tuvo 0 Leves 1 2 Moderados 3 4 5 6 Severos 7 8 Extremos 9 10 Se usó la Escala de Likert de 11 puntos Preguntas clave planteadas • ¿Cuántas veces experimentó rubefacción? • ¿Cómo calificaría su rubefacción? • ¿Cuánto tiempo le duró la rubefacción? • ¿Cuán molesta fue la rubefacción? • ¿Sus síntomas de rubefacción le provocaron problemas para dormir anoche? Maccubbin DL et al. Int J Clin Pract. 2008; 62: 1959– 1970; Adapted from Norquist J et al. Current Med Res Opin. 2007; 23: 1549– 1560. Encabezado aquí 30

10 0 18. 4% reduction* -10 p < 0, 001 -20 -30 0 4 8 12 18 24 Cambio medio en c-HDL (%) Cambio de la mediana en TGs (%) Cambio medio en c-LDL (%) Eficacia sobre los lípidos 30 20 20. 0% increase* 10 p < 0, 001 0 -10 0 4 8 12 18 24 Semanas de tratamiento 10 Placebo (n = 257) 0 Niacina LP (n = 434) 25. 8% reduction* -10 p < 0, 001 -20 NLP/LRPT (n = 696) *NLP/LRP vs. placebo *Valores obtenidos del promedio de los valores de las semanas 12 a 24 de NLP/LRPT vs placebo -30 0 4 8 12 18 24 Semanas de tratamiento *Diferencia porcentual entre grupos de tratamientos desde nivel basal Maccubbin DL et al. Int J Clin Pract. 2008; 62: 1959– 1970. Encabezado aquí No hay diferencia significativa entre los grupos de tratamiento Niacina LP y NLP/LRPT 31

Fase de inicio (primera semana de tratamiento: NLP 1 g, NLP/LRPT 1 g/20 mg) • Un número significativamente menor de pacientes con NLP/LRPT frente a NLP presentó: –Rubefacción moderada o mayor: 31% frente al 56% –Rubefacción severa o mayor: 14% frente al 33% • El 69% de los pacientes con NLP/LRPT tuvo rubefacción ninguna/leve durante la semana 1 0, 4 4 100 8 6 10 %Pacientes 80 60 17 Extremo (GFSS 10) Severo (GFSS 7– 9) 23 94 Moderado (GFSS 4– 6) Ninguno/Leve (GFSS 1– 3) 40 69 44 20 0 25 Placebo (n = 262) NLP/LRPT (n = 781) NLP (n = 529) EMEA. CHMP Assessment Report for Tredaptive. http: //www. emea. europa. eu/humandocs/PDFs/EPAR/tredaptive/H-889 -en 6. pdf. aquí Consultado el 28 de abril, 2009; Maccubbin DL et al. Encabezado Int J Clin Pract. 2008; 62: 1959– 1970. 32

Niacina LP/Laropiprant • Indicación –Tratamiento de la dislipidemia, especialmente en los pacientes con dislipidemia combinada mixta (caracterizada por unas concentraciones elevadas de colesterol LDL y de triglicéridos y por unas concentraciones bajas de colesterol HDL) y en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar o no familiar). –Tredaptive debe usarse en los pacientes en combinación con inhibidores de la HMGCo. A reductasa (estatinas) cuando el efecto hipocolesteromiante conseguido con los inhibidores de la HMG-Co. A reductasa en monoterapia es insuficiente. Sólo puede usarse en monoterapia en pacientes en los que los inhibidores de la HMG-Co. A reductasa no son tolerados o no están indicados. Durante el tratamiento con Tredaptive debe seguirse una dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. ej. , ejercicio, reducción de peso). • Contraindicaciones –Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes –Disfunción hepática importante o inexplicable –Úlcera péptica activa –Sangrado arterial Ficha Técnica de TREDAPTIVE® (ácido nicotínico/laropiprant) comprimidos de liberación modificada. Agencia Europea del Medicamento (EMEA) Web site. www. emea. europa. eu. Consultado el 1 de abril 2009.

Conclusiones (I) LDL • El objetivo primario es el control de colesterol LDL. Las estatinas son el tratamiento de elección en las hipercolesterolemias • ¿hasta que nivel? ¿ riesgo CV= tto con estatinas? • ¿ son independientes los beneficios obtenidos del descenso del LDL del fármaco empleado para conseguirlo? • Objetivo: • 1 -disminuir LDL <40% : estatinas a dosis medias en monoterapia • 2 -disminuir LDL > 60%: estatinas + ezetimiba? , nicotínico? , resinas? • 3 -disminuir LDL 40 -60%: estatinas dosis altas en monoterapia o asociación?

Conclusiones (II) Riesgo residual • Si predomina HDL bajos: nicotínico • Si predomina Trigl elevados: fenofibrato (ACCORD Trigl >204 HDL< 34, FIELD prevención primaria)