mmn Sistem Dr Mehmet KILI mmn Sistem Konak

İmmün Sistem Dr. Mehmet KILIÇ

İmmün Sistem • Konak savunma mekanizması; • Enfeksiyonlara karşı ilk koruyucu engeli oluşturan doğal immünite • Sonrasında daha yavaş devreye giren ancak enfeksiyonlara karşı daha etkili savunma sağlayan edinsel (adaptif) immüniteyi kapsar.

I- Doğal İmmünite 1 - Epitelyal bariyerler (deri, mukoza ve sekresyonlar, gözyaşı, tükrük vb) 2 - Kopleman sistemi 3 - Fagositler (Nötrofiller, mononükleer hücreler) 4 - Doğal öldürücü (Natural Killer- NK) hücreler • Doğal immünitenin bütün bu mekanizmaları, mikroorganizmaları özgül olarak tanır ve reaksiyon verir • Ancak enfeksiyon yol açmayan yabancı maddelere tepki vermez

I- Doğal İmmünite • Doğal immün sistemin elemanları (nötrofil, makrofaj) dolaşımdaki mikroorganizmaları “Toll-like reseptörler” (TLR) aracılığıyla tanırlar • TLR’ler doğal immüniteyi regüle eden en önemli moleküllerdir • Toll reseptörleri ilk kez meyve sineğinde (Drosophila melanogaster) keşfedilmiştir

I- Doğal İmmünite • TLR’ün homologu olan Interlökin-1 reseptör (IL-1 R)’ü benzer şekilde sinyal ileten bir reseptördür • IL-1 reseptörü TLR’ne benzerlik gösterir • TLR 3, 7, 8, 9 viral antijenleri tanırlar • TLR 1, 2, 4, 5, 6 bakteriyel antijenleri tanırlar

Kompleman sistemi • Kompleman sistemi doğal immun cevabı arttıran ve 30 kadar doğal proteinden oluşan bir sistemdir • Kompleman proteinleri plazmada inaktif olarak dolaşır • Aktive olduklarında kompleman aktivasyon ürünleri – Mikrobiyal hücre yüzeylerine – Antikorlara kovelant olarak bağlanırlar • Anneden fetusa kompleman geçişi olmaz

• • • • • • Klasik yolak komplemanları C 1 q C 1 r C 1 s C 2 C 3 C 4 C 5 C 6 C 7 C 8 C 9 Alternatif yolak komplemanları Properdin Faktör B Faktör D İnhibitörler C 1 INH Faktör I Düzenleyici proteinler C 4 bağlayan protein (C 4 BP) Faktör H S protein

Kompleman Sentez Yerleri • • • Hepatositler Monosit/Makrofaj hücreleri Hematopoetik hücreler Fibroblastlar Endotelyal hücreler Adipositler Astrositler Nöronlar Böbreğin tübüler ve glomerüler hücreleri Serumda bulunan kompleman moleküllerinin çoğu hepatositler ve makrofajlar tarafından üretilir.

Klasik kompleman yolu • İlk belirlenen kompleman mekanizmasıdır • Klasik kompleman reaksiyonunun aktivasyonunu sağlayan en önemli faktör, antijen-antikor kompleksidir • Klasik yol antijen (bakteri) + antikor (Ig. G, Ig. M) kompleksi ile aktive olur.

Klasik kompleman yolu • Ig’nin Fc parçasının C 1 komponentine bağlanması ile kompleman aktivasyonu başlar • C 3 konvertaz oluşunca, C 3 → C 3 a ve C 3 b aktif şekline dönüşür • C 3 b kompleman reseptörlerine bağlanır ve opsonin görevi görür

Alternatif kompleman Yolu • Alternatif yol ismi klasik yoldan sonra bulunmuş olmasından gelir • Alternatif yol Gr(-) mikroorganizmalar gibi patojen membranları, bakteri endotoksinleri, kompleks polisakkaritlerle aktive olur • C 3 aktivasyonu ile başlar • C 1, C 4 ve C 2 görev almaz

Lektin Yolu • Aktive olan makrofajlar salgıladıkları sitokinler vasıtasıyla hepatositleri uyarır ve mannoz bağlayan protein (MBP) denen bir lektin salgılatırlar • MBP antijen- antikor kompleksleri olmadan klasik kompleman yolunu aktive eden bir faktördür • MBP; G (-), G (+) bakterilere, kriptokoklara, kandida ve birçok virüslere bağlanabilir • MBP membran atak kompleksi (C 5 b 6789) oluşturarak mo’nın lizisine yol açar

Kompleman Aktivasyon Yolları KLASİK YOL Antijen: antikor kompleksler (patojen yüzeyler) LEKTİN YOLU Lektin patojen yüzeyindeki mannoza bağlanır ALTERNATİF YOL Patojen yüzeyler

İnflamasyonun peptid mediatörleri Fagositlerin çağrılması Fagositlerdeki kompleman reseptörlerine bağlanır Patojenlerin opsonizasyonu İmmunkompleksler in uzaklaştırılması MEMBRAN ATAK KOMPLEKSİ Belli patojenlerin ve hücrelerin öldürülmesi

Komplemanın Görevleri • • Fagositer hücrelerin kemotaksisi (C 3 a, C 5 a) Bakteri opsonizasyonu (C 3 b) Bakteriyolizis Adezyon İmmun komplekslerin uzaklaştırılması İmmun regülasyon Viral nötralizasyon C 5’den C 9’a kadar olan kompleman komponentlerinin aktivasyonu membran saldırı kompleksini oluşturur

Nötrofiller • Kan lökositlerinin en yoğun hücreleridir (% 30 -75) • Granüllerde myeloperoksidaz, lizozim, katepsin, laktoferrin vb. enzimler bulunur • Kandan dokuya geçerler • En önemli görevleri fagositozdur • Yüzey molekülleri: – – – İmmunglobulin reseptörü Komplement reseptörü Adhezyon molekülleri MHC molekülleri Sitokin reseptörleri

Monositler/Makrofajlar • Makrofajlar bulundukları ortama göre farklı morfolojik yapıda ve büyüklüktedir • Alveoler makrofajlar • Dalak sinüs makrofajları • Serebral mikroglia • Bağ dokusunda histiyositler • Glomerül mezangial hücreleri • Serozal makrofajlar • KC Kupffer hücreleri • Ömürleri ortalama 100 gündür

Monositler/Makrofajlar • Makrofajlar çok sayıda yüzey reseptörü içerirler • Makrofaj reseptörleri öldürme, opsonizasyon ve fagositozda rol oynarlar • Makrofajalar klass II MHC içerirler ve T hücrelerine antijen sunarlar • Makrofajlar hem hücresel hem de humoral immünitede rol alırlar • Makrofajlar IL-1, 6, 8, 12, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, LTR, PG, PAF salgılar

Makrofajların Görevleri 1 - Fagositozis : Nötröfillerden daha geç fagositoza başlarlar, ancak ömürleri boyunca sürekli ve defalarca fagositoz yaparlar 2 - Antijen işleme ve sunma 3 - Sitokin sentezi 4 - Yara iyileşmesi 5 - Aktive makrofajlar erken dönemde doku tahribatı yapmalarına rağmen, geç dönemde fibroblast çoğalmasını ve kollojen yapımını etkiler 6 - Tümör hücresini öldürme

Naturel Killer Hücreler • Tümör hücrelerini, virusla infekte konak hücrelerini ve diğer yabancı hücreleri öldürme yeteneğindedir • • CD 3 - CD 16+CD 56+ hücrelerdir • Virüsle enfekte hücrelerin yok edilmesinde ilk yanıt veren hücreler NK hücreleridir • Özelikle HSV ve adenovirüs gibi sitopatik virüslere karşı savunmada hayati rol oynar

Naturel Killer Hücreler NK hücrelerini uyaran ve sitotoksik/sitolitik aktivitesini artıran sitokinler 1 - IL-12 2 - TNF-α 3 - IFN-γ • İntrastoplazmik granülleri granzim ve perforin içerir • Hedef hücreyi apoptosis ile yok eder • NK hücreleri antikorlarla (Ig. G 1, Ig. G 3) kaplanmış hücreleri eritebilir • Bu olaya antikor-bağımlı hücre aracılığı ile oluşan sitotoksisite denir (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)

II- Edinsel (Adaptif) immünite • B lenfositler • T lenfositler

II- Edinsel (Adaptif) immünite • Perifer dolaşımda bulunan lenfosit alt grupları kabaca T, B ve NK (Doğal öldürücü) hücreler olarak sınıflandırılabilir • Kanda dolaşan lenfositlerin ortalama; – %80’ini T hücre, – %10’unu B hücre – Geri kalan %10’unu ise NK hücreler oluşturmaktadır

II- Edinsel (Adaptif) immünite • Lenfositler kemik iliğin de üretilir • Lenfositler timus ve kemik iliği gibi primer lenfoid organlarda olgunlaşırlar • Olgunlaşan lenfositler kan dolaşımı yolu ile sekonder lenf organlarına yerleşirler • Timusta hücrelerin %90’ı T hücre oluşturur • Dalak ve lenf düğümünde %30 -40 oranında T hücre, %60 -70 oranında B hücresi vardır

B Lenfositler • B lenfositler humoral immun yanıtan sorumludurlar • Ekstraselüler m. o ve toksinleri yok eder • B lenfositler dolaşımdaki lenfositlerin %5 -15'ini oluşturur • Fetusta B lenfositler kök hücrelerinin ilk yapıldığı yer olan karaciğer ve dalakta gelişmeye başlar • Pre-B hücreleri ilk olarak 8. gebelik haftasında fetal karaciğer hücrelerinde ve 13. gebelik haftasında ise fetal kemik iliğinde saptanır • Doğum sonrası B lenfosit öncülleri kemik iliğinde gelişir

B Lenfositler • Th 2 hücrelerden salınan sitokinler; • IL-4 → B lenfositlerde Ig. E ve Ig. G 4 izotip değişimine • IL-2 /IL-10 → Ig. G 1, Ig. G 2, Ig. G 3 veya Ig. A salgılanmasını uyarır • IL-2 /IL-4 → B hücrelerinde proliferasyonu uyarır • IL-4, IL-6, IL-10 ve INF- → B hücrelerinde farklılaşmaya sebep olur.

B Lenfositler • B lenfositlerin belirteçleri olarak CD 19, CD 20, CD 22 molekülleri kullanılmaktadır • CD 19+ CD 5+CD 27 -Ig. M+Ig. D+→ Naif B lenfositler • CD 19+CD 27+Ig. M-Ig. D- → Bellek B lenfositler • CD 19+CD 27 -Ig. M-Ig. D- → Clas switch (izotip değişimi) yapmış B lenfosit • CD 38+ → Plazma hücresi

İmmünglobülinler Ig. G Ig. A Ig. M Ig. E Ig. D Sekratuvar parça - + - - - Oran %75 %15 %8 -10 %0. 01 -0. 9 %0. 1 -4 Yarılanma ömrü (gün) 21 -35 6 -11 5 -8 2 -3 Plasentadan +(Ig. G 2 için geçiş az) - - Kompleman aktivasyonu - +++ - - Bakteriyolitk + aktivite + +++ ? ? Antiviral aktivite +++ ++ ? ? ++ ++

İmmünglobülinler Ig. G 1 Ig. G 2 Ig. G 3 Ig. G 4 Yarılanma ömrü (gün) 23 23 7 23 Oran (%) 70 20 6 4 Plasentadan geçiş +++ +++ Komlemana bağlanma + + +++ + Fc reseptör bağlama +++ + +++ -

İmmunoglobulinlerin görevleri 1 - B hücre yüzeyinde reseptör görevi (s. Ig. M, s. Ig. D) 2 - Salgısal yolla Ag nötralizasyonu 3 - Kompleman aktivasyonu (Ig. G ve. M) 4 - Opsonizasyon ve fagositoz (Ig. G ile) 5 - Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC) 6 - Erken tip aşırı duyarlılık reaksiyonu (Ig. E)

İmmunoglobulinlerin görevleri 7 - Toksin nötralizasyonu (nötralizan antikor denir) 8 - Virus nötralizasyonu: Virusların özel molekülleri spesifik antikorlar ile kaplandığında yani nötralize edildiğinde, virus hücreye giremez dolayısıyla çoğalamaz 9 - Bakteriyel adhezyon inhibisyonu: Spesifik antikorlar bakterilerin adhezyon moleküllerini bloke ederse böyle bakteriler hücrelere bağlanamaz ve patolojik etkilerini gösteremez 10 - B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi

T Lenfositler • Hücresel immun yanıtan sorumludur • T lenfositleri virüsler, protozoalar, mantarlar ve hücre içi patojenlere karşı konak savunmasında kritik rol oynarlar • Olgun T lenfositlerinin %75'i helper (CD 4) %25'i sitotoksik (CD 8) T hücreleridir

T lenfositlerin subgrupları

1 -Th 1 hücreleri (CD 4+) • Th 1 hücreleri başlıca IFN-γ sekrete ederler ve hücresel immünitede rol oynarlar • IFN-γ, viral enfeksiyonların inhibisyonunda ve makrofaj aktivasyonu sonucunda fagositozda rol alır • İntrasellüler patojenleri yok eder (virus, listeria, m. tuberculosis) • Th 1 lenfositler IL-2, IL-3, INF-γ, TNF-α, TNF-β, MIF, MCF gibi sitokinler salgılar • Th 1 lenfositlerin salgıladığı sitokinler ile aktive olan makrofajlar viral infeksiyonlarda savunmada da rol alır

2 -Th 2 hücreleri (CD 4+) • Th 2 hücreleri allerjik hastalıkların oluşumunda rol alır • Th 2 hücreleri helmintik parazitlere karşı etkili eozinofil aracılı immüniteyi stimüle ederler • Th 2 hücreleri Ig. E antikor üretimini stimüle eden IL-4 ve eozinofilleri uyaran IL-5 üretirler • Th 2 hücrelerinin ürettiği IL-4, IL-10 ve IL-13 gibi sitokinler ise makrofaj aktivasyonunu inhibe eder ve Th 1 hücre aracılı immüniteyi baskılar

3 - Regülatör (düzenleyici) T hücreleri I- Doğal Treg’ler direkt olarak timustan kaynaklanır A- CD 4+ CD 25+ FOXP 3+ T hücreler II- Uyarı sonucu oluşan adaptif regülatör (düzenleyici) T hücreleri • Bu hücrelerin naif CD 4+ veya CD 8+ hücrelerden antijen ile temas sonrası ortaya çıktıkları gösterilmiştir B- Tr 1 hücreleri IL-10 salgılar (CD 4+ CD 25 -) C- Th 3 hücreleri TGF-beta salgılar (CD 4+ CD 25 -) D- CD 8+ CD 28 - T hücreler (süpresör T hücre) E- Doğal öldürücü T (NKT) hücreleri F- γδ T hücreleri III- Diğer regülatör hücreler G- B regülatör hücreler H- Dentritik regülatör hücreler

A-Treg hücreleri (CD 4+ CD 25+ FOXP 3+) • Bu hücreler CD 4+ CD 25+ Foxp 3+ olarak timustan köken alarak gelişirler ve dolaşımda yaklaşık %8 -10 civarında bulunmaktadırlar • Treg hücreler CD 4 yüzey reseptörü ile birlikte CD 25 (IL-2 R α zinciri) reseptörüde içerir • Vücutta gelişen otoantijenlere karşı oluşacak immün yanıtı baskılayarak, otoimmün hastalıkları engellemektedirler

A-Treg hücreleri (CD 4+ CD 25+ FOXP 3+) • Aktive olunca IL-10 ve TGF-β salgılar • Bu sitokinler; – Th 1 hücrelerinin yönettiği hücresel immüniteyi (GVHD dahil) ve inflamasyonu baskılar – Lenfositlerin ve makrofajların aktivasyonunu durdurur – Th 2 hücrelerinin antikor üretimine (öz. Ig. G 4 ve Ig. A) yardımcı olur

B-Tr 1 hücreleri (CD 4+ CD 25 -) • Birçok yönden Treg hücrelerine benzer • Ancak yüzeylerinde CD 25 ekspresyonu yoktur • IL-10 salgılar, ayrıca TGF-β da salgılar • İntestinal sistemde bol miktarda bulunur • Başlıca fonksiyonu diyet ile alınan besin antijenlerine karşı oral toleransın sağlanmasıdır

C-Th 3 hücreleri (CD 4+) • İntestinal sistemde bol miktarda bulunur • Başlıca salgıladığı sitokin TGF-β dır • Değişken oranlarda IL-4, IL-10 da salgılar • Yapısal olarak Tr 1 hücrelerine benzemez • Ancak intestial antijenlere immün cevabın baskılanması fonksiyonu ile Tr 1 hücrelerine benzer (oral tolerans)

4 - Th 17 hücreleri • CD 4+ T hücreleridir • Th 17 hücrelerin farklılaşması TGF-β ve IL-6’a bağlıdır • Th 17 hücrelerin salgıladığı ana sitokin IL-17 dir • Bu hücreler ayrıca IL-6, IL-2, TGF-β ve IL-23 salgılar • IL-17 kemokin salınımına, sitokinlerin yapımına (IL-1, 6, 8 TNFα, G-CSF ve GM-CSF), nötrofil ve makrofaj aktivasyonuna yol açar

4 - Th 17 hücreleri • Nötrofil birikimi Th 17 aracılı inflamasyonun ana patolojik bulgusudur • Th 17 hücreler IL-17 üretmekte ve otoimmünitede ve allerjik inflamasyonda (öz astım) rol oynamaktadır • Th 17 hücreleri otoimmün hastalıkların gelişimine neden olur (RA, SLE multipl skleroz, inflamatuar barsak hastalıkları, chron psoriazis) • Allerjik sensitizasyon IL-17 ekspresyonunu artırmaktadır • Th 17 hem hücre içi hemde hücre dışı m. o’lara karşı savunmada rol alır

5 - Th 9 Lenfositler • IL-9 salgılarlar • IL-9 → mast hücre gelişimini ve IL-1β, IL-5, Il-6, IL-13 ve TGF-β gibi sitokinlerin üretimini destekler • IL-9→Th 17 hücrelerin proliferasyonunu indükler • Th 9 hücreleri allerjik inflamasyonda ve paraziter hastalıklarda rol alır • Th 9 hücreleri Treg hücreleri etkileyerek immün sistemi baskılayıcı fonksiyonlarını destekler

6 - Th 22 hücreleri • IL-22 ve TNF-α salgılar • Kronik inflamatuar deri hastalıklarında rol alır • Yara iyileşmesinde rol alır

7 - T foliküler helper (Tfh) lenfositler • Antikor üretiminde ve izotip dönüşümünde rol alır • IL-4, IL-21 salgılar • CD 28/B 7(CD 80 veya CD 86) reseptör etkileşimi Tfh hücrelerinin oluşumunda önemlidir

8 - Sitotoksik T (Tc) Lenfositler • CD 8+ CD 28+ yüzey antijenlerini taşır • MHC-class 1 antijenleri taşıyan hücrelerle ilişki kurar • Hedef hücreyi apoptosis ile yok eder • Etki ettiği hücreler; • Tümör hücreleri, • Sitoplazmalarında virus, bakteri ve parazit taşıyan hücreler • Transplant hücreler • Otoreaktif T lenfositlere karşı

8 - Sitotoksik T Lenfositler • Hücre içinde bulunan patojenlere karşı etkilidir • Sitoplazmalarında virus, bakteri ve parazit taşıyan hücreleri öldürürler • Tc lenfositlerin sitoplazmalarında perforin ve granzim içeren granüller bulunur • Tc’ler granül içeriklerinin (perforin, granzimler) hedef hücre membranlarında delikler oluşturarak ve hedef hücrelerde DNA parçalanması ve apoptoza yol açan maddeler aracılığı ile hedef hücrelerini yok ederler.

8 - Sitotoksik T Lenfositler • Fas (CD 95) -Fas ligand (CD 95 L veya CD 178) yolu ile oluşan apopitozisden kaspaz 8 ve 10 sorumludur • Tc lenfositler IL-2, IL-16, IFN-γ, TNF-α, TNF-β gibi sitokinler salgılar