Les nouveaux stupfiants miroir de nousmmes Apport de

Les nouveaux stupéfiants : miroir de nous-mêmes ? (Apport de l’addictovigilance) Dr Michel Mallaret Addictovigilance CHU Grenoble 7 Janvier 2021 Réseau des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance-Addictovigilance

Un exposé sur les stupéfiants à l’UIAD de Grenoble ? Information-Prévention indispensable dès le plus jeune âge (ex. du fentanyl, stupéfiant abusé)

Epidémie de décès liés aux stupéfiants (USA, Canada, . . ): information des parents d’élèves 11 -14 ans ( «kids» ) (mai 2018 ; Vancouver, Canada)

Les «nouveaux» stupéfiants • ou Nouveaux Psychoactifs de Synthèse (N. P. S. ) Stupéfiants : - notion réglementaire classement national, ONU - Dangerosité ; potentiel d’abus et d’addiction • Psychoactifs : Effets sur le système nerveux central • Synthèse : synthèse en laboratoire (licite ou illicite)

Classement national ou ONU des nouveaux Psychoactifs (effets toxiques et addictogènes) comparés aux «anciens » • Stupéfiants (convention ONU 1961) • Psychotropes (convention ONU 1971) • Précurseurs (convention ONU 1988)

Classement liste stupéfiants (Convention ONU 1961)

Parmi les «nouveaux» stupéfiants: • 1. Médicaments utilisés pour traiter • 2. Substances détournées de leur usage en médecine pour les abuser : - détournement de médicaments ou - production de substances non encore «classées» par des laboratoires clandestins

Une substance (médicament ou «drogue» ): Y a-t-il Addiction ou risque d’addiction ? Faut-il en parler, évaluer, décider ? Bénéfice Thérapeutique? Risque Addiction, toxique ? Information, accessibilité, contrôle, prévention, répression

Classement stupéfiant et rapport bénéfice / Risque Applicable ? Effets pervers ? (cf prohibition) adapté éthique ? documenté, évalué, Progressivité proportionné «Ecraser une souris avec un rhinocéros» ? Information Comment «faire passer le message» ?

Evaluation du rapport bénéfice thérapeutique / Risque • Accès possible au traitement assuré • Effets indésirables (notamment si abus), décès • Potentiel addictogène

Les nouveaux stupéfiants • Nous sommes tous concernés ! Information–Prévention–Actions de Santé Publique • Quelles causes et conséquences ? • Etudier évolutions des comportements, sociologiques, économiques • Encore beaucoup d’inconnues

Rappel : Un stupéfiant : • Est souvent un médicament indispensable en médecine • Peut être utilisé par les patients, sur prescription médicale, sans crainte d’un abus ou d’une addiction systématiques • Son statut ne doit ni limiter la recherche expérimentale et médicale ni réduire l’accessibilité pour les patients

Rappel (2): Un non stupéfiant : • Peut comporter de nombreux risques Ex. : Tabac-Alcool > 100. 000 morts/an en France ( « Drogues » : 1. 200 morts/an en France) • Protoxyde d’azote (N 2 O ou gaz «hilarant» ) est responsable de complications neurologiques graves

Paraparésie chez femme de 27 ans utilisatrice de protoxyde d’azote récréatif (USA : Edigin et coll. , 2019)

Effets des substances psychoactives Accélérateur Frein «Sortie de route » ou du sillon Dél ire hallucinogènes

Effets des substances psychoactives Dépresseurs: Stimulants: Héroïne, . . Cocaïne, . . Hallucinogènes : Cannabis, LSD, . .

Effets des substances psychoactives Dépresseurs: Stimulants: Cocaïne, Cathinone, . . Héroïne, Carfentanil, . . Hallucinogènes : Cannabis, LSD, HU-210, . .

Certaines substances psychoactives: effets «mixtes» Dépresseurs: Stimulants: «Ecstasy» MDMA Antagonistes NMDA: kétamine Hallucinogènes

Antipsychotiques Stimulants Hallucinogènes Dépresseurs

Dès les années 2000, accessibilité des NPS (toutes classes confondues)

«Course-poursuite» entre : • recherche académique et pharmaceutique Pharmakos ( « homme-magique » ) • Production illicite de substances non encore classées stupéfiantes • « Darkweb » • « Achat en ligne » • Classement stupéfiant en fonction du bénéfice/risque • Effets très proches des amphétamines

Quel est « l’objectif » des N. P. S. pour les vrais laboratoires de recherche ? Recherche d’un effet • Mécanismes d’action (endocannabinoïdes, …) • Effets thérapeutiques éventuels (fibrose, athérome , dépression, …)

Shulgin : un «vrai» chimiste qui a « évolué »

Quels sont les objectifs des laboratoires clandestins ? • • • Synthèse « aisée » Coût faible de production Détection analytique «difficile» Absence de classement sur liste stupéfiants (ONU) Puissance d’effet ( «ultra puissante» ) (Ne pas tuer la « clientèle » )

Une synthèse « aisée » ( «Siegfried» ) • « kitchen lab » • possiblement proche (Europe), Chine, Mexique • «La fin des plantes ? » Aléas de production (politique, eau, . . ) • Peu d’aléas de transport (dark web, enveloppe qq grammes) • Prix de revient: 1 g héroïne = 65 $ ; 1 g fentanyloïde = 3, 5 $

Pourquoi des nouveaux stupéfiants? 1 Exemple des dépresseurs opioïdes: carfentanil • Recherche pharmaceutique et médicale (Janssen) - Plus grande puissance d’effet • Usage illicite : grand risque de décès (par dépression respiratoire nécessitant quantité élevée de naloxone, antidote) • (+ cf prise d’otages théâtre Moscou)

Carfentanil : marqueur des récepteurs opioïdes µ cérébraux

Synthèse d’opioïdes puissants à des fins médicales : fentanyloïdes

Diffusion mondiale illicite des fentanyloïdes

Grâce aux impuretés de synthèse, on sait qui a synthétisé le carfentanil (clandestin -Siegfried- ou labo pharmaceutique)

Quelle différence entre ces 3 poudres ?

Quelle différence entre ces 3 poudres ?

Chaque dose de ces 3 poudres est mortelle chez l’Homme

Fentanyloïdes (NPS) et dose léthale Carfentanil : 10. 000 fois plus puissant que morphine Fentanyl : 100 x plus puissant que morphine

Carfentanil pour soins vétérinaires (antalgie)

Carfentanil • Opioïde « ultra-puissant» , spécifique du récepteur µ • 1 microgramme de carfentanil actif chez l’homme ! • 2 mg Carfentanil «incapacitent» un rhinocéros • 2 mg peuvent tuer un jeune rhinocéros

Crise des opioïdes aux USA • Surprescription d’opioïdes puissants (oxycodone, . . ) par médecins (dépendance primaire, abus, addiction) • Arrivée massive par le darkweb d’opioïdes surpuissants (fentanyloïdes) en provenance de Chine

Corrélation entre accessibilité des fentanyloïdes sur le web et caractéristiques des surdoses en Ohio

Fentanyloïdes (NPS) en Au. RA • Sept. 2016 Haute Savoie Décès d’une infirmière à son domicile après injection d’ Ocfentanil et héroïne • Nov. -déc. 2016 Drôme-Ardèche Cluster de 20 overdoses et 5 décès chez usagers d’héroïne et cocaïne Pas de fentanyloïde identifié (pb analytique ? ) • Janvier 2017 Ain. Homme 41 ans Sniff de « cocaïne » Surdosage opioïde. Réanimation. Guérison. Sang : Carfentanil et cocaïne; absence d’autres opioïdes • 2019 : un universitaire quarantenaire (G. ): sniff de «cocaïne» dans une soirée. Overdose non mortelle à carfentanil

Le risque principal : la mauvaise répartition (µg !) dans les différentes doses administrées

Carfentanil : résorption pulmonaire et cutanée ! • Carfentanil : arme chimique Utilisée par «services» russes (Moscou, prise d’otages 2002) 125 otages morts (résorption cutanée et pulmonaire) • Information de services répressifs (USA) sur risques liés au contact des poudres fentanyloïdes (gants, masques)

Décès fentanyloïdes: sous-diagnostic probable • Méconnaissance des fentanyloïdes par usagers • Fentanyloïdes proposés comme héroïne ou cocaïne • Diagnostic parfois difficile (cocaïne + fentanyloïde) • Nécessité de dose élevée naloxone • Difficultés analytiques de détection • « Bandelettes fentanyl » inopérantes • Héroïne «seule» , faussement accusée du décès

En France, la mortalité (étude DRAMES) chez les usagers abuseurs ou addicts aux substances psychoactives • Estimation mortalité (Janssen 2007) d’environ 1. 175 personnes par an • Actuellement majoritairement associée à la - méthadone, - héroïne - cocaïne -…

Pourquoi des nouveaux stupéfiants? 2 Exemple des stimulants : Risque d’accidents cardio-vasculaires • Cocaïne • Amphétamine, methamphétamine • MDMA ( « Ecstasy » ) et apparentés • Cathinoïdes

Pourquoi des nouveaux stupéfiants? 2 Exemple des stimulants : Altération fonctionnelle cérébrale • Methamphétamine (effet durable > 1 an)

Cathinoïdes • Khat (catha edulis) ; cathinone • Plante mâchée au Yémen • Nécessite un arrosage important (part élevée de consommation de l’eau du pays ; forage à 1. 000 mètres) • Effet stimulant, anorexigène, proche des amphétamines • Remplacement de plante par un NPS cathinoïde

Cathinoïdes : • Méphédrone(4 méthylmethcathinone) • Effet très proche des amphétamines (libération catécholamines et inhibition de recapture)

Conséquences sanitaires de comportements «festifs» : • «Chemsex» : cathinone + pratique HSH • «Slam» : injections IV répétées cathinone + pratique HSH

Un patient raconte ses « habitudes festives » • Un Montpellierain : « "J'étais addict" au slam, la drogue du sexe »

Pourquoi des nouveaux stupéfiants? 3 Exemple des hallucinogènes : Variété de neuromédiateurs et récepteurs concernés : • Endocannabinoïdes • Sérotonine (5 HT 2 A) • Acétylcholine ( « délire atropinique » ) • …

Cannabinoïdes Cannabis Sativa : centaine de • Tétrahydrocannabinol Agoniste partiel CB 1 et CB 2, … • Cannabidiol Agoniste 5 HT 1 A, … • . . … substances:

Pourquoi synthétiser de nouveaux cannabinoïdes ? • Agoniste complet CB 2 (sans effet CB 1 hallucinogène) pourrait avoir un intérêt thérapeutique : -effet anti-inflammatoire ? -effet vasculaire protecteur?

Mieux comprendre les mécanismes du spasme artériel induit par cannabinoïdes • T. H. C. (Cannabis) • Agonistes CB 1

Les cannabinoïdes • • Phytocannabinoïdes (THC, . . ) Endocannabinoïdes (anandamide, . . ) Agonistes CB 1 CB 2 (CP-55 -940) Agoniste CB 1 (AM-411) Agoniste CB 2 (HU-308) Inhibiteur recapture (AM-404) Inhibiteur métabolisme (URB-532)

HU-210* : 800 x plus puissant hallucinogène que T. H. C. * «spice» «encens végétal»

Conclusions (1): • Nouveaux stupéfiants méconnus ou inconnus rencontrent : - nos recherches actuelles d’ivresses diverses (défonces, etc) ; parallèle vin-alcool fort - Nos souffrances variées - Nos besoins de « toujours plus » (d’effets et substances : accoutumance collective) - Et, pour certains, l’avidité pour l’argent

Conclusions (2): • La prohibition : effet limité et insuffisant sur les nouveaux stupéfiants • Une plus grande accessibilité accroitrait les conséquences (parallèle entre volume opioïdes et mortalité) • L’information et la Prévention peuvent réduire : - Usage - Complications - Addiction liés aux Nouveaux stupéfiants

Toutes vos questions sur les médicaments ou sur les «drogues» peuvent être posées à : addictovigilance@chu-grenoble. fr pharmacovigilance@chu-grenoble. fr Réseau des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance-Addictovigilance

«. . Vous ne deviendrez jamais rhinocéros. . » E. Ionesco