La tiroide Prima ghiandola endocrina identificata come tale

La tiroide • Prima ghiandola endocrina identificata come tale • Secerne tiroxina (T 4) e triiodotironina (T 3) • I suoi ormoni: – aumentano la velocità del metabolismo – aumentano la produzione di calore – aumentano il rifornimento di substrati ed il consumo di O 2 adeguandoli alle necessità energetiche, all’apporto calorico e alla T ambientale – Cooperano con il GH per la crescita di organi e tessuti

• La tiroide è già formata alla 12° settimana di gestazione • Comincia subito a secernere ormoni indispensabili, insieme a quelli dell’asse ipotalamo-ipofisario, per regolare lo sviluppo intrauterino del SNC e dello scheletro • Infatti gli ormoni tiroidei e l’ormone trofico materni non possono raggiungere il feto in quantità significativa dopo il primo trimestre di gravidanza

Struttura della ghiandola • Cellule cubiche in singolo strato che poggiano sulla membrana basale e che delimitano follicoli (o acini) circolari • La cavità centrale del follicolo è occupata da una sostanza glicoproteica, la colloide, costituita da una grande proteina, tireoglobulina, e da vari enzimi necessari per la sintesi tiroidea

A seguito di stimolazione la ghiandola si modifica: – Le cellule aumentano di volume – Il nucleo si sposta verso la base – Compaiono microvilli sulla membrana luminale Follicoli a riposo Follicoli stimolati Granuli di colloide _ La colloide si riassorbe

Gli ormoni tiroidei: la molecola • Caratteristica dell’ormone tiroideo: capacità di incorporare uno ione inorganico in una molecola organica • La molecola organica è costituita da 2 molecole dell’aminoacido tirosina • Lo ione inorganico è lo Iodio, assorbito sotto forma di ioduro (I-) dal tratto digerente (fabbisogno minimo = 100 -200 μg/die)

Sintesi degli ormoni tiroidei • I stadio: “intrappolamento” dello Iodio • II stadio: formazione della tireoglobulina • III stadio: sintesi T 3 e T 4

Primo stadio: intrappolamento dello Iodio • Il trasporto è attivo, contro gradiente chimico ed elettrico, per azione di un cotrasportatore Na+-I- localizzato nella membrana basale delle cellule tiroidee • L’intrappolamento dello iodio è associato ad una Na+-K+ATPasi e necessita energia fornita dalla fosforilazione ossidativa • Sul bordo apicale delle cellule tiroidee è espressa una proteina, la pendrina, che consente il trasporto dello ioduro • Sempre nella membrana apicale, lo ioduro viene ossidato e accoppiato alle tirosine presenti nella molecole di tireoglobulina ad opera di una perossidasi tiroidea (TPO)

Trasporto dello Iodio dal plasma alla tiroide

Lo iodio • Lo iodio viene intrappolato in quantità 100 volte superiore al fabbisogno giornaliero, per cui la ghiandola ha riserve sufficienti a produrre ormone per circa 2 mesi • La carenza di Iodio stimola l’intrappolamento, ma se è troppo intensa si ha una sua deplezione e quindi inadeguata sintesi di ormoni • Se l’apporto di Iodio è eccessivo, la concentrazione ghiandolare dello iodio inibisce l’intrappolamento e riduce la sintesi degli ormoni a livello normale • Alcuni anioni come tiocianato (CNS-), perclorato (Cl. O 4 -), biossido di N (NO 2) agiscono come inibitori competitivi del trasporto attivo di iodio

Secondo stadio: tireoglobulina • Nel reticolo endoplasmatico della cellula follicolare, le molecole di tirosina vengono unite a formare catene • Nell’apparato di Golgi le catene sono glicosilate per formare tireoglobulina che viene racchiusa in vescicole • Le vescicole si versano nel follicolo per esocitosi

Terzo stadio: sintesi T 3 e T 4 • Grazie alla perossidasi tiroidea, lo iodio viene incorporato nella tirosina con formazione di due iodotirosine (mono- e di-iodotirosina - MIT e DIT), con un processo definito di organificazione • La iodazione delle tirosine avviene nella tireoglobulina che si accumula nel follicolo sotto forma di colloide. La tireoglobulina contiene 134 residui di tirosina e 10% di carboidrati: solo 25 -30 residui vengono iodati. • Dei residui iodati, solo 8 -10 si accoppiano per dare luogo a T 3 e T 4

T 3 e T 4 • La tetraiodotironina o tiroxina (T 4) è attiva solo per il 25%, funge da riserva ed è praticamente una forma di proormone • La triiodotironina (T 3) è secreta in dose minore ma rappresenta il vero e proprio ormone, 5 volte più attivo del T 4 • Nei tessuti periferici circa l’ 85% della T 4 è trasformata in T 3 da una deiodinasi cellulare • Qualora nei tessuti periferici non sia necessaria una elevata quantità di ormoni tiroidei, la T 4 viene trasformata in T 3 inversa inattiva da una monodeiodasi

monodeiodasi deiodinasi Gli ormoni tiroidei 3: 3’: 5’ triiodotironina = T 3 inversa (T 3 i)

Liberazione degli ormoni • La membrana apicale ingloba la tireoglobulina con un processo di pinocitosi • Le gocciole si fondono con lisosomi contenenti proteasi che liberano T 3 e T 4 dalla tireoglobulina • Gli ormoni, essendo lipofili, diffondono attraverso la membrana basale e raggiungono il circolo sanguigno • Le molecole di MIT e DIT liberate dalle proteasi lisosomiali e non accoppiate vengono deiodate da deiodasi, cosicché lo iodio può essere recuperato e riciclato

In sintesi:

Trasporto degli ormoni • Essendo lipofili, per il trasporto degli ormoni in circolo è necessaria una TBG (globulina di trasporto) oppure una TBPA (proteina che lega sia la tiroxina, sia la Vit. A. Anche l’albumina può trasportare l’ormone • Solo una piccola percentuale di ormoni risulta libera e quindi attiva • La produzione di proteine leganti è sotto controllo ormonale (glicocorticoidi ed ormoni sessuali)

Eliminazione degli ormoni • L’emivita della tiroxina è di circa 6 -7 giorni • L’emivita della triiodotironina è di circa 1 giorno • La tiroxina è catabolizzata dal fegato che la immette nell’intestino insieme alla bile, legata all’ac. glucuronico

Interazione con le cellule bersaglio • La maggior parte delle cellule dell’organismo presenta recettori per gli ormoni tiroidei • T 3 e T 4 entrano nelle cellule bersaglio per trasporto attivo mediato da proteine trasportatrici e richiede ATP • La T 4 viene deiodurata tramite una deiodasi • T 3 e T 4 vengono trasportate da proteine al nucleo, dove si legano ai recettori specifici (la T 3 ha una maggiore affinità) • Il complesso ormone-recettore interagisce con il DNA stimolando o inibendo la trascrizione di RNAm (di enzimi, ormone della crescita, catene di miosina, lo stesso recettore per T 3…. . ). Sono quindi necessarie 12 -48 h prima che se ne vedano gli effetti

Controllo della secrezione tiroidea (1) • Il controllo è esercitato dall’asse ipotalamo-ipofisitiroide • Il TRH ipotalamico stimola l’ipofisi a rilasciare il TSH • Il TSH agisce sulla tiroide stimolandola a secernere gli ormoni • TRH e TSH sono inibiti a feedback dai livelli di T 3 e T 4

Controllo della secrezione tiroidea (2) L’esposizione al freddo e lo stress stimolano l’attività tiroidea Il caldo, i traumi, l’immobilità forzata inibiscono la tiroide In entrambi i casi, le azioni si espletano per il tramite dell’asse ipotalamo ipofisario Fattori che agiscono attivando direttamente la tiroide sono: prostaglandine, catecolamine, immunoglobuline stimolanti la tiroide e coriogonadotropina umana Fattori che inibiscono la tiroide attraverso l’ipofisi sono: cortisolo, somatostatina, somatotropina

TRH • Tripeptide che agisce sulle cellule tireotrope dell’ipofisi stimolando l’adenilatociclasi • L’adenilatociclasi induce la formazione di c. AMP • Il c. AMP induce la liberazione di TSH • Il TSH raggiunge la tiroide dove stimola La formazione di c. AMP • Il c. AMP stimola l’attivazione della colloide attraverso l’attivazione di una proteina specifica tramite un meccanismo a cascata

TSH • Formato da 2 subunità (α, aspecifica, β, specifica) che devono essere legate per poter stimolare la tiroide • Utilizza come secondi messaggeri: Ca, IP 3, c. AMP • Stimola: l’intrappolamento dello I, tutti gli stadi di sintesi degli ormoni, l’endocitosi della colloide e la liberazione proteolitica degli ormoni dalla ghiandola • Una prolungata esposizione delle cellule tiroidee al TSH induce ipertrofia e iperplasia • Una ridotta esposizione, induce atrofia della ghiandola

Effetti del TSH sulle cellule e sugli ormoni tiroidei Reticolo endoplasmatico Apparato di Golgi ribosomi

Azioni del TSH sulla tiroide • • • Aumento del consumo di O 2 e di glucosio Aumento del flusso ematico Aumento della pompa ed organificazione dello iodio Aumento del numero e dimensione delle cellule Secrezione di T 3 e T 4 SIH= somatostatina

Effetti biologici Gli effetti sono molteplici – Stimola il consumo di ossigeno e dei substrati e la termogenesi – Aumenta la frequenza respiratoria – Aumenta l’apporto sanguigno ai tessuti e la massa circolante di globuli rossi – Stimola l’accrescimento e la maturazione ossea – Favorisce lo sviluppo del SNC – Controlla gli effetti di altri ormoni su proteolisi, lipolisi, chetogenesi, gluconeogenesi – Favorisce la ipocolesterolemia – Aumenta i recettori β-adrenergici e quindi, la sensibilità all’adrenalina

Aumento di consumo di O 2 per aumento della velocità del ricambio metabolico cellulare Tutti i metabolismi (glicidico, lipidico, protidico) subiscono un incremento della velocità di sintesi e di degradazione (turnover) • L’aumento del turnover implica aumento di spesa energetica, quindi, aumento di sintesi e di utilizzo di ATP • Ciò comporta un aumento delle reazioni ossidative lungo la catena respiratoria mitocondriale, quindi, aumento di consumo di O 2 (tranne nel cervello, gonadi, milza) • L’incremento del consumo di O 2 corrisponde ad un incremento del metabolismo basale • Quindi tra gli effetti principali della T 3 c’è l’aumento del metabolismo basale

Consumo di Ossigeno • La T 3, attraverso i suoi recettori nucleari, regola i livelli delle proteine implicate nel turnover dei macronutrienti, nel trasporto ionico (Na+/K+/ATPasi), nella contrazione muscolare. Sia la sintesi, sia l’attività di queste proteine implica consumo di ATP e quindi stimola la respirazione cellulare • Influisce sulla funzione mitocondriale in quanto cambia la composizione dei lipidi della loro membrana e ne modifica il contenuto in proteine codificate dai genomi mitocondriale e nucleare

T 3 e l’aumento della termogenesi • Gli ormoni tiroidei sono in grado di stimolare la produzione e l’attività di proteine disaccoppianti nel muscolo e nel tessuto adiposo • Queste interferiscono nelle reazioni di fosforilazione a livello della catena respiratoria mitocondriale • Viene così prodotto meno ATP e viene liberata più energia sotto forma di calore, che determina aumento della temperatura corporea

Aumento dell’apporto sanguigno ai tessuti • Per aumentare il consumo di O 2, la T 3 deve contemporaneamente aumentare l’apporto di sangue ai tessuti e il numero dei globuli rossi circolanti. Quindi: – Aumento della frequenza e della gittata sistolica, della forza e della velocità di contrazione del miocardio (= aumento gittata cardiaca) che si riflette nell’aumento della P sistolica (Questi effetti sono prodotti dall’ aumento dei recettori β-adrenergici) – Aumento del metabolismo tissutale che induce una diminuzione delle resistenze periferiche e quindi una riduzione della P diastolica

Aumento della frequenza respiratoria a riposo • L’aumento della frequenza respiratoria consente di – mantenere normale nel sangue arterioso la PO 2 nonostante l’aumentato utilizzo – Mantenere normale la PCO 2 nel sangue venoso nonostante l’aumentata produzione

Aumento dei recettori β-adrenergici • La T 3 diminuisce i livelli plasmatici di adrenalina ma aumenta il numero dei recettori β-adrenergici non solo a livello cardiaco, ma anche in molti altri tessuti, in cui viene potenziata la sensibilità all’adrenalina • Ciò comporta aumento di attività lipolitica, glicogenetica, gluconeogenetica, termogenetica

La T 3 potenzia gli effetti degli altri ormoni • Questo effetto è mirato a mettere a disposizione dell’organismo i substrati necessari all’ossidazione. Quindi verranno influenzati tuti gli ormoni coinvolti nel controllo di: • Assorbimento intestinale soprattutto di glucosio • Lipolisi • Chetogenesi • gluconeogenesi

Riduzione della colesterolemia • La T 3 aumenta la ossidazione del colesterolo e la sua conversione ad ac. biliari, quindi • Riduce la riserva corporea del colesterolo e i suoi livelli plasmatici

Azioni sull’osso • Il T 3 stimola l’accrescimento lineare, lo sviluppo e la maturazione delle ossa con una doppia azione: – Diretta, sui condrociti – Indiretta, per stimolazione del GH e delle somatomedine • Stimola anche la regolare dentizione, la maturazione dell’epidermide e dei follicoli piliferi • T 3 stimola anche la degradazione di questi tessuti: infatti un suo eccesso può portare a riassorbimento dell’osso, desquamazione della pelle, caduta dei capelli

Azioni sul SNC • Il T 3 è critico per lo sviluppo del SNC una sua carenza nell’embrione o nel neonato porta a riduzione del contenuto di RNA e di proteine, della sintesi proteica, degli enzimi per la sintesi degli ac. nucleici, dei neurotrasmettitori e dei loro recettori, del contenuto protidico e lipidico della mielina • A tutte le età la sua carenza diminuisce l’attività del SN centrale e vegetativo (simpatico), i livelli di attenzione, l’ampiezza dei riflessi, la sensibilità a stimoli di varia natura, l’apprendimento, la memoria

deiodinasi Schema riassuntivo degli effetti di T 3 e T 4 12 -48 ore Altri ormoni per aumento disponobilità dei substrati Eritrociti circolanti

Ipertiroidismo • Un aumento della secrezione di ormoni tiroidei, in genere è conseguente ad una ipertrofia della ghiandola che può arrivare a pesare centinaia di grammi, formando una massa che circonda tutto il collo, dando luogo al gozzo

Morbo di Basedow • Ipersecrezione da parte dell’organismo di anticorpi (immunoglobuline) stimolanti la tiroide (TSI) • Le TSI si legano ai recettori per il TSH sulla tiroide stimolando la ghiandola e aumentando T 3 e T 4 in circolo • L’aumento degli ormoni inibisce la secrezione di TSH, ma la ghiandola continua a secernere perché stimolata dalle TSI • Effetti: dimagrimento, tachicardia, alterazione del riflesso achilleo, aumento del metabolismo basale e della produzione di calore, esoftalmo per aumento dei tessuti retroorbitali

Gozzo come conseguenza dell’ipotiroidismo primario • La carenza di Iodio nella dieta determina ipotiroidismo primario • La ghiandola non sintetizza ormoni per mancanza di Iodio • La carenza di T 3 e T 4 stimola ipotalamo e ipofisi a produrre TRH e TSH • Il TSH induce una ipertrofia della tiroide che però non secerne ormoni per mancanza di iodio

Ipotiroidismo primario e Morbo di Basedow a confronto

Ipotiroidismo congenito Bassa statura, obesità, arti malformati, ritardo mentale, ritardo puberale, debolezza muscolare 6 anni 17 anni

Ipotiroidismo congenito Ragazzo di 13 anni normale Ragazzo di 13 anni affetto da ipotiroidismo

Mixedema • Nell’adulto l’ipotiroidismo prende il nome di mixedema: è caratterizzato da ipertrofia del tessuto sottocutaneo per accumulo di una mucoproteina, responsabile dell’aspetto edematoso del tessuto. Inoltre: – Il metabolismo basale è fortemente diminuito – La cute è secca e giallastra per accumulo di carotene che non viene trasformato in Vit. A nel fegato per mancanza di ormoni tiroidei – Il freddo è poco tollerato – Le capacità intellettive, la memoria e la parola sono ridotte

Effetti dell’ipo- e dell’iper-tiroidismo

Effetti dell’ipo- e dell’iper-tiroidismo Ipotiroidismo Ipertiroidismo

Fattore determinante nella sintesi degli ormoni tiroidei Lo iodio Assorbito sotto forma di ioduro e trasportato nel sangue Concentrazione nel sangue mediamente pari a 0, 5 -2 µg/lt ; emivita di circa 8 ore 17° elemento 70 -80% depositato nella tiroide, il resto distribuito in tutti i tessuti, soprattutto Eliminazione per via urinaria ovaie, muscoli, sangue

Fabbisogno di iodio In condizioni di equilibrio la sua eliminazione è proporzionale all’ingestione, quindi, misurando l’escrezione urinaria si valuta l’apporto giornaliero • Fabbisogno giornaliero: non meno di 100 µg/die e non più di 2 mg/die (ha effetti tossici per saturazione del meccanismo di trasporto attivo dello iodio) • La quota di 2 mg/die non viene raggiunta in diete normali, tranne in diete particolarmente ricche di pesce, alghe marine, o per ingestione di alimenti contaminati da iodio

Metabolismo dello iodio

Contenuto in Iodio degli alimenti • Dipende: – dalle caratteristiche del suolo: terreni vicino al mare hanno un maggior contenuto di I. Ciò accade perché nell’acqua di mare esso è contenuto in ragione di 20 -30 mg/m 3 ed è molto volatile, per cui si trasferisce sui terreni adiacenti – dai trattamenti subiti dagli alimenti: lo iodio molecolare (I 2) ha la più bassa energia di legame della famiglia degli alogeni, quindi la cottura riduce il contenuto in I: la frittura del 20%, la grigliatura del 23%, la bollitura fino al 60%

Sostanze antitiroidee • Alcune sostanze interferiscono con l’utilizzazione dello iodio o con la sintesi degli ormoni tiroidei: – Goitrine (derivano dai glucosinolati): impediscono l’organicazione dello I. Presenti negli ortaggi ad infiorescenza della famiglia delle Brassicacee: cavoli, cavolfiori, broccoli…. – Tiocianato (deriva dai glucosinati): compete con il trasporto di I e ne riduce l’intrappolamento. Presente in radici e foglie di Brassicacee: crescione, ravanelli, senape… e nelle radici (e quindi farine) di tapioca e manioca

Sostanze antitiroidee – Sostanze gozzigene: riducono lo I, quindi stimolano il TSH inducendo aumento della tiroide. Presenti nel miglio, in numerosi vegetali a foglia come bietole e spinaci, in leguminose come fagioli, piselli, arachidi, soia, in alcune ombrellifere come le carote, in vegetali del genere Allium come aglio e cipolla, nel mais, patate dolci…. – Ioni ad azione antitiroidea: Ca, Co, Cu