La ghiandola surrenalica anatomia e istologia La ghiandola

La ghiandola surrenalica: anatomia e istologia

La ghiandola surrenalica: vascolarizzazione

Via biosintetica delle catecolamine nella midollare del surrene TH tirosina idrossilasi AADC decarbossilasi del L-aminoacido aromatico DBH dopamina beta idrossilasi PNMT feniletanolamina N metiltransferasi

La ghiandola surrenalica è deputata al controllo dello stress: stress a breve termine Increased heart rate, increased blood pressure, increased glycogenolysis, dilatation of bronchioles, changes in blood flow pattern leading to decreased digestive system activity and reduced urine output, increased metabolic rate.

Adrenal steroids Cyclopentanperhydrophenanthrene

Steroidogenesi surrenalica (CYP 11 A 1) (CYP 17) (CYP 21 A 2) (CYP 11 B 1) (CYP 11 B 2)

La ghiandola surrenalica è deputata al controllo dello stress: stress prolungati

Weak adrenal androgens are precursors of testosterone

Actions of adrenal androgens ♀ ♂ ♀

Sindromi adrenogenitali congenite • Sindromi ereditarie causate da deficit enzimatici della steroidogenesi surrenalica (eredità autosomica recessiva) • Si riduce l’inibizione a feedback negativo da parte del cortisolo con aumento inappropriato della secrezione di ACTH che determina iperplasia surrenalica • Conseguono alterazioni della secrezione di mineralcorticoidi e di androgeni surrenalici in rapporto alla via metabolica alterata

Enzimi coinvolti nelle sindromi adrenogenitali CMO, Corticosterone methyl oxidase; OH, hydroxylase. From White PC, New MI, Dupont B: Medical progress: congenital adrenal hyperplasia, N Engl J Med 316: 1519– 1524, 1987.

Deficit di 21 -idrossilasi (CYP 11 A 1) (CYP 17) (CYP 21 A 2) (CYP 11 B 1) (CYP 11 B 2) Deficit cortisolo Deficit mineralcorticoidi Aumento androgeni

Classificazione e caratteristiche principali delle sindromi adrenogenitali SINDROME Deficit di 21 -idrossilasi (95% SAG) -Forme classiche: - con perdita di sali - virilizzazione semplici QUADRO CLINICO Ipovolemia, ipotensione, pseudoermafroditismo femminile, precocità sessuale maschile -Forme non classiche: a insorgenza tardiva, attenuate Pseudopubertà precoce, irsutismo, alterazioni mestruali Deficit 11 b-idrossilasi (5% SAG) -Forme classiche: con ipertensione -Forme non classiche Ipertensione, virilizzazione, ambiguità genitale, precocità sessuale maschile, pseudopubertà precoce Iperandrogenismo

Deficit di 11 b-idrossilasi (CYP 11 A 1) (CYP 17) (CYP 21 A 2) (CYP 11 B 1) (CYP 11 B 2) Deficit cortisolo Aumento doc Aumento androgeni

Classificazione e caratteristiche principali delle sindromi adrenogenitali SINDROME Deficit di 21 -idrossilasi (95% SAG) -Forme classiche: - con perdita di sale - virilizzanti semplici QUADRO CLINICO Ipovolemia, ipotensione, Pseudoermafroditismo femminile, precocità sessuale maschile -Forme non classiche: a insorgenza tardiva, attenuate Pseudopubertà precoce, irsutismo, alterazioni mestruali Deficit 11 b-idrossilasi (5% SAG) -Forme classiche: - con ipertensione -Forme non classiche Ipertensione, virilizzazione, ambiguità genitale, precocità sessuale maschile, pseudopubertà precoce Iperandrogenismo

Deficit di 17 a-idrossilasi (CYP 11 A 1) (CYP 17) (CYP 21 A 2) (CYP 11 B 1) (CYP 11 B 2) Deficit cortisolo Aumento mineralcorticoidi Deficit androgeni (estrogeni)

Classificazione e caratteristiche principali delle sindromi adrenogenitali SINDROME QUADRO CLINICO Deficit di 17 a-idrossilasi (raro) Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione Deficit di 3 b-OH-steroido-deidrogenasi (raro) Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale Deficit di 20, 22 desmolasi (raro) Iposurrenalismo grave

Deficit di 3 b-OH-steroido-deidrogenasi (CYP 11 A 1) (CYP 17) (CYP 21 A 2) (CYP 11 B 1) (CYP 11 B 2) Deficit cortisolo Deficit mineralcorticoidi Aumento DHEA

Classificazione e caratteristiche principali delle sindromi adrenogenitali SINDROME QUADRO CLINICO Deficit di 17 a-idrossilasi (raro) Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione Deficit di 3 b-OH-steroido-deidrogenasi (raro) Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sali Deficit di 20, 22 desmolasi (raro) Iposurrenalismo grave

Deficit di 20, 22 desmolasi (CYP 11 A 1) (CYP 17) (CYP 21 A 2) (CYP 11 B 1) (CYP 11 B 2) Deficit cortisolo Deficit mineralcorticoidi Deficit androgeni

Classificazione e caratteristiche principali delle sindromi adrenogenitali SINDROME QUADRO CLINICO Deficit di 17 a-idrossilasi (raro) Amenorrea primaria, pseudoermafroditismo maschile, ipertensione Deficit di 3 b-OH-steroido-deidrogenasi (raro) Ambiguità genitale (modica virilizzazione femminile, ipogenitalismo maschile), perdita di sale Deficit di 20, 22 desmolasi (raro) Iposurrenalismo grave

Epidemiologia del deficit di 21 idrossilasi Disordine autosomico recessivo più frequente dell’uomo 1: 27 in ebrei askenazi 1: 53 in ispanici 1: 333 in italiani 1: 1000 negli altri caucasici Classica 80% con perdita di sali (SW) 1: 14. 000 -16. 000 nati 20% virilizzazione semplice (SV) 1: 50. 000 nati Non classica sintomatica (late onset) asintomatica (criptica)

Quando sospettare un deficit di 21 -idrossilasi • Neonati con ambiguità dei genitali (soggetti 46, XX con pseudoermafroditismo femminile) • Neonati con perdita di sali, ipotensione e ipoglicemia • Più tardi nell’infanzia in presenza di pseudopubertà precoce • Dopo la pubertà in femmine con fenotipo simil-PCOS

Test gold standard per la diagnosi di deficit di 21 - idrossilasi Test all’ACTH (Synacthen) SAG classica SAG non-classica 0, 25 mg in bolo e. v. misura della concentrazione sierica di 17 -OHP a 0’, 30’ e 60’ Eterozigoti General population Non affetti

Test genetico Analisi del gene CYP 21 A 2 (6 p 21. 3) Si esegue in caso di positività del test all’ACTH Conferma la diagnosi Utile per individuare lo stato di portatore nei familiari Importante per la diagnosi prenatale Correlazione genotipo/fenotipo per la gestione paziente

CYP 21 A 2 genotyping • Analisi degli RFLP (Polimorfismo della lunghezza dei frammenti ottenuti da digestione con enzimi di restrizione) • Marcatura con oligonucletidi allele-specifici • PCR allele-specifica • Ligasi reaction • Sequenziamento diretto

Correlazione genotipo/fenotipo

Correlazione genotipo/fenotipo • La correlazione tra genotipo e fenotipo è più forte nelle forme più gravi della malattia • La correlazione tra genotipo e fenotipo è meno forte nelle forme “mild” della malattia “Leaking” della mutazione I 2 splice Altri geni potrebbero influenzare l’espressione di CYP 21 A 2 • In caso di doppia eterozigosi (compound heterozygousity) il fenotipo assunto è quello relativo alla mutazione meno “grave”

Trasferimento di mutazioni dallo pseudogene CYP 21 A 1 P al gene CYP 21 A 2

Meccanismo di acquisizione di mutazioni del gene CYP 21 A 2 Ricombinazioni con lo pseudogene (95% mutazioni) Crossing over sbilanciato durante la meiosi: allineamento imperfetto per la presenza di sequenze ripetute in tandem Conversione genica-ricombinazione non reciproca: trasferimento di mutazioni deleterie normalmente presenti nello pseudogene Mutazioni de novo (5% mutazioni)

Principi di terapia • Glucocorticoidi per sostituire deficit cortisolo e sopprimere asse ipofisi-surrene (bloccare produzione androgenica e iperplasia surrenalica) - Idrocortisone - Desametasone • Mineralcorticoidi per sostituire deficit di aldosterone - Fludrocortisone • Estro-progestinici e anti-androgeni per coreggere amenorrea/oligomenorrea e irsutismo nelle forme late-onset dove non è opportuno terapia steroidea - Pillola - Ciproterone acetato o spironolattone • Glucocorticoidi nella donna gravida con feto femmina affetto da deficit di 21 -idrossilasi - Desametasone (non inattivato a livello placentare)