Imunitn mechanismy zntu lokln a systmov reakce Znt

Imunitní mechanismy zánětu (lokální a systémová reakce)

Zánět Je souhrn fyziologických reakcí na porušení integrity organismu, které vedou k ochraně proti infikování poškozeného místa, k lokalizaci poškození a jeho zhojení.

Zánět § fyziologická obranná reakce - obvykle odezní bez následků, poškozená tkáň se zcela zhojí) § patologický zánět – chronický, alergický, autoimunitní

Vyvolávající příčiny § Patogen § Fyzikální (trauma, popáleniny, omrzliny, záření) § Chemické podráždění § Nádorové bujení § Imunologické příčiny (autoimunita, alergie)

Lokální zánětlivá odpověď Projevy - bolest (dolor), teplo (calor), zčervenání (rubor), otok (tumor)

Lokální zánětlivá odpověď § První signály pro rozvoj zánětlivé reakce pocházejí od aktivovaných fagocytů, mastocytů, komplementu a od látek uvolněných z poškozených buněk a součástí mezibuněčné hmoty.

Lokální zánětlivá reakce

Lokální zánět § vasodilatace a zvýšení permeability cév ( histamin, serotonin, bradykinin, složky komplementu C 3 a, C 5 a, leukotrieny, prostaglandiny) => zarudnutí a otok § zvýšení exprese adhezivních molekul na endoteliích (TNF , IL-1) => zachytávání fagocytů a leukocytů § ovlivnění nociceptorů (prostaglandiny…) => bolest § zvýšení tělesné teploty (IL- 1, IL-6, TNF , prostaglandiny)

Lokální zánět § Při delším trvání lokálního zánětu jsou aktivovány i antigenně specifické mechanismy (T a B lymfocyty)

Systémová odpověď na zánět § leukocytóza § horečka (TNF , IL-1, IL-6, IFN ) § ↑ tkáňového metabolismu § ↑ pohyblivost leukocytů § ↑ tvorba IFN, cytokinů, Ig § ↑ exprese Hsp § proteiny akutní fáze (IL-6, TNF , IL-1)

Pozitivní proteiny akutní fáze produkovány hepatocyty: § CRP - opsonizace, aktivace komplementu § SAA - přilákání leukocytů § C 3, C 4 § Inhibitory proteáz - ochrana před vedlejším poškozením tkáně § Sérové transportní proteiny

Systémová odpověď na zánět § Septický šok – při masivním průniku mikroorganismů do krevního oběhu § Anafylaktický šok – při degranulaci mastocytů a bazofilů po aktivaci alergenem

Reparace poškozené tkáně § po eliminaci patogenů a poškozených buněk fagocyty § aktivace angiogeneze § regenerace a remodelace tkání (fibroblasty, bb. hladké svaloviny, keratinocyty, epiteliální buňky) § regulováno cytokiny: PDGF, TGF (trombocyty, makrofágy…)

Fyziologické imunitní regulační mechanismy

Regulace antigenem § Vyvolání a vyhasnutí imunitní odpovědi § Afinitní maturace B lymfocytů § Udržení imunologické paměti § Antigenní kompetice § Prahová hustota komplexu MHC gp II-Ag na APC

Regulace protilátkami § Protilátky kompetují s BCR o antigen (negativní regulátor stimulace B lymfocytů) § Imunokomplexy s Ig. G se váží na B lymfocyt na BCR a Fcg. R, důsledkem je blokování aktivace B lymfocytů § Zatím je nejasný význam regulace pomocí idiotypové sítě

Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem § Interakce APC - T lymfocyt § Interakce TH 1 – makrofág § Interakce TH 2 – B lymfocyt § Vzájemná regulace aktivit TH 1 versus TH 2 § Vývoj subpopulací leukocytů

Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem

Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem § Negativní regulace efektorových lymfocytů: § CTLA-4 inhibiční receptor T lymfocytů, váže ligandy CD 80 a CD 86 § Inhibiční receptory NK buněk § Sebedestrukční interakce apoptotického receptoru Fas s ligandem Fas. L na povrchu aktivovaných T lymfocytů

Suprese zprostředkovaná T lymfocyty § Vzájemná negativní interakce TH 1 a TH 2 zprostředkovaná cytokiny (TH 2 lymfocyty produkují IL-4 a IL-10, které potlačují imunitní reakce založené na TH 1 buňkách) § Klonální eliminace či anergizace T lymfocytů po rozpoznání antigenu na povrchu jiných buněk, než APC (chybí kostimulační signály) § Regulační T lymfocyty pomáhají udržet toleranci k autoantigenům (Treg, Tr 1)

Faktory ovlivňující výsledek imunitní odpovědi Tentýž antigen může navodit aktivní imunitní odpověď nebo stav aktivní tolerance, výsledek odpovědi závisí na mnoha faktorech: § Stavu imunitního systému § Vlastnostech antigenu § Dávce antigenu § Způsobu podání

Cytokiny ( tkáňové hormony )

Cytokiny § Regulační proteiny a glykoproteiny produkované leukocyty i jinými buňkami § Základní regulátory imunitního systému § Uplatňují se i mimo imunitní systém (angiogeneze, regenerace tkání, kancerogeneze, ovlivnění řady mozkových funkcí, embryonální vývoj…) § Cytokiny - sekretované - membránové (zajištěno lokální působení; CD 80, CD 86, CD 40 L, Fas. L. . )

Cytokiny § Pleiotropní účinek § Působí v kaskádě § Cytokinová síť § Cytokinový systém je redundantní

Cytokiny § Působení cytokinů- autokrinní - parakrinní - endokrinní § Jsou označovány jako interleukiny (vyjímka: TNF, lymfotoxin, TGF, interferony, CSF a růstové faktory)

Přehled cytokinů § interleukiny (IL-1 až IL-39) § chemokiny (IL-8 a příbuzné molekuly) § interferony (IFN- , - ) § transformující růstové faktory (TGF , TGF ) § faktory stimulující kolonie (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) § faktory nekrotizující nádory (TNF- , lymfotoxin) § jiné růstové faktory (SCF, EPO, FGF, NGF, LIF)

Rozdělení cytokinů podle funkce 1. Prozánětlivé cytokiny (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNF) 2. Protizánětlivé cytokiny (IL-4, IL-10, TGF ) 3. Cytokiny s aktivitou růstových faktorů hemopoetických bb. ( IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, CSF, SCF, LIF, EPO )

Rozdělení cytokinů podle funkce 4. Cytokiny uplatňující se v humorální imunitě-TH 2 ( IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 ) 5. Cytokiny uplatňující se v buněčně zprostředkované imunitě-TH 1 ( IL- 2, IL-12, IFN , GM-CSF, lymfotoxin ) 6. Cytokiny s antivirovým účinkem ( IFN- , IFN- )

Přehled nejvýznamnějších cytokinů Cytokin Zdroj Funkce IL-1 MF, N Kostimulace T lymf. , indukce TNF a IL-8, pyrogen IL-2 Th 1 Růstový faktor pro T lymf. IL-4 Th 2, bazofily Diferenciace Th 2, stimulace B lymf. , indukce izotypového přesmyku na Ig. E a Ig. G 4, inhibice Th 1 IL-5 Th 2, eozinofily Stimulace B lymf. , růstový faktor pro eozinofily IL-6 Th 2, MF, N Stimulace T a B lymf. , stimulace produkce Ig, indukce syntézy proteinů akutní fáze, pyrogen IL-8 MF a ostatní bb. Chemotaxe a aktivace granulocytů (především neutrofilů) IL-10 Th 2, M, Treg Inhibice Th 1 a MF, indukce diferenciace B lymf. na plazmocyty IL-12 MF, DC, B Diferenciace Th 1, stimulace NK TNF M, MF, NK Indukce lokálního zánětu, aktivace endotelu, , indukce apoptózy TGF T, MF, trombocyty Protizánětlivý účinek (tlumení proliferace lymfocytů, tlumení produkce Ig, tlumení cidní aktivity MF), stimulace fibroblastů a osteoblastů, zesílení produkce mezibuněčné hmoty IFN L, M, MF Inhibice virové replikace IFN Fibroblasty, epitelie Inhibice virové replikace IFN Th 1, NK Aktivace MF, stimulace exprese MHC gp. , inhibice Th 2 MF – makrofágy; M – monocyty; N – neutrofily; DC – dendritické bb. ; NK – přirození zabíječi; L – lymfocyty; B – B lymf. ; T – T lymf.

Cytokinové receptory § Jsou složeny ze 2 či 3 podjednotek § Jedna váže cytokin, další asociovány s cytoplazmatickými signalizačními molekulami (protein-kinázami) § Signalizační podjednotka bývá sdílena několika různými cytokinovými receptory – tzv. receptorové rodiny § Signalizace přes tyto receptory může vést k proliferaci, diferenciaci, aktivaci efektorových mechanismů či zablokování buněčného cyklu a indukce apoptózy

Obrana proti extracelulárním patogenům

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům § gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily; extracelulární jednobuněční parazité § průnik patogenních mikroorganismů vyvolá zánět § extracelulární patogeny jsou fagocytovány především neutrofilními granulocyty, které jsou do místa infekce lákány chemotakticky (C 5 a, C 3 a a chemotaktické produkty bakterií…)

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům § pro fagocytózu je nezbytná opsonizace (protilátky – Ig. G, Ig. A; komplement - C 3 b; některé proteiny akutní fáze - CRP; lektiny. . . ) § pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními mechanismy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech)

Fagocytóza

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům § v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy – tvorba protilátek § Ig. M – aktivace komplementu § Ig. G - aktivace komplementu, opsonizace § Ig. A - opsonizace § s. Ig. A brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům § v obraně proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum. . . ) § bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje monocyty k uvolnění TNF, může vyvolat septický šok § infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům § intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů § intracelulárně žijící bakterie (Salmonella, Listeria, Mycobacterium…), některé kvasinky a plísně, některá protozoa (Trypanosoma, Leischmania…)

Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům § makrofágy, které jsou jimi infikovány produkují IL-12 → diferenciace TH 1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů → produkce NO → usmrcení intracelulárního patogenu § NO – má antimikrobiální, antivirový a protinádorový efekt

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům § v obraně proti intacelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty § protilátky poukazují pouze na přítomnost infekce § infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti virům

Obrana proti virům § viry – obligátní intracelulární parazité § interferony - v infikovaných bb. je indukována produkce IFNa a IFN § IFNa a IFN - v infikovaných a okolních bb. navozují tzv. antivirový stav = brání replikaci viru - aktivují NK buňky - zvyšují expresi HLA I

Obrana proti virům - interferony

Obrana proti virům § NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku označenou protilátkami Ig. G pomocí svých stimulačních receptorů CD 16 (Fc receptor) dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci) § infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb. )

Obrana proti virům § cytotoxické T lymfocyty – rozeznávají virové peptidy prezentované HLAI molekulami

Obrana proti virům § při obraně proti cytopatickým virům se významně podílejí protilátky § s. Ig. A na sliznicích blokují adhezi virů a shlukují je (obrana proti respiračním virům a enterovirům) § neutralizační protilátky Ig. G nebo Ig. M aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat § Opsonizované virové částice jsou fagocytovány

Obrana proti virům - protilátky

Obrana proti virům § některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry) § těmito infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity lymfocytů T a s kombinovanými poruchami imunity § zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

Obrana proti mnohobuněčným parazitům

Obrana proti mnohobuněčným parazitům § motolice, tasemnice, hlístice § stimulace TH 2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) § plazmatické bb. pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v Ig. E § Ig. E protilátky se naváží na povrch mastocytů a bazofilů,

Obrana proti mnohobuněčným parazitům § Po vazbě mnohobuněčného parazita na Ig. E navázané na povrchu mastocytu → agregace několika molekul Fc RI → aktivace mastocytu: § degranulace mastocytu ( uvolnění obsahu granul) – uvolnění histaminu, heparinu, tryptázy… § aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C 4, prostaglandin PGD 2) - zesílení zánětlivé reakce § zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF , IL-4, 5, 6…)

Aktivace mastocytu

Obrana proti mnohobuněčným parazitům Histamin § vasodilatace, zvýšení vaskulární permeability (erytém, edém, svědění) § bronchokonstrikce (kašel) § zvýšení peristaltiky střev (průjem) § zvýšení sekrece hlenu Tím napomáhá eliminaci parazita.

Obrana proti mnohobuněčným parazitům § eosinofily se přichytávají na tělo parazita a uvolňují ze svých granul toxické látky (ECP- eosinofilní katoinický protein, MBP – hlavní bazický protein…) § eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s Ig. E prostřednictvím svých receptorů pro Ig. E

Obrana proti mnohobuněčným parazitům

Děkuji za Vaši pozornost

• http: //www. youtube. com/watch? v=d. Tb 0 i. E US 1 o. A • https: //www. youtube. com/watch? v=MWhzig 8 li. E • https: //www. youtube. com/watch? v=9 l. Mc. B yn 5 ZJs • https: //www. youtube. com/watch? v=9 k. Q 8 r FWnhh 8&index=7&list=PLqmy 0 o 96 f. Qt. Abi Tg. AJj. UDNQNw 056 Pea. EI