Grossesse et traitements Dr Laurent TOUZART C H

Grossesse et traitements Dr Laurent TOUZART C. H Compiègne 19 Décembre 2006

Généralités • tératogène : médicament, substance chimique, virus ou polluant qui perturbe le développement normal de l'embryon et du fœtus • malformations congénitales sont mises en évidence à la naissance chez environ 3 % de la population générale • La cause précise retrouvée dans moins de 50 % des cas • le risque tératologique n'a été correctement étudié que pour très peu de médicaments

Si bien que la notice du VIDAL nous laisse trop souvent dans l’incertitude « bien que les études tératologiques effectuées sur les animaux n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène comme pour les autres médicaments, on ne doit cependant administrer cette substance au cours de la grossesse ou pendant l'allaitement que dans le cas de réelle nécessité et sous contrôle direct du médecin »

Souvent l’inquiétude est majorée par rapport au risque réel Mais … L’exposition pendant la grossesse à un ou plusieurs médicaments est souvent excessive Période à risque: celle ou la femme enceinte ou le médecin ignorent encore la grossesse Raisonner en terme de femme susceptible d’être enceinte

Selon la période d’exposition • Avant l’implantation (J 0 à J 12): – Échanges pauvres avec la mère – On peut penser que le rôle des médicaments est faible Tenir compte de la ½ vie du médicament pouvant conduire à une exposition supérieure à la durée de prise

Selon la période d’exposition • Période embryonnnaire (J 13 -J 56) – Organogenèse – Risques d’atteinte morphologique

Selon la période d’exposition • Période fœtale (fin 2 e mois – accouchement) – Période de croissance, de maturation histologique et enzymatique – Agression pendant cette période peut entraîner • RCIU • Anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives • Cancérogenèse à distance – Ces troubles de la maturation sont souvent difficiles à déceler à la naissance mais peuvent apparaitre à distance avec le développement psycho-moteur de l’enfant.

Selon la période d’exposition • Période néonatale – Pendant la vie intra-utérine l’organisme maternel est « l’organe épurateur » du fœtus – A la naissance l’enfant est seul avec ses fonctions d’épuration partiellement matures – ½ vie d’élimination est 2 à 4 fois plus longue chez le NN que chez l’adulte – … encore plus long chez préma – Le prévoir à l’accouchement

Historique Thalidomide hypnotique-sédatif Utilisé de 1957 à 1962 12000 cas de malformations recensés

Historique Thalidomide hypnotique-sédatif Utilisé de 1957 à 1962 12000 cas de malformations recensés malformations des membres, anomalies cardiaques et rénales. engendrant par la suite la crainte que n'importe quel médicament pris au cours de la grossesse puisse représenter un danger

Quelques classes thérapeutiques

Anticancéreux cytotoxique • Rôle tératogène certain • Évaluation bénéfice/risque au cas par cas

Anti-épileptiques • Tous les anti-épileptiques traversent la barrière placentaire • Risque malformatif de 2 à 3 fois celui de la population générale

Anti-épileptiques • Dépakine (Ac valproïque): – Anomalies de fermeture du tube neural (1à 2%) – Malformations cardiaques – Dysmorphie faciale (oreilles bas-implantées, petit nez, hyperthélorisme, fente LP) – Risque de syndrome hémorragique néonatal

Anti-épileptiques • Di-Hydan (phénytoïne) – RCIU – Anomalies cranio-faciales (microcéphalie, hypertélorisme, implantation basse des cheveux, oreilles mal ourlées) – Retard psychomoteur – Hémorragies néonatales par hypovitaminose K

Anti-épileptiques • Tégrétol (carbamazépine), gardenal (phénobarbital) – Risque hémorragie néonatale +++

Anti-épileptiques • Conduite à tenir – Programmer la grossesse – Monothérapie avec la + petite dose efficace – Répartition la plus étalée possible de la dose journalière – Pour Dépakine et Tégrétol: • Ac folique 4 mg/j 2 mois avant la conception et pdt le 1 er mois de G • Echographie T 2 détaillée (Tube neural+++) • Dosage AFP maternelle (HT 21+++)

Anti-épileptiques • Conduite à tenir – Pour Tégrétol, gardénal, dihydan • Mère: vitamine K 1: 10 à 20 mg/j pdt les 15 jours précédent l’accouchement; vitmine D 2: 1000 U/j pdt le dernier trimestre • NN: vitamine K 1: 1 mg IM ou IVL à la naissance

Anxiolytiques: BZD • 1 er trimestre: faible augmentation des FLP • Fin de grossesse: imprégnation néonatale – Aplatissement courbes RCF – Hypotonie, tr de la succion, détresse respi – Syndrome de sevrage • CAT: – En fin de G: privilégier ½ vie courte (Séresta) – Prévoir prise en charge pédiatrique

Neuroleptiques • HALDOL et LARGACTIL ne sont pas tératogènes • possibilité chez le nouveau-né de syndrôme extra pyramidal, ou de signes atropiniques. • CAT – utiliser préférentiellement le LARGACTIL ou l'HALDOL pendant la grossesses à doses faibles – Prise en charge pédiatrique – surveiller la TA maternelle (risque d'hypotensions)

Antidépresseurs • Dérivés imipraminiques (tofranil, laroxyl, anafranil) et les IRS (prozac) bénéficient d’un bon recul d’utilisation • Pas de tératogénicité établie • Risque néonatal: détresse respi, agitation, hypoglycémie • CAT: – – pas d'arrêt brutal du traitement pas d'argument inquiétant au plan tératogène, diminuer les posologies si possible en fin de G prévoir accueil du NN par pédiatre

Lithium • CI pendant les 45 1 er jours de G: risque malformation cardiaque (m. d’Ebstein: anomalie d’insertion valve tricuspide: 0, 1 à 2%) • En fin de G: trouble RCF, hypotonie, difficulté de succion, hypothermie • CAT: – – Interrompre Li jusque J 45 Ensuite maintenir lithémie < 1 meq/l Echo cœur vers 20 SA Réduire doses en fin de G

Anti-hypertenseurs • Médicaments de choix: Aldomet (méthyldopa), catapressan (clomidine) • Béta-bloquants: – Pas tératogènes – Mais retentissement néonatal: hypoglycémie, bradycardie, rarement insuf cardiaque aigue – CAT: surveillance NN 3 à 5 j: gly, freq card, TA

Anti-hypertenseurs • IEC: – CI surtt au 2° - 3° T – Mécanisme d’action pvt entraîner oligoanurie, oligoamnios voire insuf rénale – CAT: les remplacer le plus tôt possible par autre anti-HTA • Inhibiteurs calciques, antagonistes de l’angiotensine: recul insuffisant

Anti-hypertenseurs • Diurétiques: – Risque d’ischémie foetoplacentaire et d’hypotrophie fœtale – Indiqués uniquement en cas d’insuffisance cardiaque congestive

Antalgiques • Paracétamol: médicament de choix • Aspirine: – Possible jusqu’à 36 SA (prévention de PE chez patiente à risque) – Se méfier après: anomalies de l’hémostase, HTAP • AINS: – CI – Fermeture prématurée du canal artériel, insuf cardiaque droite par HTAP – Oligoanurie, oligoamnios, insuf rénale – Prévenir femmes des risques de l’automédication (douleurs lombaires, soins dentaires, sinusites…)

Antalgiques • Morphiniques – Risque d’un syndrome de sevrage en cas de prise au 3 e T • Dextropropoxyphène – Administration ponctuelle possible

Anticoagulants • Anticoagulants oraux – Tératogènes au 1 er T: • FCS • S. malformatif (fqce=5 à 10%): hypoplasie des OPN, des phalanges distales, épiphyses ponctuées

Anticoagulants • Anticoagulants oraux – Au 2 e et 3 e T: risques d’hémorragies intracérébrales (microcéphalie, hydrocéphalies, atrophies optiques)

Anticoagulants • CAT: – Éviter la prescription des anticoagulants oraux (au 1 er T, possible au 2 e T en cas de valve cardiaque méca) – Si G débutante sous anticoagulants oraux prévoir échographie du massif facial, du squelette et du cerveau – Faire un relais par héparine ou HBPM (lovenox) ou calciparine en fin de grossesse (pas de passage transplacentaire, pas de risque malformatif)

Antidiabétiques • Biguanides – Pas d'effet malformatif connu chez l'animal. – On ne dispose pas de donnée clinique • Sulfamides – effet malformatif possible chez l'animal – doutes sur de possibles effets malformatifs chez l'homme. – Le risque est probablement minime avec les sulfamides actuels, à demi-vie courte

Antidiabétiques • CAT – PROGRAMMER LA G – les risques sont liés au mauvais équilibre du diabète maternel (cardiopathies congénitales, macrosomie). – Il est indispensable que le diabète soit correctement équilibré dans la période périconceptionnelle, et pendant toute la grossesse. – Il faut exiger une Hb A 1 C inférieure à 6 %. – En cas de grossesse débutée sous ADO pas de raison d'interrompre la grossesse. – Prendre le relais par l'insuline.

Antiacnéiques (rétinoïdes) • Hautement tératogènes (SNC, oreille externe, cœur) • Frqce malformations: 25% • G = CI absolue • CAT – En cas d’exposition en début de G: IMG peut être justifiée – Roaccutane: contraception débutée 1 mois avant et poursuivit 1 mois après arrêt ttt – Soriatane: éviter G dans les 2 ans suivant l’arrêt du ttt (accumulation tissulaire)

Antibiotiques ATB 1 e T 2 e T 3 e T Rmq Pénicillines/Céph oui oui Macrolides oui oui Tétracyclines non non Dyschromie dentaire Aminoside non non Ototoxicité (sauf genta) Imidazolés non oui térato Quinolones non non Tr croissance osseuse Rifampicine non oui térato Hémodilution maternelle: NE PAS DIMINUER LES POSO

Traitements hormonaux • Contraception OP: pas de risque • Androcur: risque de féminisation du fœtus masculin si poso importante entre 8 e et 17 e SA • Danatrol: risque de masculinisation du fœtus féminin (même période) • Corticoïdes: non tératogène, risque RCIU si ttt prolongé à forte dose • Lévothyrox: pas de risque

Vaccins • Admis: – tétanos – polio injectable – Grippe – hépatite B – hépatite A – Typhim VI – vaccination antiméningococcique.

Vaccins • Vaccins contre indiqués: – Les vaccins vivants: rubéole, BCG – Mais l'administration d'un de ces vaccins à une femme enceinte n'est pas une indication d’IMG (aucun accident tératogène ou toxique n'a été décrit) • Vaccins à éviter – diphtérie, coqueluche, rage, rougeole, oreillons, fièvre jaune – en raison de réactions maternelles possibles (fièvre) – pratiqués si la nécessité est plus forte que les inconvénients potentiels (fièvre jaune +++)

antipaludéens • NIVAQUINE, PALUDRINE: aucun problème en prévention • QUININE injectable: aucun problème en traitement • LARIAM: pas de tératogénicité ni toxicité rencontrée dans l'espèce humaine à ce jour. Théoriquement contre-indiqué. • Le problème est plus au paludisme qu'aux médicaments, et il faut conseiller, si c'est possible, un séjour en zone non impaludée

RESUME DES POINTS ESSENTIELS • Le placenta est perméable à la plus part des médicaments • Lors de la naissance d’un enfant malformé: recher une prise médicamenteuse mais … médicament est responsable que dans 1% des cas • Interdiction formelle: Roaccutane, Soriatane • Diagnostic anténatal possible pour: lithium, Dépakine, Tégrétol, Anticoagulants oraux, anticancéreux

RESUME DES POINTS ESSENTIELS • Tout vaccin nécessaire doit être pratiqué à défaut de pouvoir empêcher la mère de voyager en zone endémique • En cas de doute: Avis auprès de la pharmacovigilance: – Amiens: 03. 22. 45. 54. 10