Enzyme de Conversion Angiotensine Applications cardiovasculaires Cadre des

Enzyme de Conversion Angiotensine Applications cardiovasculaires Cadre des recommandations actuelles Bruno Tribout Médecine Vasculaire CHU Amiens

Physiopathologie Système rénine-angiotensine-aldostérone Fonctions endocrines du SRAA circulant : court terme rétension eau et sel, vasoconstriction, sécrétion aldostérone, soif Mécanisme adaptatif de protection : hypo. TA, hypovolémie, hémorragie intégrité circulation, volume intravasculaire pression perfusion organes vitaux Fonctions SRAA tissulaire : long terme Angiotensine II et aldostérone : fonctions paracrine et autocrine réponse adaptation ou réparation à lésions tissulaires Réponse maladaptée à long terme : cœur, vaisseaux, reins résistances vasculaires systémiques , congestion, fibrose myocardique et hypertrophie, dysfonction endothéliale rupture de plaque, hypofibrinolyse Francis GS N Engl J Med 2000; 342: 201 -202 Hobbs SD Eur J Endovasc Surg 2004; 28: 573 -582

Système Rénine–Angiotensine–Aldostérone Angiotensinogène Renine Cathepsine D TPA Kininogène Kallicréine Angiotensine I Bradykinine Enzyme de conversion Kininase II Chymase Cathepsine G Angiotensine II Échappement Ang II IEC Récepteur B 2 kinine Produits dégradation Récepteur-1 Ang. II Récepteur-2 Ang. II ARA II Hobbs SD Eur J Endovasc Surg 2004; 28: 573 -582 Higgins JP Southern Medical Journal 2003; 96: 569 -579

Claudication Périmètre marche Ramipril

Ramipril et claudication (1) Melbourne, Australie 03/03 → 01/05 Essai randomisé, double aveugle, contre placebo Inclusion : AOMI IPS < 0, 9 claudication intermittente stable depuis 6 mois sténose ou occlusion Art fémorale supf PA 160/90 mm. Hg traitement stable depuis 6 mois ; aucun traitement antérieur IEC Exclusion : mal coronaire invalidante, I rénale, ATCD HTA, diabète NID, ulcère pied Protocole : ramipril 10 mg/j versus placebo excercice sur tapis roulant : vitesse= 3, 2 km/h ; pente= 12% Suivi : 24 semaines Ahimastos AA Ann Intern Med 2006; 144: 660 -664

Ramipril et claudication (2) Protocole : ramipril 10 mg/j versus placebo excercice sur tapis roulant : vitesse= 3, 2 km/h ; pente= 12% Suivi : 24 semaines Ramipril 10 mg/j (n= 20) versus Placebo (n= 20) Temps marche sans douleur p< 0, 001 = 227 s soit 164% = 451 s soit Temps marche maximal 243% p< 0, 001 → 401 m Cilostazol : 80% soit pour 3, 2 km/h

Essai Hope Ramipril

Patients haut risque CVx : essai HOPE (1) Inclusion : Age 55 ans ATCD atteinte coronaire, AVC, AOMI ou Diabète et au moins 1 F de R : HTA, Chol , HDL-chol , tabac, microalbuminurie Exclusion : IC, FE < 40 %, Ttt IEC, HTA non contrôlée, néphropathie patente (protéinurie), AVC ou IDM récent (< 1 mois) sous 2, 5 mg/j créatininémie > 200 µmol/l ou kaliémie > 5, 5 mmol/l Protocole Ramipril dose croissante : 2, 5 mg/j (7 j) 5 mg/j (21 j) 10 mg/j versus placebo réduction PAS/PAD sous ramipril : 3 / 3 mm. Hg Suivi : 99, 9 % des patients ; suivi moyen 4, 5 ans HOPE N Engl J Med 2000; 342: 145 -153 HOPE and diabetes Lancet 2000; 355: 253 -259

Patients haut risque CVx : essai HOPE (2) Patients : Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud âge : 66 ± 7 ans femmes : 27 % Coronariens : 80 % AVC : 11 % AOMI : 43 % Diabète : 38 % Traitements à la randomisation antiplaquettaires : 76 % calcium-bloqueurs : 47 % Béta-bloquants : 39, 5 % mais coronariens : 80 % hypolipémiants : 28 % mais hypercholestérolémie : 66 % diurétiques : 15 % HOPE N Engl J Med 2000; 342: 145 -153

Patients haut risque CVx : essai HOPE (3) Ramipril 10 mg/j(n= 4645) Placebo (n=4652) IDM, AVC, décès cardio-vasc 651 14, 0 % 826 17, 8 % RRA = 3, 7 % [2, 3 5, 2%] NPT 4, 5 ans = 27 [19 - 44] IDM 9, 9 % 12, 3 % AVC 3, 4 % RRR= 32 % 4, 9

Patients haut risque CVx : essai HOPE (4) Ramipril 10 mg/j(n= 4645) Placebo (n=4652) IDM, AVC, décès cardio-vasc 651 14, 0 % 826 17, 8 % RRA = 3, 7 % [2, 3 5, 2%] NPT 4, 5 ans = 27 [19 - 44] RRR = 22 % Réduction PA (syst/diast) mm. Hg 3 / 3 mm. Hg 0 / 2 mm. Hg Traitements à l’inclusion et critère composite 3/1

Patients haut risque CVx : essai HOPE (5) RRR= 22% Bénéfice indépendant des traitements à l’inclusion Bénéfice additif antiplaquettaires, -bloquants, hypolipémiants, anti-hypertenseurs antidiabétiques Bénéfice indépendant effet anti-hypertenseur Traiter 1000 sujets à haut risque cardio-vasculaire Permet de prévenir 150 évènements chez 70 patients pendant 4, 5 ans HOPE N Engl J Med 2000; 342: 145 -153 HOPE and diabetes Lancet 2000; 355: 253 -259 Yusuf S N Engl J Med 2000; 343: 64 -66 Sleight P Lancet 2001; 358: 2130 -2131

essai HOPE extension HOPE-TOO (1) Suivi 4, 5 ans + 2, 6 ans Placebo (n=2211) IDM, AVC, décès cardio-vasc 225 Ramipril 10 mg/j(n= 2317) 220 8, 4 % 7, 9 % RR = 0, 91 [0, 76 – 1, 10] IDM 6, 1 % AVC 1, 9 % mortalité cardio-vasc 4, 4 % insuffisance cardiaque 5, 1 % NS 2, 0 % NS NS 4, 2 % 4, 1

essai HOPE extension HOPE-TOO (2) Suivi : essai 4, 5 ans + post-essai 2, 6 ans Bénéfice poursuivi : revascularisations, nouveaux diabètes Bénéfice indépendant des traitements Bénéfice additif antiplaquettaires, -bloquants, hypolipémiants individuellement ou en association Bénéfice indépendant du niveau de risque cardiovasculaire faible : 1, 9%/an – modéré : 3, 8%/an – élevé : 6, 0%/an HOPE/HOPE-TOO Circulation 2005; 112: 1339 -1346

essai HOPE extension HOPE-TOO Suivi : essai 4, 5 ans + post-essai 2, 6 ans Bénéfice poursuivi : nouveaux diabètes HOPE/HOPE-TOO Circulation 2005; 112: 1339 -1346

HOPE et AOMI IEC

HOPE : sous-groupe AOMI HOPE groupe placebo suivi : 4, 5 ans avec AOMI sans AOMI HOPE N Engl J Med 2000; 342: 145 -153 Risque IDM, AVC, décès CVx n= 4051 n= 5246 22, 0% 14, 3% Bosch J BMJ 2002; 324: 1 -5 Risque AVC Critères AOMI : n= 3828 n= 5469 6, 4% 3, 7% claudication intermittente et IPS < 0, 8 sténose angiographique > 50% pontage vasculaire ou angioplastie amputation Hobbs SD Eur J Endovasc Surg 2004; 28: 573 -582

HOPE – AOMI : efficacité Ramipril Suivi : 4, 5 ans Absence AOMI symptomatique n= 1725 n= 7572 Ramipril IDM+AVC+décès CVx Placebo 20, 1% 13, 6% 25, 8% 17%

HOPE : AOMI latente ou symptomatique IPS palpation pouls distaux suivi : 4, 5 ans n= 8986 AOMI Absence Sympto Latente IPS > 0, 9 placebo + ramipril n= 1391 IDM+AVC+décès CVx 18, 7% 0, 9 – 0, 6 n= 727 < 0, 6 n= 5231 n= 1725 13, 8% 19, 2% 23, 1%

HOPE : AOMI latente ou symptomatique IPS palpation pouls distaux : 4, 5 ans AOMI n= 8986 suivi Absence Latente Sympto IPS – 0, 6 > 0, 9 < 0, 6 0, 9 n= 5231 n= 1391 n= 1725 n= 727 R R P P

Applications cardio-vasculaires IEC

Indications IEC Hypertension artérielle Insuffisance cardiaque chronique par dysfonction systolique VG Infarctus aigu myocarde avec ou sans dysfonction systolique VG Haut risque cardiovasculaire Diabète, insulino-résistance Insuffisance rénale chronique O’Keefe JH J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1 -8 Pitt B N Engl J Med 2004; 351: 2115 -2117 Task Force ACE of ESC Eur Heart J 2004; 25: 1454 -1470 Brown B Am J Hypertens 2005; 18: 127 S-133 S Syndrome X : HTA, HDL , TG , obésité abdominale, insulino-résistance

IEC : mécanismes prévention cardiovasculaire (1) Pression artérielle Effets métaboliques neutralité sur lipides amélioration MB glucose Cardioprotection précharge ; postcharge masse VG amélioration remodelage myocardique stimulation sympathique lésions reperfusion

IEC : mécanismes prévention cardiovasculaire (2) Protection vasculaire anti-athérogène direct prolifération et migration musculaires lisses formation matrice collagène migration mononucléees anti-oxydant anti-inflammatoire amélioration fonction endothéliale fibrinolyse inhibition agrégation plaquettaire protection contre rupture de plaque amélioration tonus et compliance artérielle Lonn E Eur Heart J 2003; 5(Suppl A): A 43 -A 48

IEC : Evidences basées sur preuves Effet de classe IEC Indications Dose/j IC/Dysf VG cible après IDM Benazepril HTA I Card Haut risque CVx S Captopril 150 mg S EM EM 40 mg S EM EM Enalapril Fosinopril Lisinopril S 40 mg S S S EM Moexipril Ramipril S 10 mg EM S

Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology European Heart Journal 2004; 25: 1454 -1470 The choice and dose of the ACE-I should be based on the results of clinical trials where the benefit has been demonstrated.

Ramipril : importance dose IEC Sous-essai HOPE progression épaisseur intima-média carotidienne SECURE n= 732 Vitesse progression : sous Ramipril effet dose-dépendant Bénéfice maximum pour 10 mg/j Tendance bénéfice pour 2, 5 mg/j Sous-essai HOPE masse VG en échocardiographie n= 466 suivi : 4 ans Masse VG et volumes VG : sous Ramipril effet dose-dépendant Bénéfice maximum pour 10 mg/j Tendance bénéfice pour 2, 5 mg/j Lonn E Eur Heart J 2003; 5(Suppl A): A 43 -A 48

IEC en prévention secondaire

IEC en prévention secondaire Ramipril dose cible : 10 mg/j essai HOPE Ramipril génériques Triatec® 1, 25 – 2, 5 – 10 mg Triatec. Kit® 2, 5 mg (14 cp) – 10 mg (2 cp) Périndopril essai EUROPA dose cible : 8 mg/j Coversyl® 2 – 4 mg Trandolapril inefficace

Gestion du risque effets indésirables IEC

IEC : Effets indésirables (1) Hypotension : symptomatique avec malaise : PAS < 100 mm. Hg situations à rénine : effet 1ère dose : débuter faible dose restriction sodée, diurétiques, hypovolémie, I cardiaque congestive Hyperkaliémie I rénale, diabète, I cardiaque congestive, sujet âgé suppléments K, diurétiques épargneurs K, AINS, héparine IR aiguë ± réversible situations hypoperfusion rénale sténose bilatérale artères rénales ou sténose sur rein unique I cardiaque congestive sévère et sujet âgé hypovolémie, déshydratation, hyponatrémie Brown NJ Circulation 1998; 97: 1411 -1420 O’Keefe JH J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1 -8 Task Force ACE of ESC Eur Heart J 2004; 25: 1454 -1470

IEC : Effets indésirables (2) Toux sèche 5− 10% : bradykinine , substance P congestion pulmonaire, BPCO Angio-oedème 1‰ : bradykinine Tératogène 2 ou 3ème trimestre grossesse : a fœtales Brown NJ Circulation 1998; 97: 1411 -1420 O’Keefe JH J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1 -8 Task Force ACE of ESC Eur Heart J 2004; 25: 1454 -1470

Essai HOPE : Effets indésirables Toux 7% 2% Hypotension, malaise 0, 4% Angio-œdème I Rénale pendant 7 à 10 j pré-inclusion sous Ramipril 2, 5 mg/j 13/10576 0, 1% après inclusion sous Ramipril 10 mg/j 22/4641 Hyperkaliémie 8/4641 0, 5% après inclusion sous Ramipril 10 mg/j 0, 2%

Facteurs prédictifs sténose artère rénale Essai DRASTIC OR ge ( 10 ans) Sexe ♂ Tabagisme poursuivi Hypercholestérolémie > 6, 5 mmol/l Obésité 25 kg/m 2 Créatininémie ( 10µmol/l) Souffle abdominal HTA récente (< 2 ans) Athérothrombose coronaire, cérébrovasculaire, AOMI 1, 8 0, 4 1, 6 1, 7 0, 4 1, 4 5, 4 1, 9 1, 8 Hobbs SD Eur J Endovasc Surg 2004; 28: 573 -582 Krijnen P Ann Intern Med 1998; 129: 705 -711

Initiation IEC et AOMI : Risque IR Aiguë Haut risque de sténose artère rénale si : HTA résistante et Souffle fémoral ou abdominal HTA résistante et FG < 50 ml/mn et Souffle fémoral ou abdominal FG < 25 ml/mn Traitement en cours, Volémie diurétique, diurétique épargneur K, AINS hypotension PAS < 120 mm. Hg, absence d’œdème Dose croissante IEC Créatininémie > 30% ou Kaliémie > 5, 9 mmol/l : Arrêt IEC Recherche sténose artère rénale Hobbs SD Eur J Endovasc Surg 2004; 28: 573 -582

Prévention secondaire Stratégies

Prévention des évènements cardiovasculaires ischémiques “Haut-Risque” et prévention secondaire Athérosclérose : maladie chronique impliquant territoires vasculaires coronaire, carotidien, aorto-fémoral Prévention secondaire : évolution du concept 1) post-infarctus du myocarde 2) atteinte objective coronaire, cérébro-vasculaire ou périphérique 3) haut risque de maladie coronaire multiples facteurs de risque cardiovasculaires risque absolu d’événement cardiovasculaire à 10 ans : > 20% diabète surtout si F de Risque additionnel Risque cardiovasculaire maximum : pronostic égal ou inf au post-infarctus Genest J, Pedersen TR Circulation 2003; 107: 2059 -2065 Gorelick PB Stroke 2002; 33: 862 -875

Impact potentiel du cumul de Ttt en prévention II (1) Evènements : AVC, IDM, décès cardio-vasc réduction RR risque absolu à 2 ans risque basal — Aspirine 25% 30% 25% -bloquants Statines [ LDL= 1, 5 mmol/l] IEC 8, 0% 6, 0% 4, 5% 3, 1% 2, 4% Effet additif Indépendance : absence interactions entre effets des Ttt Réduction cumulée RR = 1 - [0, 75 x 0, 75] = 70% Yusuf S Lancet 2002; 360: 2 -3

Impact potentiel du cumul de Ttt en prévention II (2) Aspirine + -bloquants + Statines + IEC Réduction cumulée RR = 1 - [0, 75 x 0, 75] = 70% Arrêt du tabagisme réduction RR = 50 % Réduction cumulée RR = 1 - [0, 75 x 0, 75 x 0, 5] = 85% Hypertension artérielle traitée réduction RR [ PAS=10 mm. Hg] = 25 % Réduction cumulée RR = 1 - [0, 75 x 0, 75] = 78% Polychimiothérapie de l’athérothrombose Yusuf S Lancet 2002; 360: 2 -3