Systme rnine angiotensine Aldostrone de la physiologie la

Système rénine angiotensine Aldostérone de la physiologie à la néphroprotection Vincent Esnault CHU de Nice

SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

SRAA : 1ère description Angiotensinogène (foie) Kininogène Kallikréine Rénine (rein) Angiotensine I Bradykinine Enz conversion angiotensine (plasma, rein) Angiotensine II r. AT 1 Vasoconstriction Aldostérone (rétention Na) Fragments inactifs VD

SRAA : 1ère description Aène 1 H 2 N-Asp 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 AI Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu -COOH ECA A II H 2 N-Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe -COOH Exopeptidase A III H 2 N- Arg A IV 14 … Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His Asn … Rénine H 2 N-Asp 13 H 2 N- Val Tyr Ile His Pro Phe -COOH Val Tyr Ile His Pro Phe-COOH

Appareil juxtaglomérulaire Glomérule App Juxta Glom + Macula Densa ff Art A TCD Art Eff Artère Interlobaire Henlé TCP

Appareil juxtaglomérulaire TCP Cellules myoépithéliales (art aff) Rénine Mesangium Mésangium Extra Glom E. Bérard - Nice nmars 2006 Macula densa

SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein (2 diapos)

Stimulation de la sécrétion de rénine 3 stimuli : - PA : Artériole Afférente - Cl-U : macula densa - Stimulation sympathique barorécepteur

Rénine = étape régulée Angiotensinogène (foie) Rénine Angiotensine I ECA Angiotensine II Feedback négatif Cl- VC Aldostérone (rétention Na+) HTA

SRAA : 1ère description Angiotensinogène (foie) Kininogène Kallikréine Rénine Angiotensine I Bradykinine Enz conversion angiotens Angiotensine II AT 1 VC Aldostérone facteur réabs Na de (TCP, croissance intestin) (Vx, HVG) Fragments inactifs soif ADH VD

SRAA : blocage pharmacologique Angiotensinogène (foie) Anti-rénine AINS Kininogène Aliskirène Bradykinine Angiotensine I IEC ARA 2 Angiotensine II AT 1 VC Aldostérone facteur réabs Na de (TCP, croissance intestin) (Vx, HVG) Fragments inactifs soif ADH VD

SRAA : un système complexe AI 1 H 2 N-Asp 2 3 4 5 6 7 NEP A 1 -5 H 2 N-Asp ECA 2 Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His A 1 -7 H 2 N-Asp 10 Arg Val Tyr Ile His Pro Phe -COOH A 1 -9 H 2 N-Asp 9 Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu -COOH A II H 2 N-Asp 8 ECA Arg Val Tyr Ile His Pro -COOH ECA Arg Val Tyr Ile -COOH

SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA (1 diapo)

SRAA : un système complexe Angiotensinogène Rénine Angiotensine I ECA 2 Angiotensine 1 -9 NEP chymase Angiotensine II AT 1 VC TGFb (P)RR ECA 2 AT 1 VD Aldostérone ECA Angiotensine 1 -7 Mas VD ECA Angiotensine 1 -5

Effet des IEC Angiotensinogène Rénine Angiotensine I (P)RR ECA 2 IECA NEP VC IECA Angiotensine 1 -7 Angiotensine 1 -5 ECA 2 ECA Angiotensine II AT 1 Angiotensine 1 -9 AT 2 VD r. Mas VD

Effet des ARA II Angiotensinogène Rénine (P)RR ECA 2 Angiotensine I ECA NEP Angiotensine II AT 1 VC Angiotensine 1 -9 ECA Angiotensine 1 -7 Angiotensine 1 -5 ECA 2 AT 2 VD r. Mas VD

SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA 3/ Balance des effets AII / A 1 -7 et ACE / ACE 2 (2 dias)

Balance angio II – angio 1 -7 Angiotensine II ECA 2 r. AT 1 Vasoconstriction Dysfonction endothéliale Prolifération Hypertrophie Fibrose Arythmie Thombose Angiotensine 1 -7 Mas Vasodilatation ↑ Fonction endothéliale ↓ Prolifération ↓ Hypertrophie ↓ Fibrose Anti-arythmique ↓ Thrombose

ACE / ACE 2 Angiotensine I Angiotensine(1 -5) ACE Angiotensine II Angiotensine(1 -7) ACE 2

ECA 2 Protéine membranaire, 805 AA Monocarboxypeptidase Synthèse : rein, cœur, endothélium iléon poumon (récepteur coronarovirus) Transforme : Angiotensine II en angiotensine 1 -7 Angio 1 -7 / r. Mas : VD, action antiproliférative

ECA 2 : action extrarénale Souris KO : résiste au SDRA VG dilaté et hypertrophié, peu contractile Souris surexprime ECA 2 : résiste à HVG secondaire à A II

ECA 2 rénal Localisation : vaisseaux: endothélium et cellule musculaire lisse glomérule: épithélium viscéral et pariétal tube: surtout TCP, tube collecteur médullaire partout sauf branche ascendante large de Henlé Déficit relatif chez rat hypertendus (SHR, SHRSP, Sabra-SS) Tikellis, Kidney Int 2006, 70: 34 -51 Ferrario, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005, 289: H 2281 -90 Souris KO : glomérulosclérose chez souris mâle Oudit, Am J Pathol 2006, 168: 1808 -20

ECA 2 : néphropathie diabétique Néphropathie diabétique débutante : diminution expression glomérulaire de ACE 2 diminution de la dégradation de A II glomérulosclérose par activation des AT 1 Néphropathie évoluée : augmentation de ACE 2 tubulaire diminution de la sclérose interstitielle ?

ECA 2 : mode d’action Dégradation de angiotensine II ? Effets propres de angiotensine 1 -7 ?

Angiotensine 1 -7 : effet cardiaque Apport d’angio 1 -7 : ↓ fibrose cardiaque (modèle DOCA-sel et A II) ↓ infarctus expérimental ↓ trouble du rythme vasodilatation coronaire ↑ contractilité cardiaque diminue taux tissulaire A II et ET 1 Agoniste récepteur Mas (AVE 0991) : ↓ insuffisance cardiaque (modèle L-NAME) ↓ infarctus expérimental KO Mas insuffisance cardiaque, fibrose

Angiotensine 1 -7 : effet vasculaire Endothélium : ↑ vasodilatation induite par acétylcholine phosphoryle/déphosphoryle e. NOS phosphoryle site stimulant : Ser 1777 déphosphoryle site inhibiteur : Thr 495 Cellule musculaire lisse vasculaire : ↓ prolifération induite par A II ↓ prolifération néo-intima après stent

Angiotensine 1 -7 : effet rénal Antidiurèse ? Action sur récepteur V 2 AVP ? Natriurèse ? Action sur TCP ? Inhibe MAPK dans TCP : protège effets délétères de protéinurie ?

SRAA intra-rénal • Rénine : juxtaglomérulaire, tube • Angiotensinogène : mésangium, TCP • ECA et chymase : endothélium, tube • ACE 2 : Vx, glomérule, tube • r. AT 1 : mésangium, tube, Vx • r. AT 2 : Vx, glomérule, capsule • (pro)rénine récepteur : mésangium, Vx, myocytes • Aldostérone synthase : cortex

SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA 3/ Balance des effets AII / A 1 -7 et ACE / ACE 2 4/ Principales voies de régulation du SRAA intra-rénal

SRAA intra-rénal – régulation • Rénine : ↑ par ↓ PA, ↓ Cl-U, stimulation sympathique • Angiotensinogène : ↑ par A II • ECA : génotype ID, +/- stable à la membrane • ACE 2 : +/- stable à la membrane • r. AT 1 : ↑ par RSS • (P)RR : ↓ par RSS et rénine • Aldostérone synthase : ↑ par RSS, A II, insuline

r. AT 2 Vx, glomérule et capsule Vasodilatation (NO et bradykinine) Inhibe rénine Natriurèse

Récepteurs de rénine – (pro)rénine 1/ Mannose-6 -phosphate : M 6 P/IGF 2 R) clairance de (pro)rénine 2/ (pro)rénine récepteur : (P)RR 350 AA, un domaine transmembranaire activation non-protéolytique de (pro)rénine augmente activité de rénine

Prorénine Synthèse constitutionnelle rénale Transformation de prorénine protéolyse par proconvertase cellule myoépithéliale de l’artériole afférente

Activation du (pro)rénine récepteur Myocytes et cellules mésangiales : ERK 1/2 Plasminogen activator inhibitor (PAI 1) TGFb 1 fibronectine, collagène I, III, IV MAPK p 38 et phosphoryle Hsp-27 désorganisation actine et mort cellulaire

Inhibition du (pro)rénine récepteur Pentapeptide bloque fixation de (pro)rénine Néphroprotecteur diabète expérimental normalise A I, AII intrarénal pas de modification de A I, A II systémique cardioprotecteur rat SHR néphroprotecteur diabète souris KO r. AT 1 a Nguyen, Curr Op Nephrol Hypertens 2007, 16: 129 -33

Aldostérone Na+ Ena. C Urine protéasome - SGK 1 Nedd 4 -2 Noyau r. Aldo. S 3 Na+ Sang Na-K ATPase Aldo 2 K+ Ubiquitin ligase (Nedd 4 -2) Serum and Glucocorticoïd Inducible Kinase 1 (SGK 1) Vallon, Curr Op Nephrol Hypert 2005; 14: 59 -66

Aldostérone : autres effets Glucocorticoid-Induced leucine Zipper (GILZ) ↓ ERK ↑ e. Na. C Inflammation : ↑ NF-k. B, ↑ MCP 1, ↑ TNFa ↓e. NOS Fibrose : CTGF, collagène Stress oxydant : NADPH-oxydase, HO-1 Vallon, Curr Op Nephrol Hypert 2005; 14: 59 -66

ECA : récepteur pour A II Fleming, Circ Res 2006, 98: 887 -96

SRAA : un système complexe Angiotensinogène + - - (pro)rénine + (P)RR : fibrose, mort Angiotensine I ECA 2 Angiotensine(1 -9) ECA NEP chymase Angiotensine II AT 1 A IV VC fibrose Aldostérone AT 4 ↓Na+U ECA Angiotensine(1 -7) A(1 -5) ECA 2 ECA AT 2 VD ↑Na+U Mas VD ↓fibrose ↑Na+U

Bradykinine Kininogène 1 H 2 N-Arg 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Pro Gly Phe. Ser Pro Phe. Arg … Kallicréine Bradykinine H 2 N-Arg Pro Gly Phe. Ser Pro Phe. Arg Carboxypeptidase Des[Arg]BK H 2 N-Arg Pro Gly Phe. Ser Pro Phe ACE H 2 N-Arg Pro Gly Phe. Ser 12 …

SRAA - bradykinine Kininogène Angiotensinogène Kallikréine Rénine Bradykinine Angiotensine I B 2 (VD) Enz Conv Angiotensine II ECA 2 AT 1 AT 2 (VC) (VD) Fragments inactifs Angio(1 -7) Mas (VD) des[Arg]BK B 1 (VC)

SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA 3/ Balance des effets AII / A 1 -7 et ACE / ACE 2 4/ Principales voies de régulation du SRAA intra-rénal 5/ Balance VD/VC dans le rein entre les principaux effecteurs (1 diapo)

SRAA – Kinine – NO – NP - ET - AVP A II / AT 1 A II / AT 2 (médullaire) Des[arg]BK / B 1 ET 1 / ETA, ETB Thromboxane Vasoconstriction A II / AT 2 A(1 -7) / Mas A II / AT 2 (cortex) Bradykinine / B 2 NO NP Prostacycline Vasodilatation

SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

Néphropathie diabétique (RENAAL) Baisse de protéinurie à 6 mois IRT Risque de doublement de créatininémie ou IRT Albuminurie basale g/g Albuminurie à 6 mois g/g De Zeeuw, Kidney Int 2004; 65: 2309 -2320

SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

Blocage du SRAA Arteriole afférente P intraglomérulaire et protéinurie IEC ARA 2 VD Arteriole efférente

Médicaments néphroprotecteurs Néphropathie Diabétique Diabète Type 1 Prot. U > 0, 5 g/24 h Créat. S < 25 mg/l IEC Lewis, NEJM 1993 Non diabétique Prot. U > 1 g/24 h Cl Créat > 20 ml/mn Diabète Type 2 Microalbuminurie ou protéinurie Créat. S < 30 mg/l IEC ARA 2 Brenner, NEJM 2001 Parving, NEJM 2001 Lewis, NEJM 2001 Mashio, NEJM 1996 GISEN, Lancet 1997, 1999

Diabète de type 1 Effet protecteur d’un IEC 409 patients 18 -49 ans Diabète type 1 depuis > 7 ans Rétinopathie diabétique Protéinurie > 0, 5 g/jour Créatininémie < 25 mg/l Critère primaire: doublement de la créatininémie Lewis, N Engl J Med 1993; 329: 1456

Diabète de type 2 avec protéinurie > 0, 9 g/j Effet protecteur d’un ARA 2 70 Irbesartan Créat. S x 2 60 IRT ou décès 50 (%) Amlodipine RRR 23% p=0. 006 p=NS RRR 20% p=0. 02 Contrôle 40 30 20 10 mois 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Lewis, N Engl J Med 2001; 345: 851 60

Diabète de type 2 avec microalbuminurie Effet protecteur d’un ARA 2 Apparition 20 macroprotéinurie % 15 Contrôle Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 10 5 0 0 3 6 12 suivi (mois) 18 22 24 Parving (IRMA 2), N Engl J Med 2001; 345: 870

ARA 2 : effet antiprotéinurique Bénéfice au-delà de l’effet hémodynamique ? DFG Albuminurie Placebo Irbesartan 150 mg PAM Irbesartan 300 mg 0 Mois 24 24+1 Mois Andersen, Diabetes Care 2003, 26: 3296 -302

IEC et non-diabétique - Méta-analyse IRT ou créat. S x 2 Jafar, Ann Intern Med 2001; 135: 73

Jusqu’à quel stade de la MRC ? Survie sans Créat sg x 2 ni IRT Créatininémie à l’inclusion 15 -30 mg/L 31 -50 mg/L Mois Hou, NEJM 2006, 354, 131 -40

Bénéfice du blocage du SRA Diabétique versus non-diabétique Nombre de sujet à traiter pour éviter un évènement __________________________ Non-diabétique Diabète type 1 Diabète type 2 IEC(Jafar) IEC(Lewis) ARA 2(RENAAL) (IDNT) 2 ans 3, 4 ans 2, 6 ans 3 ans __________________________ Créat x 2 IRT 19 24 31 11 17 10 22 17 14 27 IRT/Décès __________________________ Jafar, Ann Intern Med 2001, 135: 73 -87 Lewis, NEJM 1993, 329: 1456 -62 RENAAL, NEJM 2001, 345: 861 -9 IDNT, NEJM 2001, 345: 851 -60

Baisse de protéinurie Candesartan 64 mg versus 16 mg/jour Protéinurie g/24 h 16 mg/j 32 mg/j 16 mg/j 64 mg/j Schmieder, JASN 2005; 16: 3038 -3045

IEC+ARA 2 vs IEC : effet sur la PA Doulton. Hypertension 2005, 45, 880 -6

Néphroprotection IEC +/- ARA 2 Pression artérielle Protéinurie Nakao, Lancet 2003; 361: 117

IEC+/-ARA 2 : double créatininémie+IRT T 3 L 100 T 3 + L 100 Nakao, Lancet 2003; 361: 117

COOPERATE : un faux ? 1/ Comparaison des groupes à l’inclusion : Kunz. Lancet 2008, 371, 1575 -6

COOPERATE : un faux ? 2/ Intervalles de confiance des HR à 95% : Ne sont pas symétriques autour de la moyenne en échelle Logarithmique : Ex: Facteurs associés à une survie rénale (Cox) IEC+ARA 2 versus IEC 0, 38 (0, 18 – 0, 63) Log -0, 420 (-0, 745 / -0, 201) -0, 473 Kunz. Lancet 2008, 371, 1575 -6

IEC+ARA 2 : effet sur la protéinurie Versus ARA 2 Kunz. Ann Intern Med 2008, 148, 30 -48

Synergie IEC +ARA 2 + diurétique Rapport protéinurie/créatininurie Esnault, JASN 2005, 16: 474 -481

Bloquer SRAA + Diurétique + RSS Protéinurie (g/g) PAM (mm Hg) Vogt. JASN 2008, 19, 999 -1007

Bloquer SRAA + Diurétique + RSS ∆ protéinurie (%) Baisse protéinurie sous Losartan Résistant (<25%) Moyen (25 -50%) Répondeur (>50%) Vogt. JASN 2008, 19, 999 -1007

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Arteriole efférente

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal Rénine Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Arteriole efférente

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal Rénine Angiotensinogène Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Angiotensine I ECA Arteriole efférente Angiotensine II

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal Rénine Angiotensinogène Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Angiotensine I ECA Arteriole efférente Vasoconstriction Angiotensine II

Blocage du SRAA versus ICA Arteriole afférente P intraglomérulaire et protéinurie IEC ARA 2 VD Arteriole efférente

Blocage du SRAA versus ICA VD Arteriole afférente ICA P intraglomérulaire et protéinurie Arteriole efférente

SRAA de la physiologie à la néphroprotection Questions d’examen 1/ 3 stimuli de la rénine dans le rein 2/ Schéma du SRAA 3/ Balance des effets AII / A 1 -7 et ACE / ACE 2 4/ Principales voies de régulation du SRAA intra-rénal 5/ Balance VD/VC dans le rein entre les principaux effecteurs 6/ Expliquer le principe de la néphroprotection par les agents vasodilatateurs (1 diapo)

Principe de la néphroprotection Diminution de la pression intraglomérulaire (schéma) Corrélée en clinique à la protéinurie résiduelle sous traitement Bénéfice de l’intervention : mieux corrélé avec baisse de protéinurie que baisse de PA IEC si diabète type 1 ou non diabétique, ARA 2 diabète type 2 Associé à diurétique et RSS Possible bénéfice des fortes doses d’ARA 2 (hors AMM) Association IEC/ARA 2 baisse un peu plus PA et protéinurie (mais pas de preuve sur critère dur en prospectif) Risque Ca bloqueur si PA mal équilibré (glomérule ouvert) Cible de protéinurie < 0, 5 g/j et PAS entre 110 et 130 mm. Hg ?

SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

Post-infarctus IEC cardioprotecteur surtout si IRC GFRc >103 m. L/min 103 -81 m. L/min < 81 m. L/min 1. 0 Captopril Placebo Survie sans 0. 9 insuffisance 0. 8 cardiaque 0. 7 0. 6 0. 1 p=0. 91 p=0. 13 p=0. 08 0 0. 0 50 100 150 200 250 300 350 Jours Hillege et al, CATS, Eur Heart J 2003, 24: 412

Diabète de type 2 (RENAAL) Cardioprotection par ARA 2 que si IRC Hospitalisation pour insuffisance cardiaque Créat. S 9 -16 mg/L +144%, p=0. 20 Créat. S 16 -20 Créat. S 20 -36 - 45%, p=0. 011 - 50%, p=0. 003 Remuzzi, JASN 2004: 15, 3117

Diabète de type 2 Microalbuminurie survie Microalbuminurie Survie % 15 mg/l (≈ 22 mg/24 h) 100 16 -40 mg/l (≈ 22 -60 mg/24 h) 41 -200 mg/l (≈ 60 -300 mg/24 h) 50 0 5 10 Années après le diagnostic Schmitz et al, Diab Med 1988; 5: 126

HOPE: Diabète + 1 FRV ou pathologie CV Poids des Facteurs de risque Critère combiné: mort cardio-vasculaire, IDM et AVC + 1 année d’âge Sexe masculin PAS, PAD, tabac, BMI Diabète Artérite Maladie coronaire + 3% + 20% NS + 42% + 49% + 51% Microalbuminurie (30 -300 mg/24 h) Insuffisance rénale (créat 124 -200 mmol/l) Microalbuminurie + insuffisance rénale + 59% + 40% + 108% Mann, Ann Int Med 2001; 134: 629

5 3 2 3 1 2 1 RR de mortalité CV 4 Totale 4 5 Population générale HTA et Albuminurie Mortalité 42 3 -147 8 -157 1 8 13 14 14 PAS (mm. Hg) 67 1 8 15 Compagnies d’assurances 1. 3 million subjects (1925 -1939) 2 10 1000 Albuminurie (mg/L) PREVEND; Hillege et al, Circulation 2002; 106: 1777

Diabète de type 2 (RENAAL) Baisse protéinurie baisse risque CV % Evènements CV 40 % <0% Insuffisance cardiaque 40 >30% 30 30 20 20 10 10 0 12 24 Mois 36 48 <0% >30% 0 12 24 36 48 Mois De Zeeuw et al, Circulation, 2004, 110: 921

HTA + HVG (LIFE) Baisse microalbuminurie bénéfice CV Survie sans évènements CV Temps (Mois) Ibsen, Hypertension 2005, 45: 198

SRAA de la physiologie à la néphroprotection Conclusions Balance SRAA Bradykinine – NO – PG - NP Activation SRAA HTA fibrose, inflammation Blocage SRAA protège rein et coeur