THESE pour le DOCTORAT EN MEDECINE PAR Angela

THESE pour le DOCTORAT EN MEDECINE PAR Angela Daiana PAPADIMA, née le 10/11/1984 Etude DEPIVIH 2 Etude comparative en situation réelle de 3 méthodes de dépistage du VIH en médecine générale en France Président de thèse : Professeur Yves HANSMANN Directeur de thèse : Dr Raphaël GAUTHIER Le 4 mars 2016, Faculté de Médecine Générale, Strasbourg

INTRODUCTION • Retard au diagnostic 2009 HAS 1 Plan de lutte contre le VIH et les IST 2 2010 -2014 2010 Ministère de la santé • Epidémie cachée (environ 30 000 personnes ignorant leur séropositivité) • Les tests rapides d’orientation diagnostique (TROD) du VIH seraient un outil de dépistage intéressant • Elargir l’offre de dépistage du VIH. • Promotion des TROD du VIH • 2010 – réglementation et promotion des TROD³ ¹ Haute Autorité de Santé. Dépistage de l’infection par le VIH en France. Stratégies et dispositif de dépistage. Synthèse et recommandations. Octobre 2009. ²Plan national de lutte contre le VIH/SIDA et les IST 2010 - 2014. Paris: Ministère chargé de la Santé; 2010. 266 p. ³ Ministère de la Santé et des Sports. Arrêté du 28 mai 2010 fixant les conditions de réalisation du diagnostic biologique de l’infection à virus de l’immunodéficience humaine (VIH 1 et 2) et les conditions de réalisation du test rapide d’orientation diagnostique dans les situations d’urgence. Journal Officiel du 23/10/2010.

INTRODUCTION Conseil personnalisé Fusionner 3 temps au sein d’une seule consultation Prélèvement pour la détection des marqueurs virologiques de l’infection Consultation médicale de remise du résultat du test.

INTRODUCTION • Faible augmentation (~5%) en 2011 suivie d’une stabilisation, 5, 27 millions de sérologies de VIH en 20144 • Dépistage systématique peu utilisé en soins primaires 5 ans après la parution des recommandations de 2009 • Aux urgences, faible intérêt du dépistage systématique 5 • Etude Opportunités manquées: insuffisance de repérage des signes précoces et du dépistage des groupes à risque 6 • Rapport Morlat de 20147 et position du CNGE 8: renforcer le dépistage ciblé par les MG • Essor d’utilisation des TROD en milieu associatif 9 4 Dépistage de l'infection par le VIH dans les laboratoires d'analyse médicales, 2003 -2014. Numéro thématique. Journée mondiale du sida. Cazein F in Bulletin épidémiologique Hebdomadaire, N° 40 -41 ([01/12/2015]) 5 Casalino E, Bernot B, Bouchaud O, et al. Twelve months of routine HIV screening in 6 emergency departments in the Paris area : results from the ANRS URDEP study. PLo. S One, 2012, vol. 7, n° 10, 8 p. 6 Karen Champenois Opportunités manquées de dépistage du VIH chez des patients nouvellement diagnostiqués en France. Etude ANRS. Opportunités Online : www. anrs. fr/. . . /14%20%20%20 Karine%20 Champenois_20120504. pdf 7 Pr Philippe Morlat, CNS et ANRS. Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH. Actualisation 2014 du rapport 2013 112 p. Online: http: //www. sante. gouv. fr/IMG/pdf/experts-vih_actualisations 2014. pdf. 8 Dépistage de l’infection par le VIH en médecine générale. Multiplier les propositions de test et privilégier l’entretien orienté. Henri Partouche et Vincent Renard. CNGE. Présentation orale 17 diapositives; Online: www. anrs. fr 9 Dépistage communautaire par tests rapides (TROD) VIH en France sur une période de trois ans, 2012 -2014. Numéro thématique. Journée mondiale du sida, 1 er décembre 2015. Aminata Sarr, Oché Itodo, Nadine Bouché, Laurence Caté, Bernard Faliu. Bulletin épidémiologique hebdomadaire N° 40 -41. 772 -8

INTRODUCTION – TRODs en MEDECINE GENERALE Expérimentations en Europe Expérimentations en France • Angleterre - bonne acceptabilité, surtout si dépistage associé à un bilan général 10, population dépistée différente de celles des centres antivénériens 11 • 2014, Espagne: comparaison de stratégies de dépistage (routine vs orienté)12 • 2011 -DEPIVIH 1: bonne acceptabilité des patients mais faisabilité limitée car aspect chronophage du TROD utilisé¹ 3 • 2012 -Expérience guyanaise en soins primaires: pratique des TROD jugée pertinente et faisable¹ 4 10 Prost A, Griffiths CJ, Anderson J, Wight D, Hart GJ. Feasibility and acceptability of offering rapid HIV tests to patients registering with primary care in London (UK): a pilot study. Sex Transm Infect. 2009; 85(5): 326 -9 11 Surah S, O'shea S, Dunn H, Mitra R, Fitzgerald C, Ibrahim F, et al. Utilization of HIV point-of-care testing clinics in general practice and genitourinary medicine services in south-east London. Int J STD AIDS. 2009; 20(3): 168 -9. ¹ 2 Jesus Perez Elias Maris et al, Journal of the International AIDS Society 2014, 17(Suppl 3): 19671 Comparison of routine versus targeted HIV testing strategies: coverage and estimated missed infections in emergency room and primary care centre ¹ 3 Gauthier R, Livrozet JM, Prevoteau du Clary F, et al. Feasibility and acceptability of rapid HIV test screening (DEPIVIH) by French family physicians. Médecine et maladies infectieuses, 2012, vol. 42, n° 11, pp. 553 -560 ¹ 4 Jolivet A, Sangare I, Dimanche S, et al. Les tests rapides d’orientation diagnostiques (TROD) du VIH par les médecins libéraux : bilan d’un an d’expérimentation en Guyane Bulletin de veille sanitaire Antilles-Guyane, 2012, n° 10, pp. 18 -20

Etude DEPIVIH 2 Evaluation en situation réelle des pratiques de dépistage du VIH par des médecins généralistes ayant à leur disposition la sérologie et 2 types de TROD

OBJECTIFS Objectif principal • Mesurer les proportions relatives d’utilisation de chaque méthode de dépistage: • Sérologie VIH au laboratoire, • TROD à réponse « immédiate » • TROD à réponse « différée » Objectifs secondaires • Taux de dépistage de la population non connue comme séropositive vue en consultation pendant la durée de l’étude • Circonstances de dépistage • Eléments du choix de la méthode de dépistage • Problèmes rencontrés • Satisfaction des médecins vis-à-vis du TROD

Méthode • Etude prospective d’intervention et d’observation en soins primaires (déc. 2013 -déc. 2014) • Investigateurs: § Médecins généralistes exerçant dans 5 régions de France § En cabinet individuel ou en centre de santé § Formés à la pratique des TROD du VIH • Critères d’inclusion § Patients âgés de 18 ans ou plus, vus en consultation, non connus comme séropositifs

Protocole • Affiche informative en salle d’attente • Explication du protocole de l’étude: les différents méthodes de dépistage du VIH, déroulement, intérêts et limites • Réalisation du test du dépistage: § Choix libre § Sur proposition du médecin § A la demande du patient § Après concertation médecin-patient • Données recueillies: § Age, sexe, dépistage antérieur, § Circonstances du dépistage, § Personne à l’origine du choix de la méthode dépistage, § Motifs de choix de la méthode de dépistage, § Résultats des tests, § Problèmes rencontrés à la réalisation du TROD, § Degré de satisfaction des médecins.

Protocole • Affiche informative en salle d’attente • Explication du protocole de l’étude: les différents méthodes de dépistage du VIH, déroulement, intérêts et limites • Réalisation du test du dépistage: § Choix libre § Sur proposition du médecin § A la demande du patient § Après concertation médecin-patient • Données recueillies: § Age, sexe, dépistage antérieur, § Circonstances du dépistage, § Personne à l’origine du choix de la méthode dépistage, § Motifs de choix de la méthode de dépistage, § Résultats des tests, § Problèmes rencontrés à la réalisation du TROD, § Degré de satisfaction des médecins.

Protocole • Affiche informative en salle d’attente • Explication du protocole de l’étude: les différents méthodes de dépistage du VIH, déroulement, intérêts et limites • Réalisation du test du dépistage: § § Choix libre Sur proposition du médecin A la demande du patient Après concertation médecin-patient • Données recueillies: § Age, sexe, dépistage antérieur, § Circonstances du dépistage, § Personne à l’origine du choix de la méthode dépistage, § Motifs de choix de la méthode de dépistage, § Résultats des tests, § Problèmes rencontrés à la réalisation du TROD, § Degré de satisfaction des médecins.

Sérologie VIH au laboratoire TROD VIKIA (30 min) TROD INSTI (5 min) Négatif Positif

Protocole • Affiche informative en salle d’attente • Explication du protocole de l’étude: les différents méthodes de dépistage du VIH, déroulement, intérêts et limites • Réalisation du test du dépistage: § Choix libre § Sur proposition du médecin § A la demande du patient § Après concertation médecin-patient • Données recueillies: § § § § Age, sexe, dépistage antérieur, Circonstances du dépistage, Personne à l’origine du choix de la méthode dépistage, Motifs de choix de la méthode de dépistage, Résultats des tests, Problèmes rencontrés à la réalisation du TROD, Degré de satisfaction des médecins.

Résultats: Données sur les médecins investigateurs

Résultats – activité de dépistage 43 médecins investigateurs 981 patients dépistés Taux de dépistage moyen: 1, 1% des adultes consultants (durée moyenne d’inclusion: 7 mois) Proportion relative d’utilisation de chaque méthode de dépistage 23 tests de dépistage du VIH par médecin investigateur, 18 sérologies et 5 TROD. (moyenne sur la période d’étude)

Résultats : données sur les patients dépistés Caractéristiques démographiques de la population des patients Population étudiée : patients de statut sérologiques VIH inconnu, dépistés Total n=981(100%) Par TROD Par sérologie n=214 (21, 8%) n= 767 (78, 2%) p-value 0, 0224 (e) Vikia 33 Sexe du patient INSTI 181 Féminin 535 (54, 5%) 102 (47, 7%) 433 (56, 5%) Masculin ge du patient (années) 446 (45, 5%) 112 (52, 3%) 334 (43, 5%) Moyenne (écart-type) Le patient a-t-il déjà eu un test de dépistage du VIH? 34, 5 (12, 0) 33, 7 (11, 9) 34, 8 (12, 0) NP 26 - - 26 Oui 653 (68, 4%) 154 (72, 0%) 499 (67, 3%) Non 302 (31, 6%) 60 (28, 0%) 242 (32, 7%) Années du dernier test de dépistage 1983 -1993 1994 -2004 2005 -2009 2010 -2014 (b) Test de Student, (e) Test du CHI 2 NP – non précisé 0, 2431 (b) 0, 2003 (e) 7 (1, 1%) 38 (6, 2%) 82 (13, 3%) 489 (79, 4%) 4 (2, 7%) 10 (6, 9%) 12 (8, 1%) 121 (82, 3%) 3 (0, 6%) 28 (7%) 70 (15%) 368 (78, 4%) 0, 2 (e)

Résultats - Circonstances du dépistage Circonstance de dépistage p 0, 0001 La personne qui choisi le test de dépistage Motifs à l’origine du choix de la méthode de dépistage: §Motifs communs ü Prise de risque < 3 mois: 19% des sérologies et 25% des TROD ü Signes cliniques d’une infection à VIH /Primo-infection : 2. 9% des sérologies et TROD §Motifs spécifiques aux sérologies ü Intégration dans un bilan plus large: 85, 8% §Motifs spécifiques aux TRODS ü Opportunité de réaliser le TROD: 68. 4% ü Délais de rendu du résultat : 43. 4% ü Certitude d’avoir le résultat avec le TROD: 15. 1%

Résultats des tests de dépistage Résultat des tests Sérologie n=767 (78, 2%) TROD n=214 (21, 8%) TOTAL n=981 (100%) Positif 5 (0, 8%) 4 (2, 3%) 9 (0, 9%) Négatif 641 (99, 2%) 203 (94, 8%) 844 (84, 5%) Invalide -- 6 (2, 8%) 6 (0, 6%) 120 (15, 7%) 0 120 (12, 8%) Non récupéré • • 9 découvertes d’infection au VIH : 2 femmes et 7 hommes, d’âge moyen de 37 ans, après concertation médecin-patient et dans un 1/3 des cas sur proposition médicale. Dépistage ciblé: ü 4 HSH et 5 migrants, ü Signes cliniques évoquant le VIH (4/9) ü Comorbidités (3/9). • Toutes les infections ont été confirmées • Tous les patients ont été pris en charge • 5 médecins en zones urbaines de haute prévalence. ü 4/5 médecins - activité hospitalière à temps partiel; ü En moyenne 78 patients VIH+/mois; ü Taux de dépistage au cours de DEPIVIH 2 = 3% des consultants

Résultats: données de satisfaction des médecins Données de satisfaction Ø 90, 9% globalement satisfaits Ø Délai de réalisation: 97% de satisfaits avec INSTI vs 38, 5% avec VIKIA Ø 8 sur 10 souhaitent continuer à utiliser le test à réponse immédiate INSTI. Problèmes rencontrés Ø Difficultés pratiques de réalisation: 13, 9% des TROD recueil de la goutte de sang difficile. Ø Annonce d’un résultat positif: § 61, 3% des médecins pensent que la difficulté d’annonce est identique TROD/sérologie

Discussion • Première étude en France portant sur l’utilisation comparative de 3 méthodes de dépistage du VIH en médecine générale. • Méthode majoritairement utilisée: sérologie VIH ELISA au laboratoire • 1 test sur 5 est un TROD • Préférence pour le TROD à réponse immédiate • Activité de dépistage importante: 1, 1% • Taux de récupération de sérologies < 100% • Taux de TROD invalides plus faible que DEPIVIH 1 (2, 8%<7, 9%)

Discussion – justification du nombre des patients • INVS 2013: 5, 2 millions tests de dépistage du VIH et parmi ceux-ci 11 278 étaient positifs, soit une proportion de 2, 2 pour 1000. D’après cette estimation pour 1000 sujets testés on peut estimer à 90% la probabilité qu’au moins un test soit positif. • Efficacité de notre dispositif de dépistage en termes de nouvelles infections dépistées - une étude de grande ampleur. • Protocole initial de l’étude : 100 médecins investigateurs => 1000 patients inclus, soit 10 patients/ médecin. • Recrutement et participation effective des médecins plus modeste. • Mais 981 inclusions réalisées grâce à l’activité de dépistage d’environ 23 tests/ médecin investigateur.

Discussion • Plupart des tests réalisés à titre systématique. • Circonstances de recours au dépistage différentes selon le type de test. • TROD et sérologies n’ont pas le même profil d’utilisation: • Sérologie plus souvent choisie par le médecin • TROD plus souvent choisi par le patient. Le TROD en médecine générale est un outil COMPLEMENTAIRE de dépistage VIH

Discussion • DEPIVIH 2: • Milieu urbain. • Population différente des CDAG: plus âgée, à prédominance féminine • Fort recours au dépistage • Premier dépistage - un tiers des patients.

Discussion Ø Incidence diagnostique de l’infection VIH - 0, 9% ( 9 patients) : Ø 4 infections à VIH ont été détectées par TROD. Ø après dépistage ciblé Ø chez des individus appartenant à des groupes à risque, Ø par des généralistes sensibilisés à la prise en charge de l’infection par le VIH. Ø Un pourcentage significatif des sérologies prescrites (15, 7%) n’ont pas été récupérées par les médecins. Ø 54 TROD réalisés pour une conduite à risque < 3 mois : patients souvent exposés au VIH, sérologie VIH réalisée trop tôt ou conjoint VIH+

Discussion • Nos médecins ont des profils et des lieux d'activité où l'infection par le VIH a une assez forte prévalence Nombre d'inclusions par médecin investigateur 60 50 40 30 20 10 nb_pat 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 23 26 30 34 36 37 38 41 42 45 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 Nos conclusions ne peuvent pas être généralisées à tous les MG de France

Conclusions 1. Activité de dépistage significative par des MG formés 2. Préférence pour la sérologie 8 tests/10 3. TROD – un outil complémentaire 4. Circonstances de dépistage et profil d’utilisation variant selon la méthode choisie 5. Patients séropositifs appartenant à des groupes à risque diagnostiqués par des médecins avec profil particulier Notre étude plaide en faveur d'une incitation à l'utilisation des TROD du VIH par des médecins généralistes exerçant dans des zones de forte prévalence du VIH. Ces résultats sont à prendre en compte pour une évaluation médico-économique du dépistage par TROD dans ces circonstances.

Publications et projet de recherche • Publications des résultats • 15ème Congrès de l’European AIDS Clinical Society, octobre 2015, Barcelone – poster. • 16ème Congrès de la Société Française de Lutte contre le SIDA, octobre 2015, Nantes – poster. • 15ème Congrès du Collège National des Généralistes Enseignants, novembre 2015, Dijon – communication orale. • Article en cours de rédaction. • Vers un nouveau projet d’étude: • Étude d’impact budgétaire sur l’emploie des TROD dans des zones à haute prévalence par des médecins généralistes formés.

Remerciements A tous les médecins investigateurs Dr Catrice M. – Paris Nord Dr Lalande M. – Ares 92 Dr Palaz Nafnef M. - Toulouse Dr Taulera O. – Paris Nord Dr Leymarie – Val de Seine Dr Adam M. – Toulouse Dr Golfier JB. – Paris Nord Dr Melchior Y. – Val de Seine Dr Pariente K. - Toulouse Dr Gauffier N. – Paris Nord Dr Majerholc C. – Val de Seine Dr Prévoteau du Clary F. - Toulouse Dr Kokougan C. – Paris Nord Dr Catusse – Val de Seine Dr Wieser - Mulhouse Dr Di Pumpo A. – Paris Nord Dr Philibert – Marseille Dr Pellissier – Mulhouse Dr Provost AG. – Paris Nord Dr Simon Cohen A. – Marseille Dr Willemain I. - Mulhouse Dr Salaun A. – Paris Nord Dr Cadart - Avignon Dr Leveque - Mulhouse Dr Lhuillier L. – Paris Nord Dr Wajsbrot A. – Avignon Dr Plaum – Mulhouse Dr Seif A. – Ares 92 Dr Regard P. - Avignon Dr Naessens M. - Lyon Dr Bacle F. – Ares 92 Dr Zanutini C. - Avignon Dr Gueripel V. - Lyon Dr Nougairede M. – Ares 92 Dr Goudilliere B. – Toulouse Dr Godinot – Lyon Dr Cordonnier – Ares 92 Dr Haag H. – Toulouse Dr Chiarello - Lyon Dr Mourier – Ares 92 Dr Pinar M. – Toulouse Dr Pillon N. – Ares 92 Dr Chauveau M. - Toulouse Et à l’ensemble des patients