UNIVERSITE DE BEJAIA FACULTE DE MEDECINE DEPARTEMENT DE

UNIVERSITE DE BEJAIA FACULTE DE MEDECINE DEPARTEMENT DE MEDECINE LES Β-LACTAMINES

PLAN Introduction I. Généralités sur les β-lactamines - Classification - Mécanisme d’action II. Les pénicillines o Structure chimique o Classification des pénicillines o Propriétés et présentation pharmaceutique o Spectre d'activité (effets pharmacodynamiques) et indications thérapeutiques o Pharmacocinétique o Effets indésirables, tolérance et résistance des bactéries aux pénicillines o Contre indications o Incompatibilités et interactions médicamenteuses III. Les céphalosporines IV. Autres β-lactamines ü Les inhibiteurs de β-lactamases ü Las carbapénèmes ü Les monobactames

INTRODUCTION Antibiotiques TRT des Mdies • infectieuses Nuisible pr le micro • -organisme pathogène Non toxique pour • l’homme Chimiothérapie • Substances naturelles ou semi synthétiques • Activité antibactérienne en milieu organique (in vivo) • Bonne absorption et diffusion dans l’organisme • Bien tolérés par l’hote • Aminosides Macrolides • • Tétracyclines • Sulfamides • Phénicoles • Quinolones Β-lactamines

CLASSIFICATION DES Β-LACTAMINES Pénames Structure chimique Céphèmes Carbapénèmes et mécanisme d’action communs Monobactames Clavames Oxacéphèmes

MÉCANISME D’ACTION DES B-LACTAMINES �La membrane bactérienne

MÉCANISME D’ACTION DES B-LACTAMINES �Structure et synthèse de peptidoglycane Partie glucidique Segment peptidique Partie glucidique Analogie structurale avec les bêtalactames

MÉCANISME D’ACTION DES B-LACTAMINES Analogie structurale Pénicillines D-alanyl D-alanine Liaison irréversible au PLP Liaison réversible au PLP Pas de transpeptidation Lyse bactérienne Effet bactéricide Activation incontrôlée des hydrolases d’entretien du PG ? Pas de peptidoglycane Effet bactériostatique

MÉCANISME D’ACTION DES B-LACTAMINES Obstacles aux bêtalactames Exo-polysaccharides poly-anioniques Bêtalactamase 8

A. Fleming : 1929 HISTORIQUE 1941 : H. Florey 1 er usage de la pénicilline en medecine humaine 1953 production de la pénicilline « V » 1957 isolement de l'acide 6 -aminopénicillanique => point de départ de nombreuses pénicillines semi-synthétiques

STRUCTURE CHIMIQUE

CLASSIFICATION DES PÉNICILLINES Pénicillines naturelles Obtention / biotechnologie : culture de Pénicillium notatum Pénicillines hémi synthétiques Obtention / l’acylation / divers radicaux de 6 -APA - Voie orale - Résistance aux β-lactamases - Spectre élargi

CLASSIFICATION DES PÉNICILLINES Groupe II Pénicillines Benzylpénicilline et pénicillines orales sensibles aux pénicillinases Pénicillines M résistantes aux pénicillinases des staphylocoques Méthicilline acidosensible Isooxazolylpénicillines Aminopénicillines A acidorésistantes et présentant un spectre élargi Carboxypénicillines Groupe III Pénicillines acidosensibles à très large spectre anti. Pseudomonas Ureidopénicillines Amidinopénicillines

PROPRIÉTÉS ET PRÉSENTATION Pénicillines du groupe I Pénicillines naturelles Pénicilline G § Usage injectable (IM et IV lente) (instabilité en milieu acide ) § Spectre antibactérien étroit § Diffusion médiocre dans LCR Forme R Na+ Rapide T 1/2 court K+ DCI Benzylpénicilline sodique Benzylpénicilline potassique Nom commercial Pénicilline G*, Biclinocilline*… ½ retard Pénicilline procaïne Bipénicilline* Retard Benzathine pénicilline Extencilline*

PROPRIÉTÉS ET PRÉSENTATION Pénicillines du groupe I Pénicillines naturelles Pénicilline V Chaine latérale à caractère attracteur => stabilité en milieu acide => voie orale R’ (C 6 H 5 -CH 2 -N+H 2 -CH 2)2 K+ DCI Benzathine phénoxy méthyle pénicilline Phénoxyméthylepénicilline potassique Nom commercial Oracilline* Ospen *

PROPRIÉTÉS ET PRÉSENTATION Pénicillines du groupe II Pénicillines M Spectre antibactérien étroit, mais résistance aux pénicillinases (encombrement stérique de la chaine latérale) Méticilline : prototype (inutilisable) Isoxazolyl pénicillines acidorésistants : Oxacilline

PROPRIÉTÉS ET PRÉSENTATION Pénicillines du groupe III Spectre élargi vers les germes à GRAM (-) Aminobenzylpénicillines (penicillines A) Carboxybenzylpénicillines Uréidopénicillines Amidinopénicillines

PROPRIÉTÉS ET PRÉSENTATION Pénicillines du groupe III Acidorésistantes + spectre antibactérien élargi Am Aminopénicillines Proampicillines (prodrogues) • • • Analogues de l’ampicilline • Amoxicilline • Paramètres PC ↑ (BD +++) Hétacilline Métampicilline Pivampicilline Bacampicilline Améliorer l’absorption pic illi ne

PROPRIÉTÉS ET PRÉSENTATION Pénicillines du groupe III Carboxypénicillines - Élargir le spectre antibactérien vers les BGN insensibles aux aminopénicillines (P. aeruginosa). - Instables en milieu Ac => usage parentérale (sauf carindacilline : prodrogue).

PROPRIÉTÉS ET PRÉSENTATION Pénicillines du groupe III Uréidopénicillines �Même spectre antibactérien des carboxypénicillines, avec activité ↑ sur quelques bactéries. �Acidosensibles => usage parentéral.

PROPRIÉTÉS ET PRÉSENTATION Pénicillines du groupe III Amidinopénicillines �Rétrécissement du spectre ATB avec une activité élective sur les BGN. �Mécillinam : stabilité en milieu acide, mais mal absorption => usage parentérale. �Pivmécillinam : prodrogue, voie orale.

Classe Pénicillines du groupe I : Benzylpénicilline et pénicillines orales sensibles aux pénicillinases Pénicillines du groupe II : DCI Benzylpénicilline (péni G) Benzylpénicilline procaïne Benzathine benzylpénicilline Phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V) Pénicillines hémisynthétiques : Clométacilline… - Méthicilline acidosensible - Isooxazolylpénicillines acidorésistantes : Nom commercial Pénicilline G*… Bipénicilline* Extencilline* Oracilline*, Ospen * NC - NC Pénicillines M résistantes aux pénicillinases des staphylocoques Oxacilline Cloxacilline Dicloxacilline Bristopen*… Cloxypen* Diclocil* Aminopénicillines (pénicillines A) acidorésistantes et présentant un spectre élargi Amoxycilline Ampicilline Bacampicilline Métampicilline Pivampicilline Clamoxyl*, Hiconcil* Totapen*… Bacocil*… Suvipen* Proampi* Ticarcilline*… Pyopen* Negaben* Pipcil*… Secoropen* Baypen* Pénicillines du groupe III : - Carboxypénicillines : Pénicillines acidosensibles à très large spectre anti. Pseudomonas Ticarcilline Carbénicilline Témocilline - Uréidopénicillines : Pipéracilline Azlocilline Mézlocilline Pivmécillinam Selexid* Pénicillines du groupe III : Amidinopénicillines

SPECTRE ATB / INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES Pénicillines du groupe I Pénicillines G B sensibles • CGP : strepto_, entéro_, pneumo_, • CGN : méningo_ et gono_ NPP Majorité des anaérobies (Clostridium, • Actinomyces iseralii) • Spirochètes (tréponèmes) • BGP : Corynebacterium diphteriae • Pasteurella multocida • L. monocytogenes et H. influenzae NPP B résistantes BGN • • Anaérobies (bactéroide fragilis) • Staph_et gono_ PP • Pneumo_ R*

Inf à strepto_ (Angines, pharyngites, endocardites…) Inf à pneumo(pneumonie, méningite Péni S*) Inf à Listeria Pasteurella, Rouget du porc, Charbon, maladie de Lyme, Leptospirose, Anth rax, Gangrènes gazeuses Actinomycoses Prévention des inf pneumococciques chez le splénectomisé Inf à méningocoques Syphilis Angine ulcéreunécrotique Inf à anaérobies susdiaphragmatiques

SPECTRE ATB / INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES Pénicillines du groupe I Spectre d'action (+) restreint que celui de la péni G Spectre ATB • Activité contre les entérocoques, gonocoques, méningocoques, H. influenzae et L. monocytogenes insuffisante Pénicillines V Indications • Infections d'intensité modérée dues à des CGP-S* et des anaérobies des voies respiratoires supérieures

SPECTRE ATB / INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES Pénicillines du groupe II Spectre ATB S. aureus Méti • -S* (producteurs de pénicillinases) Streptocoques • (non entérocoques) bactériostatiques Indications • Infections dues à SPP : septicémies et endocardites, staphylococcie maligne de la face, infections cutanées mineures (impétigo. . . ), arthrites aigues

SPECTRE ATB / INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES Pénicillines du groupe III Aminopénicillines Spectre ATB Tts les B sensibles à la péni G • (+) actives sur les pneumocoques • • L. monocytogenes et H. influenzae et certaines entérobactéries (E. coli, P. mirabilis, Salmonella sp, et Shigella sp) • Les souches d'entérobactéries et d'hémophilus producteurs de blactamases R* Indications Inf des voies respiratoires supérieures • Pneumonie, bronchite ou • surinfection de BPCO Méningites purulentes, et à Listéria • Maladie de Lyme • • Endocardites bactériennes • Inf urinaires (E. coli) Salmonelloses •

SPECTRE ATB / INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES Pénicillines du groupe III Carboxy. P • • Inf à P. aeruginosa S*, R* aux aminopénicillines P. aeruginosa Anaérobies (y compris B. fragilis) Inactives sur les SPP Spectre (+) étendu que les aminopénicilli nes sur les BGN, mais (-) actives sur les CGP • Uréido. P • Inf sévères à germes S*, R* aux aminopénicillines (inf abdominopelviennes)

SPECTRE ATB / INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES Pénicillines du groupe III Amidinopénicillines Spectre ATB • Actives sur les entérobactéries (E. coli) Inactives sur les • coques, P. aeruginosa, H. influenzae Indications • Infections urinaires à germes sensibles

PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES - Pénicilline G, uréidopénicilline, carboxypénicilline : parentérale. - Pénicilline V, pénicillines M, ampicilline : V. O - Amoxicilline : meilleure biodisponibilité. Bonne , SAUF : LCR, os, SNC Exception : amoxicilline, carboxy-, uréido- Rénale

EFFETS INDÉSIRABLES Réactions allergiques +++ Réactions précoces : choc anaphylactique • Réactions tardives : éruption cutanée • Encéphalopathie Maladie sous-jacente prédisposante (Ex. : méningite ou troubles métaboliques)+++ • Neutropénie réversible Fortes doses et durée prolongée • Dérivés semi-synthétiques hépato- ou néphrotoxicité modérée Carboxypénicillines inhibition de l'agrégation plaquettaire + inhibition de la flore intestinale normale hémorragies Diarrhées surtout avec des antibiotiques à forte activité anti-anaérobies (Ex. : inhibiteurs des bêtalactamases)

TOLÉRANCE ET RÉSISTANCE AUX PÉNICILLINES Bactéries résistantes Se divisent en présence de concentrations > à la CMI. Au-delà de la nouvelle CMI, elles restent sensibles à l'effet bactéricide des bêtalactames. Bactéries tolérantes Sensibles à l'effet bactériostatique des antibiotiques(CMI inchangée), mais elles survivent malgré l'exposition prolongée à des taux très élevés de médicament.

TOLÉRANCE ET RÉSISTANCE AUX PÉNICILLINES �Résistance Altération de la perméabilité à l’ATB Bactéries Gram négatif. • Altération du nombre ou de nature de porines. • Mécanisme instable, réversible, redoutable en cas d’association d’autres mécanismes de • résistance. Altération de la cible de l’ATB = PLPs membranaires Altération de la séquence en aa des PLPs changer la structure tertiaire de ces • protéines + ↓ affinité pour les bêtalactames. Mécanisme très efficace, difficile à acquérir (Ex. : pneumocoques, streptocoques du • groupe viridans, entérocoques. . ). Inactivation des bêtalactames Bêtalactamases +++ : liaison bêtalactamine-bêtalactamase plus forte que bêtalactamine • -PLPs hydrolyse : ouverture de la liaison amide du cycle bêtalactame Bêtalactamases = constitutives ou inductibles. •

CONTRE-INDICATIONS �Allergie aux B-lactamines �Chez le nouveau né : Oxacilline et coxacilline (risque d’ictère nucléaire). �Mononucléose infectieuse : pénicillines A ou aminopénicillines (risque accru d’éruptions cutanées).

INCOMPATIBILITÉS ET INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES � Incompatibilités physico-chimiques Zone de stabilité entre : p. H= 6 et 7. Si p. H ≤ 5. 5 ou ≥ 8 activité diminue. Ne jamais mélanger avec le Na. HCO 3 ou des médicaments à caractère basique (Ex : héparines, chlorpromazines, cyclines, aminosides, phénicolés). � Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques Ø Probénicide : T ½ (compétition au niveau de la sécrétion tubulaire). Ø Anticoagulants : à prendre en considération. Ø Contraceptifs oraux : effets. Ø Méthotrexate : clairance peut être réduite. � Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques � Synergie § § Association aux aminosides : utilisée dans le traitement des endocardites à entérocoque. Association aux inhibiteurs des bêtalactamases. � Antagonisme § Les bactériostatiques (rifampicine, chloramphénicol, tétracycline, sulfamides) : à éviter. § Certaines bêtalactamines (imipenème, ampicilline, cefoxitine) inducteurs potentiels de bêtalactamases de certaines bactéries (pseudomonas, citrobacter, serratia)

Structure chimique 7 X 3

Classification et spectre d’action général Élargissement du Résistance aux B Gram + Bactéries résistantes : spectre lactamases Staphylocoques méticillino-résistantes (SAMR), entérocoques, Streptococcus faecalis et faecium, légionelloses, listérioses, Clostridium difficile, Xanthomonas maltophilia et putida, Camplylobacter …. C 1 G C 2 G Allongement de T/2 C 3 G Intra groupe Gram - • Mode adm Caract Pcinétiques •

C 1 G Céfalotine Céfapirine Sensibles aux céphalosporinases Céfaloridine Céfazoline Plus stables Céfalexine Céfadroxil Céfaclor Adm Peros C 2 G Céfamandole Céfuroxime Céfoxitine Résistants aux β-lactamase C 3 G Céfsulodine Céfopérazone Céfotiam Céfotaxime Céftazidime • Céfixime (V. O) • Céfpodoxime paroxétil (V. O) • Céfépime • Céfotétan • Latamoxef Meilleure pharmacocinétique Action plus puissante sur les Gram (-) C 4 G Céféprime Cefpirome Spectre d’action plus étendu Voie parentérale

Mécanisme de résistance Impossibilité atteindre les sites d’action Couche de LPS • Porines • Modifications des PLP B lactamases +++

Pharmacocinétiques Médicament C 1 G : Céfaléxine Céfadroxil Céfaclor Céfazoline C 2 G : Céfuroxime axétil Céfamandole Céfoxitime C 3 G: - T ½ courte: 1 H Céfotaxime Céfotiame - T ½ intérm: 1. 8 -2 H Céftazidime Cefsulodine Absorption V. O V. Parentérale V. O I. M V. Parentérale Distribution Élimination Bonne diffusion Rénale // // // Biliaire (T ½ ↑) Fixation prot ↓ Bonne diffusion (LCR -) Bonne diffusion ( LCR+++) T ½ ↓ Rénale Rénale

Pharmacocinétiques Médicament Absorption céfpodoxime proxétyl Céfopérazone Latamoxef V. O Biliaire V. Parentérale V. O V. Parentérale Biliaire Rénale Biliaire -T 1/2 longue : 8 H Céfotétan Céfixime Céftriaxone Distribution Élimination

Spectre antibactérien et indications thérapeutiques �C 1 G CGP Bonne activité GN Modérée Inactives Streptocoques • Staph sécréteurs de pénicillinases, mais sensibles à la méticilline (méti-S) • Entérobactéries (Moraxella catarrhalis, E. coli, Klebsiella et Proteus mirabilis. . ) • Espèces ne produisant pas de céphalorinases inductibles. • Anaérobies des cavités orales • SAMR, entérocoques • Entérobactéries, Pseudomonas, Acinetobacter • Anaérobies à Gram - (Bacteroïdes fragilis), Listeria… •

Spectre antibactérien et indications thérapeutiques �C 1 G Infections communautaires : • ORL : angine, sinusite, otite • Respiratoires basses à pneumocoques et à streptocoques • F. Orales Urinaires et cutanées • Gram + (céfalotine infections staphylococciques sévères = • endocardite. ) Prophylaxie chirurgicale (céfazoline 1 er choix) • F. Alternative aux pénicillines si allergie (céfazoline) • parentérales Infections sévères (+ aminoside): post- opératoire, • urinaires, péritonéales, endocardite, septicémie.

Spectre antibactérien et indications thérapeutiques �C 2 G Spectre Indications Stabilité à l’hydrolyse • aux betalactamase Faible gain d’activité • sur les Entérobactéries Bonne activité sur le • Staph C 2 G orales: infections • bronchiques et ORL C 2 G parentérales: • antibioprophylaxie chirurgicale, cardiaque ou orthopédique

Spectre antibactérien et indications thérapeutiques �C 3 G Spectre d’action BG-: stable aux BLases : pseudo • G+: Staph aureus • Action sur le pneumocoque R à • la péni P. Aeruginosa : ceftazidime, • céfépime et cefpirome. C 3 G orales : activité intrinsèque • équivalente aux C 3 G injectables mais peu actives sur les entérobactéries du groupe 3 Indications Méningites • Infections urinaires • Infections osseuses • Infections hépato-biliaires •

Spectre antibactérien et indications thérapeutiques �C 4 G Ø Grande résistance vis-à-vis les céphalosporinases des entérobactéries et du bacille pyocyanique. Ø Réservés aux infections sévères résistant aux autres βlactamines.

Effets indésirables Réactions allergiques +++ : allergie croisée avec les pénicillines (5 -10 %) Troubles digestifs • Nausées et vomissements Risque de douleurs abdominales et diarrhées bénignes • anorexie, candidose buccale, ictère cholestatique • Risque de colite pseudomembraneuse par surinfection à Clostridium difficile ( métronidazole) • Néphrotoxicité Troubles hématologiques : rares cas de neutropénie et d'agranulocytose Troubles hépatiques : ↗ modérée des transaminases Encéphalopathies à fortes doses chez le sujet âgé Voie parentérale : douleur , thrombophlébite

Contre indications Hypersensibilité aux céphalosporines et Blactamines Enfant < 6 ans (céfatrizine) Méningites (diffusion insuffisante) allaitement troubles de l’hémostase céfalotine, céfapirine et céfazoline: insuffisance rénale sévère et voie intrarachidienne antécédents digestifs de colites.

Interactions médicamenteuses Céphalosporines injectables Aminosides, diurétiques de l’anse et • polymyxines. Surveiller la F° rénale • Probénécide ↘ excrétion rénale • ↑ Cp plasmatiques • ↑ risque néphrotoxique •

INHIBITEURS DES Β-LACTAMASES Acide clavulanique, sulbactam et tazobactam. • Employés en association. • Fixation covalente (irréversible) sur la bêtalactamase bactérienne, empêchant la destruction des bêtalactamines (inhibiteurs «suicides» ). • Bêtalactamases sensibles : staphylocoques, gonocoques, H. influenzae, B. fragilis, et quelques entérobactéries.

Structure chimique N(x) carbapénème => spectre antibactérien étendu Gd stabilité en présence de βlactamases Activité vis-àvis de P. aeruginosa

β- Imipinème (+ cilastine) 1987 Ménopénème Ertapénème Spectre antibactérien le (+) large nf sévères ospitalières

Aztréonam Azactam® (1977) voie IM/IV Structure Spectre Relative Rce aux β-lactamases, activité strictement contre les BGN Avantage Bien toléré (peu immunogénique) => intérêt chez les patients allergiques aux β-lactamines