PRENATAL TANIDA GNCEL DURUM Dr Uur KESKN Glhane

PRENATAL TANIDA GÜNCEL DURUM Dr. Uğur KESKİN Gülhane Askeri Tıp Akademisi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Tanımlama • Doğum öncesi dönemde (Prenatal Dönem) fetusu ilgilendiren anomalileri saptamak için kullanılan, – strateji – yöntemlere Prenatal Tanı adı verilmektedir.

Prenatal Tanı - Çalışmalar

Prenatal Tanı - Çalışmalar

Prenatal Tanı Amaç Prenatal Yönetim Fetal ve Neonatal Sonuçların Prediksiyon İntrapartum ve Neonatal Yönetim Terminasyon .

Prenatal Tanıda Temel Strateji 1 Prenatal Tanı - Danışmanlık 2 Tarama Testi Seçimi 3 İnvaziv Test Seçimi 4 Genetik Test Seçimi

1 Prenatal Tanı - Danışmanlık • Danışmanlık tarama testinin uygulanmasından önce verilmelidir. • Mevcut tarama ve invaziv test seçenekleri anlatılmalıdır. – Avantaj ve Dezavantajları – Kapsam ve Limitasyonları • Bilgilendirici, açık, onam alınmış • Bireysel ve grup şeklinde verilebilir. • Yönlendirici olmayan Kuppermann M, JAMA 2014

ACOG (2007) 20 nci gebelik haftasından önce tüm gebelere anöploidi taraması teklif edilmelidir. Tüm gebeler, yaşına bakılmaksızın invaziv test seçeneğin sahip olmalıdır. • Daha önce trizomi öyküsü • Mevcut gebelikte en az 1 majör veya 2 minör fetal yapısal anomali varsa • Gebelerde ve partnerlerinde translokasyon, inversiyon veya anöploidi varsa

Prenatal T arama ve Tanı Testlerinin Spekturumu DR leri artırmak FP leri azaltmak Serum Tarama CVS Kombine Serum Taramalar, NT, Ultrason TARAMA NIPT Amnio TANI

2 Tarama Testi Seçenekleri Detection Rate (%) Down Sendromu için % 5 False pozitif oran ile 1 nci Trimester 64 -70 NT 1. Trimester Biyokimyasal NT 82 -87 2 nci Trimester Triple Tarama 69 2 nci Trimester Quadruple Tarama 81

2 Tarama Testi Seçenekleri Detection Rate (%) Down Sendromu için % 5 False pozitif oran ile Full İntegre Tarama 1 nci. Trimester Biyokimyasal NT 2 nci Trimester Biyokimyasal 94 -96 Serum İntegre Tarama 1 nci Trimester Biyokimyasal 2 nci Trimester Biyokimyasal 85 -88 Stepwise Sequential Tarama 1 nci Trimester Biyokimyasal 2 nci Trimester Biyokimyasal 95 Contingent Sequential Tarama 1 nci Trimester Biyokimyasal 2 nci Trimester Biyokimyasal 88 -94

Stepwise Sequentional Tarama 1 nci Trimester Tarama <1/50 -1/2000 DR : % 95 >1/2000 2 nci Trimester integre taramaya devam Karyotip/CVS İntegre Cut off 1/110 dan fazla ise Amniyosentez Rutin takip

Contingent Sequentional Tarama 1 nci Trimester Tarama <1/50 -1/2000 DR : % 88 -94 >1/2000 2 nci Trimester integre taramaya devam Karyotip/CVS İntegre Cut off 1/110 dan fazla ise Amniyosentez Rutin takip

Kombine Test + Sonografik Belirteçler DR’i İntegre taramaya gitmeden 1 nci trimesterda nasıl artırabilirim ? ? ? 1 nci Trimester 1. Trimester Biyokimyasal NT 82 -87 Nicolaides, K. Prenat. Diagn. 2011

11 -14 Hafta. Tarama Güncel Yaklaşım – Kombine + Marker 1 nci Trimester Kombine Test % 1. 3 <1/50 % 12 DS: % 82 1/101 -1/1000 DS: % 14 % 87 >1/1000 DS: % 4 Karyotip/CVS % 2 FP 1 % 90 2 % 94 3 % 95 4 % 96 Risk >1/100 Risk < 1/100 Rutin takip Nicolaides KH, Ultrasound Obstet Gynecol 2005

• Hem 1 nci trimester tara sonucu ver. • Hemde 2 nci trimester tara sonucu ver. • Böyle bir tarama yöntemi önerilmemektedir.

Detection Rate (%) Down Sendromu için 5% False pozitif oran ile 1 nci Trimester 2 nci Trimester Full İntegre Tarama Serum İntegre Tarama 64 -70 NT 1 nci Trimester 1. Trimester Biyokimyasal NT cf. DNA Quadruple Tarama DR % 99 -100 FP < % 1 Triple Tarama 1 nci. Trimester Biyokimyasal NT 2 nci Trimester Biyokimyasal 82 -87 69 81 94 -96 1 nci Trimester Biyokimyasal 2 nci Trimester Biyokimyasal 85 -88 Stepwise Sequential Tarama 1 nci Trimester Biyokimyasal 2 nci Trimester Biyokimyasal 95 Contingent Sequential Tarama 1 nci Trimester Biyokimyasal. 2 nci Trimester Biyokimyasal 88 -94

cf DNA nin Prenatal Taramadaki Yeri Primer Sekonder Soft Marker

cf DNA nin Prenatal Taramadaki Yeri Primer • • • ACOG 35 yaş üzeri USGde anöploidi bulgusu Trizomi öyküsü Ailede dengeli translokasyon Biyokimyasal tarama pozitif cf. DNA Düşük risk Rutin Takip Yüksek risk İnvaziv Test

cf DNA nin Prenatal Taramadaki Yeri

cf DNA nin Prenatal Taramadaki Yeri Nicolaides KH, Ultrasound Obstet Gynecol, 2013

cf DNA nin Prenatal Taramadaki Yeri Sekonder • 35 yaş • USG de fetal Klinik anöploidi bulgusu • Validasyon Trizomi öyküsü • Ailede dengeli translokasyon • Biyokimyasal tarama pozitif

cf DNA nin Prenatal Taramadaki Yeri DR (% 95 CI) FP (% 95 CI) Trizomi 21 99. 2 (98. 5 – 99. 6) 0. 09 (0. 05 – 0. 13) Trizomi 18 96. 3 (94. 3 – 97. 9) 0. 12 (0. 08 – 0. 17) Trizomi 13 91. 7 (86. 9 – 95. 5) 0. 11 (0. 06 – 0. 16) Monosomy X 90. 3 (85. 8 – 94. 1) 0. 23 (0. 14 – 0. 34) Diğer Sex kromozom anomalileri 93. 0 (85. 8 – 97. 8) 0. 14 (0. 06 – 0. 24)

cf DNA nin Prenatal Taramadaki Yeri 1 nci Trimester Tarama Düşük Risk Soft Markerlar • Artmış Nuchal Fold • Uzun Kemiklerde Kısalık • Mild Pyelektazi • EIF • Nazal Kemik Hipoplazisi veya Yokluğu • Hiperekojen Bağırsak • Ventrikülomegali 5 y 2 ve üzeri SM 1 SM Yeni Risk Yüksek Yeni Risk Düşük cf. DNA Spesifik SM Takibi Stefanovic V, Current Opinion Obstet Gynecol 2015

cf DNA Mecut Teknoloji Marketi ~ 1000 – 1300 $ Jiang K. Nat. Med. 2013

cf DNA nin Prenatal Taramadaki Yeri

cf DNA - Hastanın Bakış Açısı High Risk (1/100) (n: 260) İntermediate Risk (1/100 – 1/2500) (n: 2017) Low Risk (1/2500) (n: 4374) cf. DNA 149 (% 57. 3) 1850 (91. 7) - CVS 104 (% 40. 0) - - 7 (% 2. 7) 167 (8. 3) 4374 (100) Hiçbiri

3 Prenatal İnvaziv Testler CVS 11 Abortion Riski 12 13 AS 14 15 16 17 18 19 % 0. 5 – 1. 0 % 0. 2 – 0. 3 Mosaisizm %1 % 0. 2 Spotting ve Kramp % 15 Diğer Riskler Amniyotik Kaçak - % 1. 7 Tanısal Doğruluk % 98 -99 % 99. 90 20 21 22 23 24

Prenatal İnvaziv Testler Erken Amniyosentez – Spontan gebelik kayıp riski daha yüksek (%2. 5) – Talipes % 1. 4 – PROM CVS Overall spontan gebelik kaybı riski daha yüksek – 9 -16 hf arası background kayıp riski Ekstremite redüksiyonu ve oromandibular defektler ? ? – Özellikle 9 hafta öncesi uygulananlarda

CVS Plasenta Mozaisizmi • Plasenta ve fetusun kromozomal yapısı farklı olabilir. • Euploid / Trizomik • Özellikle Trizomi 13 ve 18 görülme sıklığı daha yüksek. Normal zigot Rescue: bir hücreden ekstra kromozom kaybı Post Fertilizasyon Mitotik hata: trizomik hücre Anormal fetus Mozaik Plasenta Mozaik fetus Mozaik Plasenta Fetus: Normal Confined Placental Mozaisizm Fetus: Uniparental Disomi Confined Placental Mozaisizm

Prenatal İnvaziv Testler • Kordosentez • Karyotip 24 -48 saat içinde uygulanır. • Prosedür ile ilişkili gebelik kaybı % 2 • AS ve CVS sonrası mozaisism olan olgularda ileri evaluasyon için uygulanabilir.

4 Genetik Test Seçimi • Standart Karyotipleme (G Band) • FISH (Fluorescence in situ hybridization) • Microarray • Yeni Nesil Dizileme Sistemleri

Standart Karyotipleme • Konvansiyonel G-Bantlama • 5 -10 Mb • Steril ve canlı doku gerekir. • Kültür • Metafaz analizi tercih edilir. • Sonuç genelde 2 haftada alınır.

FISH • 150 -250 Kb • Büyük submikroskopik rearrengmentlar saptanır. – Bilinen genomun hastalık ile ilişkili bölgesinde – Trizomi 13, 18, 21, Monozomi X, – 22 q 11. 2 delesyon (Di George) • Geniş genom analizlerine izin vermez. • İnterfaz hücrelerinde uygulanabilir. • Kültüre gerek yoktur. • Sonuç 1 -2 gün

Mikroarray • 10 -100 Kb • Küçük submikroskopik rearrengmentlar saptanır. • Canlı Doku ve kültür gerektirmez. • Sonuç 3 -5 gün

Mikroarray • Ultrasonografide bulgu saptanan ve standart karyotipte normal olan fetusların % 6 sında • Ultrasonografik olarak bulgusu olmayanlarda – % 1. 7 ilave bulgu saptayacaktır. – % 3. 4 fetusta klinik önemi bilinmeyen CNV ler saptanacaktır. • Majör anomali var, invaziv test uygulanacaksa – • Majör anomali yok, invaziv test uygulanacaksa – • uygulanabilir. 35 yaş sınırlaması yok.

Mikroarray Nussbaum RL, Genetic in Medicine 2016

Yeni Nesil Dizileme Sistemleri • 1 Kb • Küçük submikroskopik rearrengmentlar saptanır. • Canlı doku ve kültür gerektirmez. • Sonuç 3 -5 gün Hardisty EE and Vora NL, Current Opinion Pediatrics 2014

Allison M, Nature Biotechnology, 2013

Eve Götürülecek Mesajlar • Prenatal Tanıda danışmanlık önemlidir. • Kombine test hala en önemli 1 nci trimester tarama testidir. • cf. DNA yüksek DR ve düşük FP oranlı tarama testidir. • Cf DNA sonucu invaziv test ile doğrulanmalıdır.

Eve Götürülecek Mesajlar • cf. DNA kombine test ile birlikte kullanılırsa cost efektif olabilir. • cf. DNA testi Trizomi 18, 13 ve cinsiyet kromozomlarında yeterli değildir. • Fetal USG’de anomali varsa – Standart karyotip yerine Mikroarray ilk basamak test olmalıdır.

Teşekkürler. . .

Fetal Defektlerin Prenatal Tanısı Daima Tanısı Konanlar • Anensefali • Holoprosensefali • Ensefalosel • Exomphalos • Gastroşizis • Ektopia Kordis Mieghem TV et al, Curr Opin Obstet Gynecol 2015

Fetal Defektlerin Prenatal Tanısı Sıklıkla Tanısı Konanlar • • • Megasistis Diafragma Hernisi Polidaktili Yarık Damak Dudak Spina Bifida DW Malformasyonu Ekstremite Yokluğu Majör Kardiak Defekt Lethal İskelet Disp. Mieghem TV et al, Curr Opin Obstet Gynecol 2015

Fetal Defektlerin Prenatal Tanısı Nadiren Tanısı Konanlar • Ekojenik Akciğer Lezyonları • Korpus Kallosum Agenezisi • Duodenal Atrezi • Serebellar Hipoplazi • Renal Anomaliler • Club feet Mieghem TV et al, Curr Opin Obstet Gynecol 2015

Fetal Defektlerin Prenatal Tanısı Mieghem TV et al, Curr Opin Obstet Gynecol 2015

1 nci Trimester USG’de Tehlike İşaretleri Artmış Nuchal Translusensi Triküspit Regürjitasyonu Duktus Venosusta Reverse Akım • Kardiak Defektler BPD de Daralma Azalmış İntra Kranial Trans. • Spina Bifida Anormal Retronazal Üçgen • Yarık Damak Dudak Artmış İntra Kranial Trans. • Dandy Walker Mal. • Blake’s Pouche Kist.