LIMFOPROLIFERACINIAI PROCESAI Ugnius Mickys Vilniaus Universitetas Valstybinis patologijos

LIMFOPROLIFERACINIAI PROCESAI Ugnius Mickys Vilniaus Universitetas Valstybinis patologijos centras 2001

TYRIMO METODIKA

Procedūros • • • Limfmazgis, biopsija Limfmazgiai, regioninė rezekcija Blužnies biopsija/ pašalinimas Kaulų čiulpų biopsija Organas, pašalinimas dėl naviko (skrandis, žarna, kt. ) • GI trakto, kvėpavimo trakto, kt. lokalizacijų biopsijos • Oda, biopsija • Oda, rezekcija

Limfomos: diagnostiniai metodai • Klinikiniai (fiziniai, laboratoriniai, vizualizaciniai- MRI, CT, Rx) • Histologinis • Citologinis • Imunohisto/ citocheminis • Molekuliniai (srautinė citometrija, PCR, kt. ) • Genetiniai

Padidėjęs limfmazgis: tyrimo algoritmas § Anamnezė: infekcijos simptomai, skausmas, “lėtiniai simptomai”, amžius, lytis, seksualinis elgesys, vaistų vartojimas ir kt. ) § Išplitimas (lokalus- regioninis/difuzinis procesas) § Lokalizacija § Dydis, jautrumas, konsistencija, aplinkinės odos uždegiminiai pokyčiai, ryšys su aplinkiniais audiniais § Splenomegalija, hepatomegalija § Laboratoriniai tyrimai (kraujas, Rx, kt. ) § Biopsija- (FNA ir viso limfmazgio, jei reikia)

Limfmazgis: diagnostinis histologinis algoritmas § § § Architektūros pokyčiai (itin mažas padidinimas). Spalvos intensyvumo pokyčiai (itin mažas padidinimas). Ląstelių tankio vertinimas (mažas ir didelis padidinimas) Dominuojanti ląstelinė populiacija (didelis padidinimas) Mitozės nefolikulinėse srityse

NORMALI HISTOSTRUKTŪRA

Folikulas Šerdis

Parakortikalinė zona Sinusas

“BALTOJO KRAUJO” LĄSTELIŲ PATOLOGIJA 1. Reaktyvios limfoidinės proliferacijos 2. Limfoidiniai navikai (leukemijos ir limfomos) 3. Mieloidiniai navikai/ proliferacijos - Ūmios mieloidinės leukemijos - Mielodisplastiniai sindromai - Mieloproliferacinės ligos - Mielodisplastinės/ mieloproliferacinės ligos 4. Histiocitinių ir dendritinių ląstelių navikai 5. Putliųjų ląstelių navikai/ proliferacijos

LLL NHL HL ŪLL ŪML MP L: LML IT MF TP MDS

GERYBINĖS LIMFOPROLIFERACINĖS BŪKLĖS • • • Ūmus nespecifinis limfadenitas Lėtinis limfadenitas/ limfadenopatija Atipiniai limfoproliferaciniai procesai

LĖTINIS LIMFADENITAS/ LIMFADENOPATIJA • Folikulinė hiperplazija - • Nespecifinė hiperplazija Reumatoidinis artritas ir kt. Autoimuninės ligos Sifilis (su interfolikuline plazmacitoze) Progresyvi germinacinių centrų transformacija*** Castleman’o liga Sinusų histiocitozė - Sinusų histiocitozė su masyvia limfadenopatija (Rosai Dorfman’o liga) - Monocitoidinių ląstelių hiperplazija (Toksoplazminis limfadenitas, infekcinė mononukleozė, HIV, CMV infekcija, katės įdrėskimo liga, lymphogranuloma venereum, nespecifinė hiperplazija) - Limfangiografijos efektas - Whipple’ io liga Hemofagocitiniai sindromai

LĖTINIS LIMFADENITAS/ LIMFADENOPATIJA • Difuzinė hiperplazija - • Interfolikulinė (parakortikalinė) hiperplazija, nespecifinė Infekcinė mononukleozė Postvakcininis limfadenitas Mišri hiperplazija - • Toksoplazminis limfadenitas Dermatopatinis limfadenitas Granuliominis limfadenitas - Sarkoidozė Katės įdrėskimo liga, Lymphogranuloma venereum Kikuchi liga Sisteminė raudonoji vilkligė Kawasaki liga

ATIPINIAI LIMFOPROLIFERACINIAI PROCESAI Angioimunoblastinė limfadenopatija Posttransplantaciniai limfoproliferaciniai procesai: - Į infekcinę mononukleozę panaši atipinė limfoidinė hiperplazija - Plazmacitinė hiperplazija - Polimorfiniai limfoproliferaciniai procesai - Monomorfinės limfomos - Plazmacitoma/ daugybinė mieloma - T ląstelių limfomos - Į Hodgkin’o limfomą panašūs limfoproliferaciniai procesai - Kiti (kompozitiniai) Multicentrinė Castleman’o liga (Interleukino-6 sindromas)

LIMFOMOS/LEUKEMIJOS Niekur kitur patologijoje nėra tokio pavadinimų chaoso, “temdančio” aiškią koncepciją, kaip limfoidinių navikų srityje R. V. Willis , 1948

CAP duomenimis 1995 -1997 %F %F+ 37 52 35 n Krūtis, 14% 54 Kiti 46% 17 Viso = 218 4 n Melanoma, 11% 70 19 n Limfoma, 7% 75 50 n Krūties FNA, 6% n FNA kiti, 7% 33 40 78 40 56 58 19 22 TROXEL 2000 n Skubūs šald. , 5% n Prostata, 4% n Visi kiti, 46%

BENDROSIOS HISTOLOGINĖS DIAGNOZĖS ALGORITMAS 1. Normalus, brandus embrioninis, vaiko ar suaugusiojo makroorganizmo audinys/ struktūra/ organas. PRELIMINARI NE NAVIKO DIAGNOZĖ PRELIMINARI NAVIKO DIAGNOZĖ 2. Anomalus- nesutinkamas embriono, vaiko ar suaugusiojo makroorganizme audinys/ struktūra: • nebūdinga lokalizacija • nebūdinga histologinė išvaizda Į NAVIKĄ PANAŠI BŪKLĖ? ? ?

NAVIKO DIAGNOZĖS ALGORITMAS 1. Augimo pobūdis: ribotas (su/ be kapsulės), infiltruojantis (ekspansyviai/ difuziškai). 2. Invazija į gretimus audinius, struktūras, organus. 2. Ląstelinės/ organoidinės formacijos. 3. Ląstelių charakteristika (citologinė analizė). 4. Nekrozė. 5. Perineoplastinė desmoplazija. PRELIMINARI NAVIKO DIAGNOZĖ Į NAVIKĄ PANAŠI BŪKLĖ? ? ?

LIMFOPROLIFERACINIŲ NAVIKŲ UNIKALUMAS • • • Terminai “limfoma” ir “leukemija” neatspindi biologinio elgesio, nors tai- potencialiai piktybiniai navikai, kurie gali būti mažo ir didelio agresyvumo Dažnai netenkina klasikinių “naviko” požymių: gali nebūti “tumoro”, tolimas plitimas nėra metastazė, citologiškai ir histologiškai dažnai imituoja normalų limfoidinį audinį Net reaktyviomis būklėmis būdingas proliferacinis aktyvumas, mitozės Ląstelių fenotipas kartais atkartoja normalų Navikai- labai heterogeninė grupė Limfoma gali “leukemizuotis”, ne Hodgin’o ir Hodgkin’o limfomos gali transformuotis viena į kitą ar koegzistuoti

LIMFOPROLIFERACINIŲ NAVIKŲ UNIKALUMAS • • • Yra limfomų, kurios visiškai išgydomos antibiotikų terapija (MALT)!!! Visos leukemijos/ limfomos monokloninės proliferacijos, tačiau ne visos tokios proliferacijos- navikai Gali sukelti imunosupresiją ar autoimunines ligas; pacientams su tokia imunopatologija dažniau vystosi šie navikai Navikai linkę vystytis ten, kur “gyvena” ląstelės- jų pirmtakai, tačiau ne visada (MALT skrandyje) Hodgkin’o limfomos plinta “kontaktiškai” limfmazgių baseinuose, o ne Hodgkin’o limfomos- ne Didžioji dauguma navikų- B limfoidinės kilmės

LIMFOPROLIFERACINIŲ NAVIKŲ ETIOLOGIJA • Jose dažnos genetinės anomalijos, dažniausiai translokacijos (dėl genų susiliejimo); galimas paveldimas polinkis (Bloom s. , Fanconi anemija, Down’o s. , I tipo neurofibromatozė) • Žinomi virusai, susiję su jų vystymusi: HTLV-1, EBV, HHV -8, • Aplinkos agentai, susiję su jų vystymusi: h. pylori ir gluteninė enteropatija • Jatrogeniniai faktoriai: spindulinė ir chemoterapija didina jų riziką

Limfomos: priešistorė n n n n n 1832 T. Hodgkin aprašo 7 limfadenopatijos atvejus 1845 Virchow detaliai aprašo leukemiją ir 1863 panaudoja terminus “limfoma” ir “limfosarkoma” 1865 S. Wilkes pavadina ligą Hodgkin’o vardu 1871 Billroth pasiūlo “piktybinės limfomos” terminą 1893 Kundrat atskyrė limosarkomą nuo HL 1898 C. Sternberg ir 1902 D. Reed nepriklausomai vienas nuo kito aprašė Hodgkin’o limfomą bei RS ląstelę 1913 Ewing pasiūlė kildinti limfoidinius navikus iš retikulinės ląstelės 1925 Brill ir 1927 Symmers aprašė pokyčius, kurie dabar laikomi folikuline limfoma 1958 Burkitt aprašė naują limfomos tipą, pavadintą jo vardu. 1975 aprašyta mantijos ląstelių limfoma T. Hodgkin, 1798 - 1866

HODGKIN’ O LIMFOMOS

HODGKIN’O LIMFOMA (HL) Limfomų grupė, kuriai būdinga piktybinių kloninių specifinių neoplastinių ląstelių mažuma specifiškoje reaktyvių ląstelių daugumoje (granuliocitų, plazmocitų, T limfocitų), pakenkianti “kontaktiškai” vieną po kito limfmazgių baseinus, limfoidinius organus, kaulų čiulpus, o vėliau ir hematogeniškai kitus nelimfoidinius organus (kepenis, plaučius, GI traktą, odą, CNS ir kt. ).

HL klinikiniai požymiai 1. Besimptomė limfadenopatija (kaklas , pažastis, kirkšnis). 2. Tarpuplaučio navikas. 3. Sisteminiai simptomai (B): karščiavimas, naktinis prakaitavimas, svorio kritimas, nuovargis, niežulys ir kt. 4. Kiti (intraabdominalinė limfadenopatija, cholestazė, alkoholio sukeltas skausmas, odos pakenkimai, neurologiniai sindromai, nefrozinis sindromas, etc. )

HL epidemiologija Lietuvoje Metai Visi hemo HL 1996 777 12. 3 % 96 (2. 6) 1997 789 12. 9 % 102 (2. 8) 1998 808 14. 1% 114 (3. 1) NHL 259 (7, 0) 271 (7. 3) 286 (7. 7) JAV HL 2. 9 100 000 gyventojų; apie 14 %

HL NEOPLASTINĖS LĄSTELĖS • Hodgkin’o ląstelės (vienbranduolės) • Reed- Sternberg’o ląstelės (“daugiabranduolės”): * “Klasikinės” RS ląstelės * “L&H” ląstelės (“popcorn”, “dramblio pėdos” ląstelės) * “Lakūninės” ląstelės * “Ląstelės-zombiai”(degeneruojančios RS ląstelės) * Anaplastinės RS ląstelės

REED-STERNBERG’O LĄSTELĖ- BŪTINA, BET NEPAKANKAMA SĄLYGA HODŽKINO LIMFOMOS DIAGNOZEI

HL histologiniai variantai (Rye konferencija 1971, Lukes-Butler 1966, Jackson-Parker 1947) • Limfocitų dominavimo Limfocitinis ir histiocitinis (nodulinis/difuzinis) Paragranulioma • Nodulinė sklerozė Granulioma • Mišrių ląstelių Mišrus Granulioma • Limfocitų išsekimo Difuzinė fibrozė/retikulinis Sarkoma

NODULINĖ SKLEROZĖ • Dažniausias variantas išsivysčiusiose šalyse • Serga jaunos moterys • Diagnozės metu-2 klinikinė stadija • Dažnas tarpuplaučio pakenkimas • Ryškios kolageno sijos(fibrozė), ribojančios “ląsteliškus” mazgus • Būdingos “lakūninės ląstelės” • Yra Hodžkino ląstelių, degeneruojančių RS ląstelių, klasikinių RS ląstelių, • Yra eozinofilų, plazmocitų, CD 4+ limfocitų • Ląstelinė/fibrozinė fazė • Galimas “sinticinis” variantas(gausios kohesyvių naviko ląstelių sankaupos)

MIŠRIŲ LĄSTELIŲ VARIANTAS • Dažniausias variantas besivystančiose šalyse ir AIDS atveju • Serga vaikai ir senyvi pacientai • 3, 4 klinikinė stadija • Totaliai suardyta limfmazgių architektūra • Būdinga nekrozė ir difuzinė fibrozė • Klasikinės RS ląstelės(5 -15 did. reg. Laukų) CD 15 +, CD 30 +, LCA(CD 45) • Yra Hodžkino ląstelių, degeneruojančių RS ląstelių • Yra eozinofilų, plazmocitų, CD 4+ limfocitų • Pasitaiko epitelioidinių ląstelių ir granuliomų • Itin gerai aprašomas, tačiau itin retas

LIMFOCITŲ IŠSEKIMO VARIANTAS • Serga senyvi pacientai • 3, 4 klinikinė stadija • Retikulinis ar difuzinės fibrozės tipai • Būdinga nekrozė • Klasikinės RS ląstelės(>15 did. reg. laukų) CD 15+, CD 30+, LCA(CD 45) • Didelis neoplastinių ląstelių branduolių polimorfizmas • Reti limfocitai • Difuzinės fibrilinio retikulino sankaupos

LD HL: limfocitų išsekimo variantas • Daugelis retikulinio varianto atvejųanaplastinės didelių ląstelių limfomos (ALCL)

HL: IŠGYVENAMUMO PRIKLAUSOMYBĖ NUO HISTOLOGINIO VARIANTO

HL histologinių variantų pasiskirstymas JAV NS HL MC HL LD HL NLP HL LR CHL Lietuva ~ 75% ~ 20% ~ 1 -2% ~ 3 -5% ~? ? ? ? (-) ?

Kiti histologiniai HL požymiai • Foninės ląstelės limfocitai (T), eozinofilai, neutrofilai, fibroblastai, histiocitai, folikulų dendritinės ląstelės • Fibrozė: nodulinė ir difuzinė • Granuliomos • Nekrozė • Angiofolikulinę hiperplaziją imituojančios zonos • Ryški limfoidinių folikulų hiperplazija • Intravaskulinė invazija- RETA • Infiltracija- ITIN RETA

Hodgkin’o limfomos ląstelių kilmė B limfocitų kilmės folikulo centro ląstelės, kai kurios su aberantiniu T fenotipu

Hodgkin’o limfomos imunofenotipas • Klasikinė HL (NS, MC, LD) CD 20 & Co (-), CD 15 (+), CD 30 (+), bcl-6 (-); galima aberantinė T diferenciacija (~20 %), B ir T (~3 %), nei B, nei T (57%) • Nodulinė limfocitų dominavimo HL CD 20 (+), CD 19 (+), CD 22 (+), CD 15 (-), CD 30 (-), bcl -6 (+), EMA (+)

HL SĄSAJA SU NHL 1. HL progresija į NHL 2. HL, limfoleukemijos ir NHL buvimas vienu metu ( net ir toje pačioje lokalizacijoje) 3. Lėtinės limfoleukemijos progresija į HL ar panašią į HL NHL 4. NHL progresija į HL

PSO klasifikacija (2001) HODGKIN’O LIMFOMA § Nodulinė limfocitų dominavimo HL § Klasikinė HL § Nodulinė sklerozė CHL § Mišraus ląsteliškumo CHL § Limfocitais turtinga CHL § Limfocitų išsekimo CHL

LR CHL: limfocitais turtinga klasikinė HL • Imunofenotipas: CD 15 (+), CD 30 (+), CD 20 (+) (3 -5% atvejų) • Mazginėse zonose gausios folikulų dendritinės ląstelės (FDC) CD 21 (+) • Naviko ląsteles gali supti CD 57 (+) T limfocitai

NLP HL: nodulinė limfocitų dominavimo HL • Imunofenotipas: CD 15 (-), CD 30 (-), CD 20 (+), CD 19 (+), CD 22 (+), CD 79 a (+), LCA (CD 45) (+), EMA (+), Ig (-) • Būdingos “L&H” ląstelės, klasikinių RS ląstelių nėra • Fonas: limfocitai, ypač gausios CD 57 (+) T limfocitų grupės, suteikiančios “kandžių defektų” vaizdą ir supančios neoplastines ląsteles (rozetės, kolaretės, žiedai) • Mazginėse zonose gausios folikulų dendritinės ląstelės (FDC) CD 21 (+) • Eozinofilai, neutrofilai, plazmacitai reti • Sklerozė reta • Galimi histiocitų “klasteriai” • Bent jau dalinai mazginis pakenkimas

NLP HL: nodulinė limfocitų dominavimo HL • V: M 3: 1 • Dažnai izoliuota periferinė limfadenopatija • Dažnai 1 -2 st, . diagnozės metu (~80 %) • Itin gera prognozė (90 % gyvena 10 metų) ir visiškas atsakas terapijai (90 %) • Recidyvai dažniausiai lokalios limfadenopatijos • Mirties priežastis dažniau kita, nei pati HL • Kiek dažnesnės antrinės NHL, nei klasikinės HL atveju (2 -5 %)

PTGC: progresyvi germinatyvinių centrų transformacija • Ryški reaktyvi folikulinė hiperplazija, susijusi su NLP HL • Padidėję germinatyviniai centrai užpildyti smulkiais, į mantijines ląsteles panašiais limfocitais • Būtina diferencinė diqgnozė su NLP HL

HODŽKINO LIMFOMA SINTETINĖ KLINIKINĖMORFOLOGINĖ DIAGNOZĖ, nes morfologinė HL ir jos formos verifikacija yra pagrindinis ligos prognozę lemiantis faktorius , o klinikinės stadijos nustatymas lemia gydymo taktiką