INKST LIGOS 1 A Laurinaviius Vilniaus Universitetas Medicinos

INKSTŲ LIGOS - 1 A. Laurinavičius Vilniaus Universitetas Medicinos Fakultetas Patologijos ir teismo medicinos katedra © Visos kopijavimo teisės rezervuotos

INKSTAI: FUNKCIJOS YPATYBĖS • FORSUOTA IR SELEKTYVI PLAZMOS FILTRACIJA PER SELEKTYVŲ FILTRĄ GLOMERULUOSE – Filtruoja 165 -180 l kraujo plazmos per parą • tai 10 kartų daugiau negu ekstraląstelinio skysčio tūris • ir 60 kartų daugiau nei plazmos tūris – 20% sisteminės kraujotakos (8*>koronarinę) – bendras glomerulų kapiliarų ilgis - 13 km – bendras glomerulų kapiliarų paviršiaus plotas - 1, 6 m 2 • SELEKTYVI FILTRATO REABSORBCIJA KANALĖLIUOSE – 99% filtruoto Na reabsorbuojama

Skeleto raumuo Glomerulas Hidrostatinis slėgis 45 46 32 25 Onkotinis slėgis Hidrostatinis slėgis Arteriolė 35 25 Onkotinis slėgis 12 Venulė Vas afferens Vas efferens

PAGRINDINIAI GLOMERULŲ (IR INKSTŲ) PAŽEIDIMO SIMPTOMAI-1 • Proteinurija (Nefrozinė? Subnefrozinė? ) – didesnė nei 1 g/24 val, kaip taisyklė, dėl glomerulų pažeidimo – morfologiškai koreliuoja su podocitų mažųjų kojyčių susiliejimu – dvejopas mechanizmas: • krūvio selektyvumo praradimas dėl anijoninio glomerulo filtracinio barjero krūvio sumažėjimo • dydžio selektyvumo praradimas dėl glomerulo filtracinio barjero porų padidėjimo (padidėjus slėgiui glomerule)

PAGRINDINIAI GLOMERULŲ (IR INKSTŲ) PAŽEIDIMO SIMPTOMAI-2 • Hematurija – Dismorfiški eritrocitai - per GBM defektus – Nepakitę eritrocitai - neglomerulinė arba nerenalinė hematurija • Leukociturija – uždegimas glomeruluose, inkste, šlapimo takuose • Cilindrai šlapime - formuojasi surenkamuosiuose kanalėliuose koncentruojant pirminį šlapimą – Hialininiai iš baltymo – Grūdėti iš eritrocitų (renalinės kilmės hematurija)

PAGRINDINIAI KLINIKINIAI SINDROMAI • Nefrozinis sindromas (staigi arba lėta pradžia) • Ūmus nefritinis sindromas • Greitai progresuojantis (žaibinis, poūmis) GN • Lėtinis nefritinis sindromas • Asimptominė proteinurija ir/arba hematurija • Ūmus inkstų funkcijos nepakankamumas • Lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas

Inkstų ligos: • Pirminis – glomerulų pažeidimas (glomerulonefritai, glomerulopatijos) – kanalėlių pažeidimas (tubulopatijos, įgimtos ir įgytos) – stromos pažeidimas (intersticiniai nefritai ir kt. ) – kraujagyslių pažeidimas (hipertoninė liga, trombotinės angiopatijos, vaskulitai) • Progresuojant ligai, pažeidžiami ir kiti nefrono segmentai (nefrosklerozė, terminalinis IFN) • Pakaitinė terapija (hemodializė, peritoninė dializė, transplantacija)

MORFOLOGINIAI GLOMERULŲ PAŽEIDIMO TIPAI • • • Minimalių pakitimų liga (difuzinis podocitų pažeidimas) Židininė (fokalinė) segmentinė glomerulosklerozė Membraninė nefropatija Difuzinis endokapiliarinis proliferacinis GN Ekstrakapiliarinis proliferacinis (pusmėnulinis) GN Židininis nekrozuojantis (bei proliferacinis) GN Membranoproliferacinis (mezangiokapiliarinis) GN Mezangioproliferacinis GN Bazinių membranų anomalijos Židininė globalinė glomerulosklerozė

DĖSNINGI (BET NEBŪTINI) KLINIKINIŲ IR MORFOLOGINIŲ GLOMERULŲ LIGŲ SINDROMŲ DERINIAI • Nefrozinis sindromas: – Minimalių pakitimų liga (difuzinis podocitų pažeidimas) – Židininė (fokalinė) segmentinė glomerulosklerozė – Membraninė nefropatija • Ūmus nefritinis sindromas: – Difuzinis endokapiliarinis proliferacinis GN • Greitai progresuojantis (žaibinis, poūmis) GN: – Ekstrakapiliarinis proliferacinis (pusmėnulinis) GN – Židininis nekrozuojantis (bei proliferacinis) GN • Lėtinis nefritinis sindromas: – Membranoproliferacinis (mezangiokapiliarinis) GN – Mezangioproliferacinis GN • Asimptominė proteinurija ir/arba hematurija – Bazinių membranų anomalijos – Antrinė židininė globalinė ir segmentinė glomerulosklerozė

MINIMALIŲ PAKITIMŲ LIGA (1) • s. ”Lipoidinė nefrozė”, “Difuzinis podocitų pažeidimas” • Morfologija: – Šviesos Mikroskopija (ŠM): “norma”, minimalūs pakitimai – Imunofluorescencija (IF): nėra Ig ar C 3 depozicijos glomeruluose – Elektroninė Mikroskopija (EM): difuzinis mažųjų podocitų kojyčių susiliejimas

MINIMALIŲ PAKITIMŲ LIGA (2) • Patogenezė: – ? faktorius pažeidžia podocitus (? į limfokiną panašus “Kraujagyslių pralaidumo faktorius”, ? iš T ląstelių) – sutrinka glomerulo filtro anijonų sintezė (krūvio selektyvumas) – proteinurija, ypač albuminai • Etiologija: – dažniausiai - idiopatinė – kartais dėl nesteroidinių priešuždegiminių vaistų – kartais asocijuota su Hodgkin’o limfoma, kitomis limfoproliferacinėmis ligomis

MINIMALIŲ PAKITIMŲ LIGA (3) • Klinika: – Nefrozinis Sindromas (NS), paprastaigi pradžia; gali ir Ūmus IFN (senyvame amžiuje) • Dažniausia vaikų NS priežastis – 90% vaikų NS (jaunesnių nei 10 m. ) – 50% vaikų NS (vyresnių nei 10 m. ) – vs 15 -25% suaugusių NS • Gydymas: – galima spontaninė NS remisija – steroidai 90% atvejų leidžia pasiekti NS remisiją – vaikai dažnai gydomi steroidais empiriškai (be biopsijos) • Prognozė gera, tačiau recidyvuojantys, steroidams rezistentiški atvejai gali progresuoti į FSGS

FOKALINĖ SEGMENTINĖ GLOMERULOSKLEROZĖ • Morfologinis sindromas “FSGS” = – fokalinė - randama <80% glomerulų (vs difuzinė) – segmentinė - apima dalį glomerulo (vs globalinė) – glomerulo kapiliarų sklerozė • FSGS morfologinei diagnozei reikalingas pakankamas glomerulų skaičius bioptate (10 -20 glomerulų) • Pagal priežastį ir mechanizmą: – PIRMINĖ (IDIOPATINĖ) FSGS – ANTRINĖ FSGS

FSGS, PIRMINĖ • Nežinomas faktorius pažeidžia podocitus (kaip ir minimalių pakitimų ligos atveju) • Morfologija: – ŠM: FSGS – IF: “norma”, gali būti Ig. M ir C 3 depozicija – EM: difuzinis podocitų kojyčių susiliejimas • Staigi NS pradžia, + hipertenzija; +IFN • Steroidai gali sukelti NS remisiją, bet liga linkusi progresuoti • Prognozė: po 10 metų inkstai funkcionuoja 50 -70% ligonių

FSGS, ANTRINĖ • Dėl absoliutaus ar santykinio funkcionuojančių nefronų kiekio nepakankamumo – kitos glomerulų ligos, refliukso nefropatija, lėtinis pielonefritas, chirurginis kontralateralinio inksto pašalinimas arba agenezė, kraujagyslių patologija, ryškus nutukimas, etc • Tai adaptacinė glomerulų reakcija (hiperfiltracija funkcionuojančiuose glomeruluose)--->dekompensacija (sklerozė) • Morfologija: – ŠM: FSGS, “padidėję” glomerulai – IF: “norma”, gali būti Ig. M ir C 3 depozicija – EM: židininis podocitų kojyčių susiliejimas • Lėta, palaipsnė NS pradžia, + hipertenzija; +IFN • Patogenetinis gydymas - Angiotenzino konvertazės

FSGS: PIRMINĖ vs ANTRINĖ

MEMBRANINĖ NEFROPATIJA (1) • Morfologija: – ŠM: “norma” ankstyvoje stadijoje, vėliau - difuzinis GBM sustorėjimas, kartais galima matyti GBM “dyglius” – IF: difuzinis, smulkiai grūdėtas Ig. G ir C 3 švytėjimas GBM – EM - 4 stadijos: • (I) IK depozitai po podocitais (subepiteliniai) • (II) IK depozitai atskiriami GBM “dygliais” • (III) IK depozitai uždengiami “stogeliu” (inkorporuojami) • (IV) IK depozitai rezorbuojami, išnyksta

MEMBRANINĖ NEFROPATIJA (2) • Etiologija: – dažniausiai - idiopatinė (60% atvejų), ? autoimuninė? – antrinė: 5 -10% suaugusių - karcinomos (ypač storosios žarnos ir plaučių), paprastai jau būna kiti Ca požymiai – SRV (serologiniai SRV požymiai gali atsirasti vėliau), kitos autoimuninės ligos (RA, Sjögren, sarcoidosis? ) – vaistai: penicilaminas, aukso preparatai, Tiopronil, nesteroidiniai priešuždegiminiai, Diclofenac, Captopril) – HBV infekcija: HBs. Ag+ (katijoniniai HBe. Ag-Ak IK), ypač endeminiuose židiniuose, kitos infekcijos: HCV? Sifilis

MEMBRANINĖ NEFROPATIJA (2) • Patogenezė - tai imuninių kompleksų (IK) depozicijos išoriniame GBM paviršiuje (po podocitais) sukeltas glomerulų (podocitų) pažeidimas, paprastai pasireiškiantis proteinurija ir nefroziniu sindromu • IK depozicijos hipotezės: – katijoninį Ag turintys IK pasiekia subepitelinį paviršių – katijoninis Ag filtruojamas ir implantuojasi po podocitais, vėliau formuojasi IK in situ – Auto. Ak prieš podocitų Ag (eksperimente- Heymano nefritas)

MEMBRANINĖ NEFROPATIJA (4) • Dažniausia suaugusių NS priežastis, tačiau gali sirgti bet kuriame amžiuje • NS, dažnai lėta pradžia Nebūdingas nefritinis sindromas, nes: – tai nėra uždegiminė glomerulų liga (komplemento aktyvacija išoriniame GBM paviršiuje - flogistiniai mediatoriai “nuplaunami” į ultrafiltratą nesusiformuoja chemotaktinis gradientas fagocitams – todėl IK ilgai persistuoja ir yra inkorporuojami į GBM • Prognozė: po 10 metų inkstai funkcionuoja 80 -90% ligonių • Gydymas: ? ? Spontaninė remisija, ? ? steroidai

DIFUZINIS ENDOKAPILIARINIS PROLIFERACINIS GN (1) • s. ŪMUS POSTINFEKCINIS (POSTSTREPTOKOKINIS) GN • Morfologija: – ŠM: PMN ir mononuklearai infiltruoja glomerulų kapilarus bei mezangiumą, sveikstant - tik mononuklearai – IF: Ig. G ir C 3 stambus grūdėtas švytėjimas GBM – EM: stambūs bet reti subepiteliniai IK depozitai”kupros”, galima rasti ir smulkių subendotelinių (greitai eliminuojami fagocitų) • Patogenezė: ūmus IK sukeltas uždegimas glomeruluose> ūmus nefritinis sindromas, hipokomplementemija

DIFUZINIS ENDOKAPILIARINIS PROLIFERACINIS GN (2) • Ūmus nefritinis sindromas, su įvairaus laipsnio IFN • Gali būti ir ryškus NS (dėl subepitelinių IK, kaip ir membraninės nefropatijos atveju) • Paprastai - savaiminis pasveikimas (tik 1% vaikų negrįžtamas IFN): – Diurezė atsistato po 1 sav. – Serumo kreatininas - po 3 -4 sav. – Hematurija išnyksta po 3 -6 mėn. – Proteinurija (net nefrotinio laipsnio) gali išlikti 6 mėn. ir ilgiau (lėtas subepitelinių depozitų eliminavimas)

DIFUZINIS EKSTRAKAPILIARINIS PROLIFERACINIS GN (1) • s. PUSMĖNULINIS GN • s. GREITAI PROGRESUOJANTIS (POŪMIS, ŽAIBINIS) GN – tai poūmis nefritinis sindromas, per kelias savaitesmėnesius pasibaigiantis terminaliniu IFN – skirtingai nuo ūmaus nefritinio sindromo - lėtesnė, mažiau pastebima pradžia, nebūdinga žymesnė proteinurija • Morfologija (ŠM): – “pusmėnuliai” Bowman’o ertmėje - ekstrakapiliarinis uždegiminis eksudatas (Mo, PMN, proliferuojančios parietalinės ląstelės, fibrinas - vėliau fibrozė)

GREITAI PROGRESUOJANTYS GN: DIFERENCINĖ DIAGNOZĖ

Anti-GBM liga ir Goodpasture sindromas • Idiopatinė autoimuninė liga • Auto. Ak prieš IV tipo kolageno alfa-3 grandis: – ligonio serume netiesioginė IF (nelabai jautrus metodas) – ligonio serume ELISA (jautrus ir specifiškas metodas) – ligonio inkste- IF: linijinė difuzinė Ig. G depozicija GBM • Gali pažeisti ir plaučių alveolių bazines membranas -> pulmorenalinis sindromas=Goodpasture – provokuojantys faktoriai: rūkymas, angliavandenių inhaliacija • Reta liga (12% GPGN), l. bloga prognozė • Gydymas: plazmaferezė? Citostatikai? Steroidai?

ANTINEUTROPHIL CYTOPLASMIC ANTIBODIES (ANCA): • Ak prieš neutrofilų citoplazmos antigenus • Pagal pasiskirstymą alkoholiu fiksuotoje ląstelėje (netiesioginė imunofluorescencija): – p-ANCA - perinukleariniai – c-ANCA - citoplazminiai • ELISA būdu: – p-ANCA = prieš mieloperoksidazę – c-ANCA = prieš proteinazę 3, rečiau - kitus fermentus

ANCA - DIAGNOSTINIS TESTAS (1): • Reikšmė vaskulitų patogenezėje neįrodyta, g. b. antrinis reiškinys (epiphenomenon) • ANCA-asocijuoti vaskulitai (žr. Kraujagyslių ligas) – Wegener’io granulomatozė, beveik visi - ANCA(+), iš jų - 90% - c-ANCA – mikroskopinis poliarteriitas, 90% ANCA(+), ir c. ANCA, ir p-ANCA (50: 50) – izoliuotas (idiopatinis) nekrozuojantis/pusmėnulinis glomerulonefritas, 90% ANCA(+), p-ANCA 80% – Churg-Strauss sindromas, 70% ANCA(+), p-ANCA 80%

ANCA - DIAGNOSTINIS TESTAS (2) • Koreliuoja su vaskulitų aktyvumu • galima prognozuoti ligos paūmėjimą • BET! Nėra labai specifiški vaskulitams – anti-GBM liga (Goodpasture) 10 -30% ANCA+ – opinis kolitas 60 -80% ANCA+ – Crohn’o liga – pirminė biliarinė cirozė, etc. • TODĖL dažnai reikalingas vaskulito (ir glomerulonefrito) diagnozės patvirtinimas biopsija (ypač jei inkstų liga nelabai aktyvi)

MEMBRANOPROLIFERACINIS GLOMERULŲ PAŽEIDIMO TIPAS (1) • s. MEZANGIOKAPILIARINIS • Morfologija: – ŠM: GBM sudvigubėjimas+mezangiumo išsiplėtimas – IF: priklauso nuo patogenetinio mechanizmo – EM: GBM sudvigubėjimas, ląstelių interpozicija tarp tikros ir naujai sintezuotos GBM

MEMBRANOPROLIFERACINIS GLOMERULŲ PAŽEIDIMO TIPAS (2) • Patogenezė: – įvairūs faktoriai sukelia persistuojantį glomerulų endotelio pažeidimą – regeneruojantis endotelis sintezuoja papildomos GBM fragmentus – tarp membranų lieka ląstelių ataugos (interpozicija) bei patologinės medžiagos (žalojančio faktoriaus) depozitai

MEMBRANOPROLIFERACINIS GLOMERULŲ PAŽEIDIMO TIPAS (3) • Žalojantys faktoriai: – “imuninis” MPGN: cirkuliuojantys patogeniniai IK bei kiti imuninės sistemos produktai • IF, EM: IK depozicija po endoteliu – paraproteinų depozicija • IF, EM: paraproteino depozicija po endoteliu – lėtinės trombotinės angiopatijos: trombocitų agregacija ir adhezija prie endotelio • IF, EM: fibrino depozicija

IMUNOKOMPLEKSINIS MEMBRANOPROLIFERACINIS GN (1) • Imunokompleksinis GN (I MPGN tipas) – dėl persistuojančios antigenemijos ir IK cirkuliacijos kraujyje (lėtinė IK liga): • lėtinės bakterinės infekcijos (septinis endokarditas, visceraliniai abscesai, ir kt) • lėtinės virusinės infekcijos (HCV su II esencialine krioglobulinemija, HBV, ir kt) • SRV ir kitos autoimuninės būklės • idiopatinis

IMUNOKOMPLEKSINIS MEMBRANOPROLIFERACINIS GN (2) • Imunokompleksinis GN (I MPGN tipas) – būdingas lėtinis nefritinis sindromas (g. b. ūmi pradžia) – hipokomplementemija (ir C 3, ir C 4 sumažėjimas) – prognozė nepalanki – gydymas problematiškas

TANKIŲJŲ INTARPŲ LIGA • s. II MPGN tipas • Idiopatinė autoimuninė liga • Patogenezė: – Auto. Ak prieš C 3 alternatyvinio kelio konvertazę prisijungdami ją stabilizuoja – Persistuojanti alternatyvinio komplemento kelio aktyvacija GBM (bei kitose BM) ir uždegimas glomeruluose • Hipokomplementemija (žemas C 3, normalus C 4) • IF: C 3 depozicija glomeruluose • EM: kaupiasi elektroniškai tankūs (tamsūs) depozitai GBM - “Dense Deposit Disease” • Lėtinis nefritinis sindromas (ūmi pradžia? ), progresuojanti eiga

PARAPROTEINŲ DEPOZICIJA INKSTE • Amiloidozė, AL tipas • MEMBRANOPROLIFERACINIAI PAKITIMAI – Lengvųjų Grandžių Nefropatija – Imunotaktoidinė Glomerulopatija? – Fibrilinis glomerulonefritas? • Mielominė nefropatija (kanalėliuose ir stromoje)

FIBRILINIS IR IMUNOTAKTOIDINIS GN (1) • Membranoproliferacinis glomerulų pažeidimas – Galimi nodulinės glomerulų sklerozės reiškiniai • Fibrilinis GN (“Kongo-neigiama amiloidozė”), – EM: randamos 20 -30 μm skersmens fibrilės – IF: Ig. G (kapa ir lambda) ir C 3 linijinė depozicija GBM • Imunotaktoidinis GN – EM: randamos 30 -40 μm skersmens mikrotubulės – IF: Ig. G (kapa ir/arba lambda) ir C 3 depozicija GBM (monokloninis Ig daliai ligonių)

FIBRILINIS IR IMUNOTAKTOIDINIS GN (2) • Ryšys su LLL ir B-NHL – pvz. , 4/6 IT - hematopoetinės sistemos sutrikimai, 3 iš jų - monokloninė gamopatija ir/arba plazminių ląstelių proliferacija • Nefritinis sindromas. Greitai progresuoja IFN. • 40 -50% ligonių ESRD po 2 -6 metų • Gydymas? ? ? – Prednisolonas? Ciklofosfamidas? Kolchicinas? • Recidyvuoja transplantate

LĖTINĖS TROMBOTINĖS MIKROANGIOPATIJOS • Hemolitinis Ureminis Sindromas (HUS)-liekamieji reiškiniai • Trombotinė Trombocitopeninė Purpura (TTP) • Antifosfolipidinių Antikūnų Sindromas (AFS) • Progresuojanti Sisteminė Sklerozė (PSS) • Radiacinis nefritas • Piktybinė hipertenzija • Nėštumas ir peroraliniai kontraceptikai (estrogen) • Cyclosporine A, kiti vaistai • Rečiau: Ca, anti-Ca vaistai, Pneumoccocus inf, k. č. transplantacija

MEZANGIOPROLIFERACINIAI GLOMERULŲ PAKITIMAI • Mezangiumo ląstelių kiekio padidėjimas • Daugelio glomerulų ligų histologinis požymis: – Ig. A nefropatija – ūmaus postinfekcinio GN sveikimo fazė – Lupus nefritas, II klasė pagal PSAO – kiti imunokompleksiniai glomerulonefritai – Alporto sindromas (paveldimas nefritas) –. . .

Ig. A NEFROPATIJA (1) • 1968 m. Berger = Berger liga • Dažniausia glomerulų liga pasaulyje • Rasiniai skirtumai: geltonieji>baltieji>juodieji • Morfologija: – ŠM: mezangioproliferacinis GN – IF: vyraujanti Ig. A depozicija mezangiume, gali būti ir silpnesnis Ig. G, C 3, Ig. M švytėjimas – EM: IK depozitai mezangiume

Ig. A NEFROPATIJA (2) • Patogenezė: – gleivinių Ig. A imuninio atsako sutrikimas? • Etiologija: – ryšys su kvėpavimo ir virškinimo infekcijomis – genetiniai ir mitybos faktoriai • Trys klinikiniai variantai: – recidyvuojanti hematurija (40 -50%) – persistuojanti mikrohematurija su proteinurija (30 -40%) – ūmaus GN ar NS vaizdas (10%)

Ig. A NEFROPATIJA (3) • Diagnozė: – inksto biopsija, bet jei liga neprogresuoja, proteinurija <1 g/24, biopsija nebūtina (gydymas nesikeičia) – diferencijuoti: Alporto sindromas, plonų membranų liga • Prognozė: po 20 metų 20% ligonių “renalinė mirtis” • Sisteminė Ig. A-IK liga - Henoch-Schoenlein purpura – tetrada: • • artralgijos pilvo skausmai Ig. A nefropatija odos hemoraginis bėrimas - purpura