Les lymphomes Socit de Mdecine de Douai 18112014

Les lymphomes Société de Médecine de Douai 18/11/2014

Spécialisé, Compliqué, • MAIS – De plus en plus fréquent – Le patient demande souvent conseil à son médecin – Une partie de la prise en charge se fait à domicile • Maladie à point de départ ganglionnaire – – MAIS PAS QUE… Des autres organes lymphoïdes Des lymphoproliférations Des proliférations lymphoïdes à tropisme également • Médullaire • Et/ou sanguin Maladie de Waldenström LLC

Epidémiologie • Globalement de plus en plus fréquent • Tout age • Facteurs de risques multiples – Environnement, prédisposition • Donc probablement processus « multi-étapes» – HIV, quelques maladie autoimmunes, déficit immunitaires • Facteurs favorisants selon le type histologique – Surtout LNH des tissus lymphoides associés aux muqueuses (helicobacter, chlamydiae…)

Maladie de Hodgkin: Définition • Prolifération maligne des cellules lymphoides ganglions lymphatiques avec présence de cellules de Reed Sternberg – Qui n’est pas pathognomonique • Tout age • Un diagnostic = un comportement évolutif – – Longtemps localisée chez certains patients Rechutes rares après 2 ans Guérissable depuis 40 ans Guérir sans séquelle

Maladie de Hodgkin: I Clinique • Circonstance de découverte – Signes généraux: – Adénopathie – Découverte fortuite: médecine du travail élargissement du médiastin – Rarement compression (syndrome cave supérieur)

Maladie de Hodgkin I Clinique • Signes généraux: – Fièvre – Amaigrissement – Sueurs – Signes B – (prurit) • Adénopathie hématologique – Ferme, indolore, longtemps non compressive, isolée

Maladie de Hodgkin II Diagnostic, Bilan • Biopsie ganglionnaire indispensable • Bilan d’extension – Scanner thoracique – Scanner abdomino pelvien – Pet scan – Biopsie de moelle

Le PET scan • Fixation constante dans la maladie de Hodgkin • Mais que faire des SUV modérément élevés? – Les lymphomes peuvent s’accompagner de réaction inflammatoire non spécifique • Intérêt pour l’évaluation précoce de la réponse +++

Maladie de Hodgkin II Diagnostic, Bilan • Classification d’Ann Arbor – Stade: • • I: adénopathie unique II: adénopathies multiples un seul coté du diaphragmatique III: adénopathies multiples de chaque coté du diaphragmatique IV: atteinte viscérale – Signes d’évolutivité: • Bilan préthérapeutique – Échocoeur, PAC, casque réfrigérant, conservation sperme, contraception orale, préservation ovarienne – Biologie: • Syndrome inflammatoire: VS↑, CRP ↑, fibrinogène ↑. • NFS: – anémie inflammatoire, hyperleucocytose à polynucléaire, thrombocytose • HIV

Maladie de Hodgkin III Pronostic • Formes localisées – Favorables – Ou Défavorables – Négativation rapide du TEP scan • Formes disséminées – Les limites de l’index pronostique – Négativation rapide du TEP scan

Maladie de Hodgkin III Traitement • Chimiothérapie – ABVD (adriblastine, bleomycine, vinblastine, deticène) le plus souvent – Autre chimiothérapie – Importance d’une réponse rapide, d’une négativation rapide du Pet scan • Radiothérapie localisée – Dans les formes localisées • Dans le cadre de protocole – De façon à évaluer résultats & séquelles • En cas de rechute – Gravité des formes réfractaires – Intensification – Anticorps monoclonal

Maladie de Hodgkin III Suivi • Dépister le risque de rechute – Pas de bon moyen » Pas de scanner de TEP, une fois le diagnostic de masse résiduelle établi – Surtout dans les 2 premières années • Eviter les séquelles +++ – Dentifrices riches en Fluor (Gouttières) » Si RP cervicale haute – Thyroide (si RP cervicale, rare maintenant) – Cardiologique si 8 ABVD – Si radiothérapie médiastinale: » Pas de Tabagisme +++ » Surveillance sénologique – Ne pas exposer au soleil les zones irradiées +++

Maladie de Hodgkin Messages clés • Importance des règles hygiéno diététiques lors du suivi • Gravité des échecs • Excellent pronostic, nécessité d’un long suivi pour évaluer les nouvelles approches • Parfois, prudence dans l’interprétation – Histologique – du TEP

Les lymphomes non. Hodgkiniens

Le système lymphoïde I • Des structures: ganglions • Des cellules: BUT reconnaître, contrôler ce qui est étranger – Fonctionnel: IMMUNOLOGIE – Cellulaire: – – Prolifération Activation Différenciation Controlées – Moléculaire – Signaux: cytokine, chemokine, ligand – Récepteur – Voie de signalisation

Les structures I: Le ganglion normal Zone marginale follicule centre germinatif manteau Zone T

Les structures II: Les autres tissus lymphoïdes normaux • La rate: pulpe blanche • Le thymus: différenciation des Lc T • Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses – Digestives B & T – Bronchiques – Conjonctivales – Glandes exocrines: salivaire – Thyroides…

Le système lymphoïde: les cellules I • Les cellules tumorales – Permettent la classification – 2 types de lymphocytes • Lc B • Lc T (plus rares) – 2 étapes de différenciation: • Indépendante de l’Ag : • Dépendante de l’Ag: réarrangement « germline » acquisition de mutation somatiques aléatoires • Le microenvironnement – Lymhocytes, macrophages, cellules endothéliales, cellules dentritiques

V(D)J Recombination in B-Cell Development. Les lymphocytes B II Küppers R et al. N Engl J Med 1999; 341: 1520 -1529.

La différenciation des lymphocytes B • Indépendantede l’Ag: dans la MO – Réarrangement d’un gène V avec un gène D & un gène J – Quelques milliers d’Ig non mutées • Passage dans le sang • Rencontre de l’Ag dans le follicule ou centre germinatif – Acquisition de mutation somatique • ↓de l’affinité pour l’ag: apoptose • ↑ de l’affinité: prolifération, Ac, mèmoire

Correspondance entre lymphoprolifération B et équivalent cellulaire normal Assignment of Human B-Cell Lymphomas to Their Normal B-Cell Counterparts. Küppers R et al. N Engl J Med 1999; 341: 1520 -1529.

Classification cellulaire I • Hémopathies lymphoïdes B – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques – À cellules matures • Dénommés par l’équivalent cellulaire – – Lc matures: LLC mutées/non mutées LNH du manteau LNH de la zone marginale LNH du centre germinatif Folliculaire • Non dénommés par l’équivalent cellulaire – LNH diffus à grandes cellules B: » type centre germinatif » Type activé » Non classable: le pb l’œil ou le cluster? – LNH de Burkitt: – Maladie de Hodgkin • Formes frontières – Diffus à grandes cellules B – Burkitt – Diffus à grandes cellules B – Hodgkin ancien centroblastique ancien immunoblastique

Classification cellulaire II • Hémopathies lymphoïdes T & NK – à cellules immatures: LNH lymphoblastique – à cellules matures

Phénotypage des cellules: Conséquences Thérapeutiques: Kate R Shankland , James O Armitage , Barry W Hancock Non-Hodgkin lymphoma The Lancet, Volume 380, Issue 9844, 2012, 848 - 857 http: //dx. doi. org/10. 1016/S 0140 -6736(12)60605 -9

Classification OMS • Clinique – La présentation, les sites atteints • Histologique – Les cellules • Cytogénétique, moléculaire

Classification OMS I • Hémopathies lymphoïdes B – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques – À cellules matures • Dénommés par l’équivalent cellulaire – Lc matures: LLC mutées/non mutées – LNH du manteau – LNH de la zone marginale » Des tissus lymphoides associés aux muqueuses MALT » Splénique » Ganglionnaire – Lymphoplasmocytaire – Maladie de Waldenström – LNH du centre germinatif Folliculaire • Non dénommés par l’équivalent cellulaire – LNH diffus à grandes cellules B: » type centre germinatif ancien centroblastique » Type activé ancien immunoblastique » Non classable: le pb l’œil ou le cluster? – LNH de Burkitt: – Maladie de Hodgkin • Formes frontières – Diffus à grandes cellules B – Burkitt – Diffus à grandes cellules B – Hodgkin

Classification OMS II • Hémopathies lymphoïdes T & NK – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques thymique – à cellules matures • LNH T cutanés • LNH T du tube digestif type entéropathie • … • Maladies extraganglionnaires proches – Strict équivalent myélosanguin: – Proche équivalent médullaire: LLC Maladie de Waldenström – Forme particulière de quelques sous-types de LA • Burkitt, lymphoblastiques – Classifications par organes: LNH cérébraux… • Les lymphoproliférations oligo, monoclonales • HIV, EBV

Et tout cela pourquoi ? Un comportement clinique

Lymphome non Hodgkinien agressif • Evolution spontanée grave • Possibilité de guérison • Principe de dose intensité • Importance de la RC – La survie globale est liée à l’obtention d’une RC durable • Ex LNH diffus à grandes cellules B

Lymphome non Hodgkinien indolent • Evolution immédiate favorable • Evolution inéluctable, pas de disparition (sauf allogreffe) • Evolution par poussée • Avec parfois transformation en un LNH agressif • Possibilité de régression spontanée • Réponse parfois retardée (MW) • Rôle de la qualité de la réponse? – La survie globale n’est pas toujours liée à l’obtention d’une RC durable • LLC mutées/non mutées • LNH de la zone marginale • LNH Lymphoplasmocytaire • Maladie de waldenström • LNH du centre germinatif Folliculaire

Lymphome non Hodgkinien cas particuliers • LNH du Manteau – Parfois • Evolution immédiate favorable • Possibilité de régression spontanée – Souvent • Evolution spontanée grave – Evolution inéluctable, pas de disparition, de guérison (sauf allogreffe) – Evolution par poussée • Autres cas particulier

Lymphome non Hodgkinien Définition, Clinique • Tout age • Signes généraux: – – cf Hodgkin, + indice de performance OMS • Signes Cliniques – – – Cf Hodgkin Plus disséminé Plus de localisations extra nodales ORL

Lymphome non Hodgkinien Bilan, Evolution • Bilan – cf Hodgkin, – PET scan • Fixation constante dans la maladie de Hodgkin, le LNH diffus à grandes cellules B • Fréquente dans les LNH folliculaires, les LNH du Manteau • Dans les LNH indolents: peut identifier un site de transformation • Interprétation parfois difficile – ORL – LDH – HIV

Lymphome non Hodgkinien Le pronostic & ses incertitudes • Des systèmes pronostiques – – – IPI 1993 IPI révisé, tenant compte du rituximab pour les LNH B MIPI pour LNH du manteau FLIPI 1, FLIPI 2… ISSWM • Les incertitudes – – – Le critère de jugement Le critère d’inclusion Surtout: la période d’observation ++++ • Les travers d’internet

Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH agressifs – Selon IPI – Chimio lourde avec rituximab (si LNH B) – Autogreffe (si IPI grave) – Prophylaxie Neuro Méningée – Réponse précoce en TEP? ?

Surveillance des LNH agressifs • Peu de séquelles – Avant traitement: vaccination – Pendant traitement: la température – Après autogreffe: Vaccination • Dépister le risque de rechute • • Pas d’examen utile pour dépister la rechute 1 e: le bon état général du patient 2 e : LDH, se trompe souvent Au-delà: scanner…

Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH indolents de faible masse tumorale • Abstention si faible masse tumorale • Critères de mise en route du traitement – De forte masse tumorale pour LNH folliculaire – De mise en route du traitement: MW – Stade B ou c de Binet • Pour le moment aucun essai n’a montré un bénéfice d’un traitement précoce en terme de survie globale • Possibilité de rémission spontanée

Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH indolents de faible masse tumorale • En présence de critères • En cas de forte masse tumorale – Le passé: Interféron « désuet » – Le présent: • Chimiothérapie, bendamustine, fludarabine, rituximab • Selon les cas: lenalidomide, bortezomib – Le futur immédiat: thérapies ciblées – maintenance

Surveillance des LNH indolents de faible masse tumorale • Dépister le risque de rechute • Pas d’examen utile pour dépister la rechute • 1 e: le bon état général du patient

Lymphome non Hodgkinien cas particuliers • LNH du Manteau – Intensification si jeune – Bendamustine, Bortezomib, Lenalidomide, thérapie ciblée. . • Cas particulier – – LNH cérébral LNH T cutanés, … traitement antibiotiques …

Lymphome non Hodgkinien Messages clés • LNH Agressifs: – – – intensité de dose Pas de maintenance Pas d’examen susceptible de dépister les rechutes • LNH indolent: – On ne traite qu’en cas de symptomes ou de forte masse tumorale – Rôle de la maintenance – La dose de chimiothérapie n’a pas une importance majeure

Perspectives

B-Cell Differentiation and Lymphomagenesis. Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010; 362: 1417 -1429.

Oncogenic Pathways for Three Subtypes of Diffuse Large-B-Cell Lymphoma. Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010; 362: 1417 -1429.

B-Cell–Receptor and Nuclear Factor-κB (NF-κB) Signaling Pathways in Normal and Malignant Lymphocytes. Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010; 362: 1417 -1429.

Fig. 1 Cross talk between malignant B cells and nurselike cells (NLC)/lymphoma-associated macrophages (LAM) in (A) and mesenchymal stromal cells (MSC) in (B). (A) Malignant B cells, such as CLL cells, are activated in the tissues by NLC/LAM via TNF family. . . Jan A. Burger , John G. Gribben The microenvironment in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other B cell malignancies: Insight into disease biology and new targeted therapies Seminars in Cancer Biology, Volume 24, 2014, 71 - 81 http: //dx. doi. org/10. 1016/j. semcancer. 2013. 08. 011

IMIDs Proximal regulators, Receptors ex BCR Second messengers m. TOR périfosine Everolimus, temsirolimus enzastaurine NFk. B Sérine threonine kinase i. e. PKC CAL-101 Akt PI 3 K P 38 MAPK Erk MAPK Tyrosine kinase i. e. btk BTK Inhibitor protéasome inhibitors transcription factors Chimiothérapy ADN synthesis adénosine déaminase inhibitors desacétylases inhibitors Prolifération Survie Mobilité Réparation

Les essais cliniques • Enthousiasme pharmaceutique & biologique – & des sociétés savantes • Ne pas oublier de poser les bonnes questions – Diminution des essais académiques – Ex BRIEF dans les LNH folliculaires FLIPI=2 – Ex autogreffe dans les LNH diffus à grandes cellules B • Importance de la Biologie fondamentale