Le stress physiologique et nerveux Rencontres avec les

Le stress physiologique et nerveux Rencontres avec les inspecteurs territoriaux Paris, janvier 2020 Marc Landry Université de Bordeaux, IINS, CNRS UMR 5297

Introduction Définitions Réponse globale Réponse nerveuse Noyau paraventriculaire Système limbique Stress chronique Conclusion

INTRODUCTION Stress normal Le stress physiologique est une réponse appropriée à des modifications environnementales ou homéostatiques. Le maintien de l’homéostasie nécessite l’activation coordonnée des contrôles neuroendocriniens, cérébraux et autonomes. Cette réponse globale est médiée par des circuits neuronaux largement chevauchant dans le système limbique, l’hypothalamus et le tronc cérébral. La réponse s’adapte en fonction de la nature et de l’intensité du stresseur. Les interactions avec les systèmes de la recompense et de la mémoire adaptent aussi la réponse aux experiences passées.

DEFINITIONS Stress normal Stress pathologique Les agents stresseurs internes physiques mettent en cause l’homéostasie de l’organisme. En conditions chroniques, ces mécanismes d’adaptation sont dépassés et des processus pathologiques se développent. Les agents stresseurs psychogènes entraînent deux grands types de réaction en fuonction de la temporalité de la menace. Les pathologies liées au correspondent par exemple à: • Syndrome d’anxiété généralisée • Syndrome d’anxiété sociale • Stress post-traumatique (PTSD) 1. Si la menace est présente ou imminente, le stress correspond à une réaction de peur. 2. Si la menace est anticipée, le stress correspond à un comportement d’anxiété. stress

REPONSE GLOBALE Stresseurs et réponses neuroendocriniennes et autonomes Hémorragie Douleur Stresseurs physiques Détresse respiratoire Inflammation Expériences vécues Prédateurs Stresseurs psychogènes Le système autonome est responsable de l’effet “Fight or flight” (Cannon, 1929) Délai de la réponse endocrinienne Ulrich-Lai and Herman, Nat. Rev. Neuro. , 2009 Double contrôle de la sécrétion de cortisol

REPONSE NERVEUSE Systèmes descendant - systèmes ascendant Boucle de regulation de l’activité du système neuroendocrine et du système autonome Ulrich-Lai and Herman, Nat. Rev. Neuro. , 2009

PARAVENTRICULAIRE Noyau paraventriculaire – Principal intégrateur des signaux du stress Lamina terminalis, m. POA, Subfornical organ (Angiotensin II) Equilibre hydro-minéral Inflammation Pression artérielle Moelle épinière Ulrich-Lai and Herman, Nat. Rev. Neuro. , 2009

PARAVENTRICULAIRE Noyau paraventriculaire – contrôle du comportement de stress Outre le tronc cérébral, les projections des neurones à CRH du PVN vers l’hypothalamus lateral déterminent les comportements de stress. Nouvelles modalités d’analyse des comportements Füzesi et al. , Nat Com. , 2016

METHODOLOGIE Optogénétique

PARAVENTRICULAIRE Noyau paraventriculaire – transmission sociale du stress Potentiation à court terme des synapses glutamatergiques sur les neurones CRH du PVN

PARAVENTRICULAIRE Noyau paraventriculaire – transmission sociale du stress médiée par la transmission entre neurones à CRH et à CRHR 1 Les neurones à CRHR 1 constituent une sous-population spécifique, gabaergique. Le CRH module la transmission nerveuse entre les populations à CRH et à CRHR 1

PARAVENTRICULAIRE Noyau paraventriculaire – transmission sociale du stress médiée par la transmission entre neurones à CRH et à CRHR 1 La transmission sociale du stress est inhibée par: • L’injection d’un antagoniste du récepteur CRH 1 • L’inactivation par optogénétique des neurons à CRH

PARAVENTRICULAIRE Noyau paraventriculaire – conclusion La population de neurones à CRH du PVN et ses partenaires à CRHR 1 sont des acteurs majeurs du lien entre stress et anxiété. Ils contribuent à : 1. la survie de l’individu : • Boucle neuroendocrine et autonome • Adaptation des comportements individuels 2. la survie de l’espèce: • Transmission sociale du tress

SYSTÈME LIMBIQUE Circuits limbiques Hippocampe Traitement sensoriel: Noyaux olfactifs Cortex piriforme Cortex insulaire Mémoire: Septum médian Cortex enthorinal Cortex cingulaire Amygdale Attention et éveil: Locus coeruleus Raphé dorsal Cortex préfrontal Ulrich-Lai and Herman, Nat. Rev. Neuro. , 2009

SYSTÈME LIMBIQUE Amygdale Ce. A: • Stimulus homéostatiques et systémiques Me. A: • Stimulus psychogènes BLA: • Stimulus psychogènes • Valeur émotionnelle attribuée aux stimulus sensoriels Namburi et al. , Nature, 2015 Beyeler et al. , Neuron, 2016 Daviu et al. , Neurobiol. Stress, 2019

SYSTÈME LIMBIQUE Amygdale Song et al. , Mol. Brain, 2017 Le stress influence différentiellement les sous-populations de neurones de la BLA

SYSTÈME LIMBIQUE Interactions amygdale/locus coeruleus Le LC contient une large population de neurones noradrénergiques qui projettent à travers toutes les structures cérébrales, et en particulier sur la BLA. Il est lié aux réponses physiques et émotionnelles au stress, et à la consolidation de la mémoire aversive. Stress libération NA Attention/traitement sensoriel/fonctions exécutives Consolidation mnésique 3 profils d’activation des neurones du LC: • low tonic (1– 2 Hz), • high tonic (3– 8 Hz) • phasic activity Stress activité tonique v. HPC Anxiété Activation optogénétique Carter et al. , Nat. Neuro. , 2010 Mc. Call et al. , Neuron, 2015 Daviu et al. , Neurobiol. Stress, 2019 Anxiété Amygdale Locus

Cortex préfrontal SYSTÈME LIMBIQUE Un état émotionnel négatif diminue la décharge des neurones du PFC et l’activité du circuit VTA-PFC. Le PFC est important dans la flexibilité comportementale: capacité d’adapter son comportement en fonction de l’environnement. L’anxiété limite cette flexibilité. Tests précliniques sur la flexibilité de la prise de decision. Principe experimental: • Reconstituer un environnement incertain qui provoque stress/anxiété • Action proposée à une souris • Action entraîne une recompense…. • …. mais parfois aussi une punition Résultats: • Temps de réaction augmenté • Diminution de la décharge des neurones VTA/PFC autour de la réponse mortice (codage de la probabilité de la punition) • Augmentation de la corrélation avec le risque • Diminution des ondes thetas VTA et PFC • Diminution de la synchronization des ondes thetas Park and Poghaddam, e. Life, 2017 Daviu et al. , Neurobiol. Stress, 2019 Synchronisation du circuit VTA-PFC en fonction de la probabilité de punition

NEUROCHIMIE Cortex préfrontal Récepteurs GABA A Ce récepteur GABAA comprend un canal transmembranaire perméable aux ions chlores dont l’ouverture est contrôlée par le GABA et modulée par différentes substances dont les barbituriques et les benzodiazépines. En se fixant sur leur site, les benzodiazépines facilitent l’action du GABA responsable de l’inhibition pré et post-synaptique par une augmentation de la perméabilité de la membrane aux ions chlores (hyperpolarisation). Adaptée de CNSforum. com

SYSTÈME LIMBIQUE Hippocampe Effet inhibiteur sur l’activation de l’axe HPA • Effets médiés surtout par le subiculum ventral • Stimulation entraîne une diminution de la secrétion de GC • Lésion entraîne une augmentation du taux de GC, surtout après stress: effet majeur dans l’arrêt des reactions de stress. • Lésion entraîne une diminution de la liberation de cortisone après stress psychogène mais pas systémique Effet inhibiteur sur la mise en jeu du système autonome Effets sur le rythme cardiaque, la pression sanguine, le rythme respiratoire Effets mediés via le PFC par des projections vers le NTS Ulrich-Lai and Herman, Nat. Rev. Neuro. , 2009

SYSTÈME LIMBIQUE Hippocampe - Feedback exercé par les glucocorticoïdes Interface limbique entre la signalisation glucocortcoïde et le rétrocontrôle sur l’axe HPA. La nature et l’intensité de cette signalisation depend des modalités de stress : regulation en réponse à des agents psychogènes mais pas systémiques. • MRs et GRs avec affinités différentes • Expériences de gain et perte de fonctions • Régulation de l’activité par optogénétique

SYSTÈME LIMBIQUE Hippocampe – effets génomiques et épigénétiques Des mécanismes épigénétiques variés sont mis en oeuvre. La défaite sociale chez les rongeurs provoque des changements dans la méthylation et l’acétylation des histones. Les modifications d’histones induites par des stress aigus ou chroniques répriment ou activent des genes liés à la mémoire. Les effets génomiques dependent de la nature du stress et de l’histoire des évènements stresseurs

STRESS CHRONIQUE Conséquences pathologiques d’un stress chronique Réponses maladaptives

STRESS CHRONIQUE Noyau paraventriculaire – neurones CRHR 1 en conditions pathologique Les neurones à CRHR 1 sont responsables de l’augmentation d’anxiété en conditions de stress chronique

STRESS CHRONIQUE Plasticité anatomique Cette plasticité touche les épines dendritiques, et donc la transmission synaptique excitatrice. Hippocampe • Réduction de la taille des dendrites et du nombre d’épines Amygdale • Augmentation de l’arborisation dendritique et du nombre d’épines (BLA) • Réduction de la taille des dendrites et du nombre d’épines (Me. A) Cortex préfrontal • Réduction de la taille des dendrites et du nombre d’épines (rigidité cognitive) Cortex orbitofrontal • Augmentation de l’arborisation dendritique et du nombre d’épines (attention et vigilance) Mc. Ewen et al. , Nat Neuro. , 2015 Microcircuits du PFC

STRESS CHRONIQUE Mécanismes de désinhibition dans le cortex préfrontal La perte d’inhibition gabaergique est mise en cause dans les phénomènes de stress pathologique et de depression. Données cliniques: • Diminution des taux de GABA dans le PFC chez des patients dépressifs • Rémission associée à une normalization des taux de GABA • Taux faibles prédictifs de pathologies psychiatriques (PTSD) • Altération du récepteur GABAA dans les dépressions • Diminution du GABAA dans les aires 10 et 11 de patients dépressifs suicidaires • Hyperméthylation du GABAA chez les victimes de suicide (repression transcriptionnelle) • Altérations des interneurons inhibiteurs exprimant le GABA (SOM, PV) Ghosal et al. , Curr. Op. Behav. Sci. , 2018

STRESS CHRONIQUE Mécanismes de désinhibition dans le cortex préfrontal Données précliniques: Etudes réalisées chez le mutant GABAA g 2+/- • Hyperactivité de l’axe HPA • Augmentation de l’anxiété et de l’anhédonie • Plusieurs protocoles de stress chronique (séparation maternelle, choc chronique, froid chronique, isolement) provoquent une diminution du GABAA. • Réduction de l’expression de SOM en conditions d’anxiété. • Même résultats avec inactivation pharmacogénétique Microcircuits du PFC Ghosal et al. , Curr. Op. Behav. Sci. , 2018

STRESS CHRONIQUE Mécanismes génomiques et épigénétiques

CONCLUSIONS Le stress est un comportement intégré : • Dans l’organisme (effets nerveux et systémique) • Dans le système nerveux (central et périphérique, boucle neuroendocrine et circuits limbiques) Les conséquences de l’exposition à des agents stresseurs depend de: • La nature et l’intensité des agents • Les expériences vécues par le sujet • La typologie du sujet et sa propension à developer des comportements de stress (variabilité interindividuelle) Mc. Ewen et al. , J. Neuro. , 2010

STRESS NORMAL Circuits limbiques – interactions amygdale/locus coeruleus Le LC contient une large population de neurones noradrénergiques qui projettent à travers toutes les structures cérébrales, et en particulier sur la BLA. Il est lié aux réponses physiques et émotionnelles au stress, et à la consolidation de la mémoire aversive. Stress libération NA Attention/traitement sensoriel/fonctions exécutives 3 profils d’activation des neurones du LC: • low tonic (1– 2 Hz), • high tonic (3– 8 Hz) • phasic activity Carter et al. , Nat. Neuro. , 2010 Mc. Call et al. , Neuron, 2015 Stress Activation optogénétique activité tonique Consolidation mnésique Anxiété

INTRODUCTION Noyau paraventriculaire Contrôle des comportements individuels en réponse à une exposition au stress

INTRODUCTION Noyau paraventriculaire Contrôle des comportements individuels en réponse à un stress chronique

INTRODUCTION Amygdala Organisation et interactions avec le PVN

INTRODUCTION Amygdala Valence sensorielle biaisée en conditions d’anxiété généralisée

INTRODUCTION Amygdala micro-circuits

INTRODUCTION Amygdala Amygdale régule stress

INTRODUCTION Amygdala Stress régule amygdale (Song et al. , 2017)

INTRODUCTION Conclusions Variabilité inter-individuelle

INTRODUCTION Cortex préfrontal That inability to change strategies during a task can have detrimental consequences in a person, by affecting personal life and professional performance. The prefrontal cortex (PFC) is a pivotal structure in organizing behavior in a context dependent-manner (Bechara et al. , 2000; Miller and Cohen, 2001). Thus, during stress, the PFC controls high order adaptive responses such as choosing optimal behavioral output with an online evaluation of the situation (Moghaddam, 2016).