KOMPLEMEN DAN SITOKIN DAHLIATUL QOSIMAH IMUNOLOGI VETERINER FKH

KOMPLEMEN DAN SITOKIN DAHLIATUL QOSIMAH IMUNOLOGI VETERINER FKH UB 2020

OUTLINE 1. Definition of Complement 2. The complement pathways 3. Definition of sitokin 4. The kinds of sitokin

COMPLEMENT Definisi : series of heat-labile serum proteins Site : serum and all tissue fluids except urine and CSF Synthesis : in liver Function : Responsible for certain aspects of immune response and inflammatory response

COMPLEMENT SYSTEM • Complement system opsonizes antigens for phagocytosis and can promote direct lysis of some bacteria • All the C’ components pre-exist in an inactive form in the blood (mostly made in the liver); C 3 is the most abundant • When a C’ component is cleaved, the larger ‘b’ fragment is chemically labile and becomes covalently bound to nearby surfaces; the smaller ‘a’ fragment is soluble and can diffuse away

nomenclature n. C 1 – C 1 q, C 1 r, C 1 s n. C 4, C 2, C 3, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9 n. Many referred to as ‘zymogens’ n‘a’ and ‘b’ – added in to denote cleavage products. n‘b’ – larger fragment n. Complement receptors: - named according to ligand (eg C 6 receptor) or using CD system.

Complement pathways: üClassical pathway ü Alternative pathway ü Lectin pathway

Complement proteins ü Classical pathway C 1 q C 1 r C 1 s C 4 C 2 ü Alternative pathway D C 3 B ü Lectin pathway MBL MASP-1 MASP-2 ü Membrane attack complex(MAC) C 5 C 6 C 7 C 8 C 9 ü Membrane regulatory proteins CD 55 CD 46 CD 59

CLASSICAL PATHWAY Classical pathway: - Complement is activated by antigen –antibody complex (Ig. M or Ig. G) - Fc portion of the antibody form a binding site for C 1 q - The numerical sequence of the complement factors in the classic pathway is: C 1 q, r, s , C 4, C 2, C 3, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9

CLASSICAL PATHWAY The reaction sequence divided into three stages: 1) Recognition stage: - C 1 q act as the recognition element - It binds to Fc portion of Ig. M or Ig. G - The activated C 1 molecule can cleave many C 4 molec. 2) Activation stage: The complement components C 4, C 2, C 3, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9 participate in that order 3) Membrane attack stage: Complement components C 5, C 6, C 7, C 8, C 9 participate where cell membrane damage and cell lysis occur

Alternative pathway This pathway is initiated by: * Bacterial endotoxin, polysaccharide capsule, aggregates of Ig. E and properdin * It starts at C 3 then C 5, C 6, C 7, C 8, C 9 * The complement component. C 1, C 4, C 2 are bypassed

CLASSICAL & ALTERNATIVE PATHWAY Classic Pathway * Specific acquired immunity * Initiated by antibody * Interaction of all components Alternative pathway * Non-specific innate immunity * Bacterial endotoxin, capsule * C 1, C 4, C 2 are by-passed

Biological Effects of Complement Beneficial effects: 1) Cytolysis: - activated complement proteins polymerize on cell - surfaces of bacteria or erythrocyte to form pores in its membrane (killing by osmotic lysis) 2). Opsonization: - binding of complement proteins opsonin (C 3 b) to surfaces of foreign organisms or particles - Phagocytic cells express specific receptors for opsonins, so promote phagocytosis

3) Inflammatory response : Small fragments released during complement activation have several inflammatory actions: a) C 5 a is chemotactic and attract neutrophiles and macrophages b) C 5 a activate phagocytes and neutrophils C) C 3, C 4 and C 5 are anaphylatoxins Cause degranulation of mast cells and release of histamine and other inflammatory mediators

4. -Enhancement of antibody production: - Binding of C 3 b to its receptors on activated B cell (CR 2) greatly enhances antibody production - Patient who are deficient in C 3 b produce much les antibody than normal individuals and more susceptible to pyogenic infection

C 5 a, C 3 a and C 4 a also known as Anaphylatoxins -> induce mast cell and basophil mediator release (when occurring systemically, can cause anaphylactic shock)

• Berbagai mediator yang dilepas pada waktu komplemen diaktifkan : – C 1 qrs meningkatkan permeabilitas kapiler – C 2 mengaktifkan kinin – C 3 a dan C 5 a bersifat kemotaksis mengerahkan leukosit dan sebagai anafilatoksin yang dapat mempengaruhi mastosit sehingga dapat melepaskan histamin dan lisosom – C 3 b berfungsi sebagai opsonin dan adherens imun – C 4 b berfungsi sebagai opsonin – C 5 -6 -7 bersifat kemotaksis – C 8 -9 ikut diaktifkan melepas sitolisin, yang dapat menghancurkan sel

SITOKIN Sitokin adalah peptida yang diproduksi dan dilepas banyak jenis sel sebagai respon terhadap antigen dan berperan sebagai mediator, mengatur reaksi imun, inflamasi dan hematopoesis, BM kecil (5 -20 k. Da). Sitokin merupakan messenger kimia atau perantara dalam komunikasi interselular, aktif pada kadar yang sangat rendah (10 -10 - 10 -15 mol/l dapat merangsang sel sasaran). • Kerja : mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen)

• Sitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya).

Peranan Sitokin bekeria seperti hormon yaitu melalui reseptor pada permukaan sel sasaran sebagai berikut : Langsung: Lebih dari 1 efek thd bbg jenis sel (pleiotrophy) 2). autoregulasi /bekerja pada sel yang mensekresi (autokrin) 3). terhadap sel yang letaknya tidak jauh (parakrin) Tidak langsung : 1). menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerja sama dengan sitokin lain dalam merangsang sel (sinergisme) 2). mencegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin (antagonisme)

KARAKTERISTIK SITOKIN • Diproduksi oleh sel-sel yang terlibat dalam respon imun spesifik dan non spesifik. • Sekresinya singkat dan terbatas. a. Sitokin tidak disimpan sebagai bentuk pre-molekul. b. Sintesisnya diinisiasi oleh transkripsi gena baru yang hidupnya singkat. • c. Produksinya dilakukan jika diperlukan.

KARAKTERISTIK SITOKIN

• SITOKIN dalam Respon Imun Non Spesifik : respon inflamasi (fever, swelling, pain, and cellular infiltrates into damaged tissues). • Cytokines involved in triggering this response are IL 1, TNF-α, IL-6, TGF-β, IFN-α, IFN-β.

Tumor Necrosis Factor (TNF), IL-1 a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan b. sebagai mediator inflamasi akut dalam responnya terhadap bakteri Gram-negatif dan mikroba infeksius lainnya c. beraksi pada hipotalamus untuk memproduksi demam Khemokin (sitokin-khemotaktik) a. merupakan kelompok besar senyawa (lebih dari 50) diproduksi oleh sel leukosit dan sel jaringan b. b. mengumpulkan leukosit pada tempat terjadinya infeksi

• Interleukin-10 a. diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan b. beraksi sebagai inhibitor makrofag yang diaktifkan, dengan menghambat produksi TNF

• Sitokin dalam Respon imun spesifik : increase acute phase reactants and to recruit white cells to the area of infection. • Sitokin yang terlibat : IL-4, IL-10, IL-12, IFN-γ

FUNGSI BIOLOGIS SITOKIN

Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik • kelompok berdasarkan struktur dan aktivitasnya. : 1. Reseptor sitokin tipe 1 ( Haemopoitin Growth Factor family ) memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain. Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai –γ 2. Reseptor sitokin tipe 2 ( Interferon) Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu : IFNα, IFNβ, IFNγ. 3. Reseptor sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family ) sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD 40, CD 27, dan CD 30, selain yang diberi nama (TNF).

4. Reseptor kemokin Memiliki tujuh transmembran heliks dan berinteraksi dengan G protein : IL-8, MIP-1 5. Reseptor kemokin Contoh : Immunoglobulin (Ig) superfamili 6. Reseptor TGF beta transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, : TGF-β 1, TGF-β 2, TGF-β 3.

Sitokin • Sitokin pro inflammatory : menghancurkan mo yang menginfeksi. Contoh : tumor necrosis factor (TNF)-α, IFN, IL-1β, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8 • Sitokin Anti–inflamasi : mengontrol respon sitokin proinflamasi. Contoh : IL-4, IL-10, IL-11, dan IL-13

APLIKASI SITOKIN 1. Mengembalikan Defisiensi seluler disebabkan oleh khemoterapi atau radioterapi, dengan memberikan faktor pertumbuhan (misal G- atau GM-CSF). Pengobatan dengan faktor pertumbuhan hematopoitik ini, meningkatkan rekonstitusi alarm keadaan garis penurunan sel hematopoitik.

2. Pengobatan Imunodefisiensi dengan meningkatkan aktivasi sel T. Beberapa sitokin telah digunakan contoh : IL-2, IFN-γ, dan TNF-α. 3. Pengobatan Kanker Menggunakan sel LAK (lymphokineactivated killer). Dengan cara kultur, sel NK atau sel T sitotoksik dengan penambahan konsentrasi tinggi IL-2, menurunkan sel efektor dengan aktivitas anti-tumor yang potensial.

4. Pengobatan Alergi • sel Th 2, dan khususnya peran sitokin spesifik yang diproduksinya (IL-4, IL-13) dalam produksi Ig. E

• REFERENSI : 1. Clinical Immunology & serology. A laboratory Perspective. 3 Ed. Christine Dorresteyn Stevens. 2010

TERIMA KASIH SELAMAT BELAJAR