INDANA IN dividual D ata AN alysis of

INDANA IN dividual D ata AN alysis of A ntihypertensive drug interventions

Objectifs • Contexte général de la prévention cardiovasculaire chez l ’hypertendu • Contexte spécifique du programme de recherche INDANA et de la base de données

OBJECTIFS d’INDANA • Identification des répondeurs ou des nonrépondeurs au traitement antihypertenseur • Répondeur = individu chez qui le traitement a évité un événement qui serait survenu en absence de traitement • Non répondeur = individu chez qui le traitement n’a pas évité la survenue d’un événement, voire en a provoqué

Distribution de la PA chez l'homme

Distribution de la PA chez la femme

Relation entre pression artérielle et risque

Définition de l'hypertension artérielle • Grand nombre de définitions • Toutes arbitraires • La définition actuelle (>140 et ou >90) fait classer comme hypertendu plus de la moitié de la population de plus de 60 ans • S'agit-il d'une maladie?

Quel est l'objectif du traitement antihypertenseur ? • Baisser la pression artérielle ? • Réduire le risque d'accidents cardiovasculaires !

Illustration du concept de « répondeur » SITUATION SANS TRAITEMENT Individus atteints (40%) Individus indemnes (60%)

Illustration du concept de « répondeur » SITUATION SANS TRAITEMENT Individus atteints (40%) EFFET Individus indemnes (60%) DU TRAITEMENT

Illustration du concept de « répondeur » SITUATION SANS TRAITEMENT Individus atteints (40%) Individus indemnes (60%) EFFET DU TRAITEMENT Individus atteints malgré le traitement Individus indemnes grâce au traitement Individus indemnes avec ou sans traitement 20% 60%

Le taux de répondeur (BA = RA x BR) • Dans l'exemple précédent, 80% des individus prennent le traitement pour rien (non-répondeurs) • Or c'est une situation très "favorable au traitement", en raison – du haut risque (40%) – de la forte proportion d'accidents évités (50%) • Pour un hypertendu d'âge moyen sans autre facteur de risque traité 10 ans, – le risque absolu est de l'ordre de 2% en 10 ans (accident vasculaire cérébral) – la proportion d'accidents évités est de l'ordre de 50% – le bénéfice intéresse donc 1% des individus traités 10 ans

Illustration du concept de « répondeur » dans l’HTA modérée Individus atteints malgré le traitement Individus indemnes grâce au traitement EFFET DU TRAITEMENT Individus indemnes avec ou sans traitement 1% 1% 98%

Notion de modèle d'effet 1 Droite d'absence d'effet Zone d'effet délétère Droite de modèle d'effet Risque traité Zone de bénéfice 0 Risque non traité 1

Notion de modèle d'effet 1 Accidents prévenus Risque traité 0 Accidents non prévenus Risque non traité 1

Quelle est la dimension du bénéfice? Pour 1000 patients années : Les flèches verticales indiquent le bénéfice absolu 1 3 4 2 …… 1 : Survivants d'AVC ___ 2 : HTA sévère, 3 : sujets âgés ----- 4 : HTA modérée Les pentes droites indiquent le risque relatif estimé pour un profil donné d'hypertendus

Principales caractéristiques données INDANA • Hypertendus • Essais comparatifs randomisés – Stratégies thérapeutiques médicamenteuses (diurétiques ou bêtabloquants en première ligne) – comparées à un traitement placebo / pas de traitement / soins courants • Suivi moyen de 5 ans

Processus de collecte des données

Les essais

Les essais

Traitements évalués

Disponibilité des données

Travail sur les fichier • Extraction • Élimination des valeurs aberrantes (générant quelques données manquantes…) • Vérification de la cohérence avec les publications • Rectification – – dates aberrantes élimination indue d’observation harmonisation de la classification des décès harmonisation du codage (ECG) • Génération de variables – Pression artérielle pulsée, moyenne – Accidents cardiovasculaires

Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé • Modèle de Cox (taux proportionnels) S = f [ 0 + 1 E + 2 V+ 3 T + 4 M + 5(M*T)] Où : • • • S = survie sans accident 0 : intercept V: vecteur des covariables liées au risque E : essais cliniques T: groupe d'allocation thérapeutique M: modificateur d'effet

Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé • Procédure de sélection des variables – élimination rétrograde – ajout antérograde – sélection selon la meilleure combinaison • Recherche d ’interactions entre la variable essai (origine géographique) et les autres variables mesurées initialement

Liste des variables initiales • ge (années) • PA systolique et diastolique (mm. Hg) • Fréquence cardiaque (coups/min) • Indice de masse corporelle (kg/m²) • Taille (m), • Cholestérolémie totale (mmol/l) • Uricémie (mmol/l) • Taux de filtration glomérulaire (ml/min) • • • Sexe (hommes = 1, femmes = 0) Tabagisme (actuel = 1, autre = 0) Antécédent – – • • d’infarctus du myocarde d ’accident vasculaire cérébral de diabète de traitement antihypertenseur Hypertrophie ventriculaire gauche /ECG Origine ethnique (Afro-Américain = 1, autre = 0) TFG = (140 - âge) * weight * (1. 228 / creatinine) * (0. 85 + 0. 15 * sex)

Critères de jugement • Accident vasculaire cérébral constitué, fatal ou non • Infarctus du myocarde, fatal ou non • Accident cardiovasculaire majeur : Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès cardiovasculaire • Décès par accident vasculaire cérébral • Décès par infarctus du myocarde • Décès cardiovasculaire • Mortalité totale

Critères de jugement AVC non fatal Mortalité Autres Insuffisance totale cardiaque IDM DC CV non fatal

Résultats : L'identification des facteurs de risque The INDANA Collaborators, Gueyffier F et al, Circulation 1999 ; e 88 -e 94.

Interactions entre essais

Pouvoir discriminant (observés par catégorie de prédits) Age et sexe Q 4/Q 1 = 4, 86 Modèle saturé Q 4/Q 1 = 9, 04 (tabac, PAS, AVC ou IDM, Db, taille, CT, TFG, Acide urique, ethnie, HVG, anti. HTA)

Précision d'un score de prédiction du bénéfice thérapeutique

Exemple de modificateurs d'effet pour les antihypertenseurs

Publications • Protocole (Thérapie 1995) • Effet du traitement antihypertenseur – selon le sexe (Ann Intern Med 1997) – chez les survivants d'AVC (Stroke 1997) – chez les hypertendus après 80 ans (Lancet 1999) – chez les diabétiques (Diabetes Care 2000) – dans l ’HTA systolique isolée du sujet âgés (Lancet 2000) • Analyse des facteurs pronostiques chez les hypertendus (Circulation 1999) • Variations de l’effet du traitement dans le temps (Statistics in Medicine 1999) • Risque de décès cardiovasculaire chez l ’hypertendu anglais non traité (BMJ 2001) • Pression pulsée et risque cardiovasculaire (J Hypertension 2001) • Analyse de la relation entre PA et risque (courbe en J) (Ann Intern Med 2002) • Auto-aggravation de l’hypertension artérielle (présentation affichée) • Effet du traitement antihypertenseur sur la fonction rénale (présentation affichée) • Part de la réduction thérapeutique du risque expliquée par la baisse de PA (oral) • Modificateurs de l’effet du traitement (présentations orales)

Stroke rate for 1000 patients years 40 . . . Men 30 Risk under treatment Ann. Intern. Med 15 th May 1997 _____ Women STOP No effect 20 Coope MRC 2 Coope 10 MRC 2 HDFP MRC 1 0 0 10 STOP SHEP Risk without treatment 20 30 40

Coronary event rates for 1000 patients years 40 Coope . . . Men ____ Risk under treatment 30 _____ Women STOP No effect 20 Coope SHEP MRC 1 MRC 2 10 MRC 2 HDFP STOP SHEP HDFP Risk without treatment MRC 1 0 0 10 Ann. Intern. Med 15 th May 1997 20 30 40

Sites • Présentation générale • http: //www. indana. net • Calcul du score de risque anglais • http: //www. riskscore. org. uk/