HRONINA LIMFOCITNA LEUKEMIJA LEUKAEMIA LYMPHOCYTICA CHRONICA Prof dr

HRONIČNA LIMFOCITNA LEUKEMIJA (LEUKAEMIA LYMPHOCYTICA CHRONICA) Prof. dr Tatjana Novaković

Hronična limfocitna leukemija (HLL) • je hronično maligno limfoproliferativno oboljenje koje nastaje zbog monoklonske proliferacije i akumulacije u kostnoj srži, perifernoj krvi, slezini, limfnim žlezdama, jetri i drugim organima.

• Javljaju se u 25% bolesnika sa leukemijama, najčešće u osoba preko 50 godina, a izuzetno retko ispod 30. godine života. • Imunološka ispitivanja sa monoklonskim antitelima i određivanjem imunoglobulina na površini limfocita su utvrdila da se u PREKO 95% BOLESNIKA RADI O B HLL. • Samo u 2 -5% o leukemiji limfocita T.

Etiopatogeneza • Moguća je uloga hromosomskih anomalija, onkogena i retrovirusa u etiologiji HLL. • U 50% bolesnika nalaze se hromosomske anomalije, najčešće trisomija hromosoma 12. • Duge česte anomalije zahvataju hromosome 14 q+, 13 q+, llq+. • Česte su translokacije i delecije. Delecija na hromosomu 11 je sa tačkom prekida llq 21, llq 22 i llql 4. • Hromosomske anomalije mogu dovesti do aktivacije onkogena, posebno bcl-2 i bcl-1.

genteski faktori • U nastanku ove leukemije imaju ulogu. • Porodična sklonost za HLL dokazuje pojava bolesti u blizanaca, zatim pojava bolesti u više članova porodice. • Porodična učestalost je 8, 8% u nekim serijama. • Način nasleđa nije utvrđen a konsangvinitet nema značaja.

poremećaj imuniteta • Dokazan je poremećaj imuniteta, deficit imunoglobulina, kao i poremećaj drugih imunoloških funkcija u prividno zdravih članova porodice obolelih od HLL. • Nesumnjivo je dokazano da je T-HLL česta u Japanu, ima virusno poreklo i izazvana je retrovimsima HTLV.

Klinička slika • Bolest u većine bolesnika počinje neprimetno, postepenim otokom limfhih žlezda, koje su bezbolne i međusobno se ne slivaju. • U 25% BOLESNIKA, U KOJIH NE POSTOJI UVEĆANJE LIMFHIH ŽLEZDA, BOLEST SE SLUČAJNO OTKRIVA PRI RUTINSKOM PREGLEDU KRVNE SLIKE. • i znaci HLL nastaju zbog tkivne infiltracije limfocitima, citopenija u perifemoj krvi i imune supresije.

• Bolesnici mogu imati simptome i znake • HEMOLIZNE ANEMIJE, TROMBOCITOPENIJE ILI UČESTALE INFEKCIJE. • Ove pojave su posledica izmenjene imune kompetentnosti limfocita. • Česte infekcije respiracionog trakta mogu biti prva manifestacija bolesti; međutim, daleko najčešće bolesnik SAM OTKRIVA UVEĆANE LIMFNE ŽIEZDE.

Laboratorijski nalazi • Hiperleukocitoza je uslovljena limfocitozom, koja čini • 70 -99% U LEUKOCITNOJ FORMULI. • Apsolutni broj limfocita je >5 X 10 NA 9 može da bude do 300 X 10 NA 9 ili više. • U razmazu se mogu videti razorene ćelije. • Imunofenotipizacijom limfocita pokazuje se da se radi o ćelijama B, koje su pozitivne na CD 19+, CD 20+ i slabo eksprimiraju površinski imunoglobulin (Ig. M ili Ig. D). • Oni su monoklonski zbog ekspresije samo jednog lakog lanca imunoglobulina lambda ili kapa. • Karakteristično je da su ćelije takođe CD 5+.

ANEMIJA • U kasnijim stadijumima bolesti prisutna je normocitna, normohromna anemija. • Ona nastaje zbog infiltracije kostne srži limfocitima ili hipersplenizma. • Autoimuna hemoliza može biti uzrok anemije

Trombocitopenija • Trombocitopenija je prisutna u kasnijim stadijumima bolesti. Može da nastane kao posledica infiltracije kostne srži, hipersplenizma ili je autoimune prirode.

• Citološkim pregledom kostne srži nalazi se limfocitna infiltracija od 25 -95% svih ćelija. • Biopsijom kostne srži nalazi se nodulami, difuzni ili intersticijalni tip limfoidne infiltracije. • Koncentracija imunoglobulina u serumu je smanjena, naročito u odmaklim stadijumima bolesti. • Retko u manje od 10% bolesnika u terminalnom stadijumu može se naći paraprotein u plazmi.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza • Dijagnozu bolesti nije teško utvrditi kad u perifemoj krvi postoji veliki broj malih, ponekad atipičnih limfocita, sistemsko uvećanje limfnih žlezda i uvećana slezina. Internacionalna grupa za HLL postavila je kriterijume za dijagnozu: 1) broj limfocita u perifemoj krvi treba da bude konstantno iznad 10 xl 09//, a većina ćelija ima osobine zrelih limfocita, 2) u aspiratu kostne srži više od 30% ćelija sa jedrom su limfociti, i 3) većina limfocita perifeme krvi je pozitivna na B-markere.

Dijagnoza HLL postavlja se ako su kriterijumi 1 + 2 ili 3 prisutni • Ako je broj limfocita manji od 10 xl 09//, onda za postavljanje dijagnoze oba kriterijuma 2 i 3 moraju biti prisutni. Kada je broj limfocita manji u perifemoj krvi, potrebno je imunofenotipizacijom dokazati njihovu monoklonalnost.

Диференцијална дијагноза • Limfom dobro diferentovanih limfocita u leukemijskom obliku se teško razlikuje od HLL. Razlika postoji u imunofenotipskim osobinama. HLL ima ćelije koje su CD 5 pozitivne, dok su u leukemijskoj formi limfoma ćelije CD 5 negativne. Limfociti u dobro diferenciranom limfocitnom limfomu ne prave rozete sa mišijim eritrocitima, dok limfociti u HLL prave. • U leukemiji vlasastih ćelija nalaze se tipične ćelije sa vlasastim ispustima njihove opne, vrlo izražena splenomegalija i pancitopenija. Kostna srž u ovoj bolesti se teško aspiriše. • U makroglobulinemiji Waldenstrom postoje u perifemoj krvi limfociti, u kostnoj srži limfociti i plazmociti, a u krvi izrazito povećanje imunoglobulina M (Ig. M).

Tok i prognoza • Bolest se deli u 5 stadijuma (Rai et al 1975) ili u tri stadijuma (Binet). • Ovi stadijumi korelišu sa različitom prognozom. Većina bolesnika živi 3 -5 godina, • Bolesnici sa sporo progredirajućom bolesti „benignim oblikom" prežive više od 10 godina (Rai stadijum 0 preživi 12 godina, Rai stadijum I imaju srednje preživljavanje 8 godina). • U terminalnom stadijumu bolesti HLL može da se transformiše u imunoblastni limfom (Richterov sindrom). • Uzrok smrti najčešće su komplikacije bolesti: infekcije, hemoragijski sindrom zbog trombocitopenije, hemohzna anemija.

Lečenje nije potrebno ako se bolesnik nalazi u stadijumu 0. Lečenje je potrebno ako : q postoje znaci insuficijencije kostne srži, q ako uvećane limfne žlezde vrše kompresiju na okolne organe, ako postoji splenomegalija sa hipersplenizmom q i u slučaju autoimime hemolizne anemije i trombocitopenije.

• U terapiji HLL primenjuju se: • analozi nukleozida u lečenju HLL u poslednje vreme sa uspehom se primenjuje analog nukleozida fludarabin u dozi od 2530 mg/m 2 intravenski, tokom 5 dana, u mesečnim ciklusima. • Daje se ukupno 6 takvih ciklusa. • Terapijski odgovor (parcijalna i kompletna remisija) postiže se kod 48 -58% bolesnika prethodno lečenih drugim citostaticima.

• Kod bolesnika kod kojih se ova terapija primenjuje kao prva terapija, terapijski odgovor je bolji i iznosi čak 70%. • Fludarabin je i vrlo toksičan citostatik koji dovodi do mijelosupresije i posledičnih infekcija. • Da bi smanjili toksični efekat neki pokušavaju da ciklus skrate na 3 dana po 3 0 mg/m 2 fludarabina. • Nažalost, terapijski odgovor tada se postiže samo kod 46% bolesnika. • Fludarabin može da se primeni i u kombinaciji sa drugim lekovima, na primer sa mitoksantronom, ciklofosfamidomi deksametazonom.

monoklonska antitela • kod većine bolesnika sa HLL na površini zrelih B i T limfocita nalazi se CD 52 antigen. • Primenom anti-CD 52 monoklonskog antitela (Campath-l. H) terapijski odgovor može se postići kod većine bolesnika koji su ranije lečeni citostaticima i/ili kortikosteroidima. • Monoklonsko antitelo Campath-IH deluje tako što odstranjuje tumorske ćelije iz krvi, kostne srži i slezine. • Primenu ovog leka ograničava njegovo jako imunosupresivno dejstvo. • Anti-CD 20 monoklonsko antitelo, rituximab ili mabthera je monoklonsko antitelo koje se prvenstveno koristi u lečenju non-Hodgkin limfoma. • Lek je efikasan i u lečenju HLL ali samo u rastućim dozama.

• - kortikosteroidi bolesnici sa znacima insuficijencije kostne srži leče se prednisolonom da bi se popravio nivo hemoglobina, broj trombocita i neutrofila. • Kortikosteroidi su indikovani i u slučaju autoimune hemolizne anemije i trombocitopenije; • - citostatski lekovi hlorambucil ili leukeran smanjuje broj limfocita i uvećane limfne žlezde. • Hlorambucil se može davati kontinuirano ili intermitentno. Ako se daje kontinuirano, doza može da bude 5 -10 mg dnevno. • Ciklofosfamid smanjuje limfoidnu tumorsku masu i najčešće se daje u kombinaciji (protokol COP, ciklofosfamid, oncovin i prednison); • - radio-terapija smanjuje uvećane limfne žlezde, a može da se primeni i za zračenje slezine i • - splenektomija je indikovana u autoimunoj hemoliznoj anemiji i trombocitopeniji koja ne reaguje na kortikosteroide i alkilišuće lekove.

LEUKEMIJA VLASASTIH ĆELIJA (HAIRY CELL LEUKAEMIA, TRICHOLEUKAEMIA)

Leukemija vlasastih ćelija ili triholeukemija (HCL) • je maligno hronično limfoproliferativno oboljenje koje odlikuje: • pancitopenija, • odsustvo perifeme limfadenopatije, • vrlo velika slezina • i prisustvo u perifernoj krvi, kostnoj srži i dugim organima nenormalnih mononukleusnih ćelija koje imaju vlasaste ispuste nejednake veličine.

• HCL se javlja četiri puta češće u muških nego u ženskih osoba. • Srednje životno doba bolesnika je 50 godina. Etiopatogeneza • Etiologija bolesti je nepoznata. • Postoje podaci o povezanosti HCL sa jonizujućim zračenjem. • Porodična predispozicija se pretpostavlja na osnovu prikaza u literaturi pojave bolesti u oca i sina, majke i ćerke i tri siblinga sa istim haplotipom Al, B 7.

Fizički pregled splenomegalija bez perifeme • nalazi se limfadenopatije. • Splenomegalija je predominantan nalaz • i nalazi se u 80 -93% bolesnika; u 20% bolesnika slezina je masivna. • Hepatomegalija je obično minimalna. • Česte su promene po koži i autoimuni poremećaji (periarteritis nodosa, artritis, artralgije i sl).

Laboratorijski nalazi • U perifemoj krvi 2/3 bolesnika postoji pancitopenija. • Oko 40% bolesnika ima teži oblik normocitne normohromne anemije sa hemoglobinom ispod 90 g/l. • Većina bolesnika ima neutropeniju sa brojem neutrofila ispod 3 x 10 9/l. • U 30% bolesnika broj trombocita je ispod 50 xl 09//. • U 20% bolesnika može se naći leukocitoza

Specifičan laboratorijski nalaz • u ovoj leukemiji je prisustvo u perifemoj krvi i kostnoj srži vlasastih leukocita, • iregularnc ivice citoplazme zbog mnogobrojnih vlasastih ili nešto širih ispustaka nanjoj. • Broj triholeukocita u perifemoj krvi je varijabilan i može biti veoma redak, ili se nalaze u velikom procentu, čak do 88%, među leukocilima.

Vlasasti leukociti • su mononukleame ćelije sa obilnom citoplazmom i dijametrom 10 -25 mm. • Citoplazma je bledosiva i agranulama sa ispustima. • Jedro je ovalno, okruglo ih bubrežasto. • Glavna citohemijska osobina triholeukocita je pozitivnost na kiselu fosfatazu koja je otpoma na tartarat (TRAP-pozitivne ćelije).

• Testovi funkcije jetre pokazuju povišenu vrednost alkalne fosfataze seruma u 10 -19% bolesnika sa HCL. • Poliklonsko povećanje imunoglobulina ima oko 20% bnlesnika. Monoklonska gamapatija se nalazi u 1 -3%.

Histološki pregled kostne srži • nalazi se kolagena i retikulinska fibroza i difuznn mononukleama ćelijska infiltracija koja zamenjuje normalno hematopoezno tkivo. • Citološki pregled kostne srži je otežan zbog fibroze. • U punktatu srži mogu se naći tipične mononukleame vlasaste ćelije u različitom procentu.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza • Dijagnoza bolesti obično nije teška i postavlja se na osnovu nalaza splenomegalije bez limfadenopatije, pancitopenije u perifernoj krvi i teško aspirabilne kostne srži. • U perifemoj krvi, kostnoj srži i slezini nalaze se tipične TRAPpozitivne vlasaste mononukleame ćelije. • U diferencijalnoj dijagnozi dolazi u obzir HLL, • splenični limfom sa cirkulirajućim viloznim limfocitima (SLVL) • i makroglobulinemija Wa. Idenstrom.

Tok i prognoza • HCL je hronična bolest. • Bolesnici prosečno žive 4 -5 godina. • Bolesnici koji su u početku bolesti imali malo uvećanu slezinu žive i duže od 10 godina. • Najčešći uzrok smrti su infekcije.

Lečenje • Splenektomija je do sredine 1980. godina bila standardno lečenje Ieukemije vlasastih ćelija. • Njom se pancitopenija popravlja kod većine bolesnika, ali se retko postiže kompletna remisija i to samo kod bolesnika koji imaju čisto splenični oblik bolesti. • Danas je splenektomija retko neophodna i to samo ako dođe do rupture slezine, teške trombocitopenije kao posledice hipersplenizma i kod bolesnika sa enormno velikom slezinom koja stvara velike mehaničke smetnje bolesniku, kao, na primer, nemogućnost savijanja, gušenje usled kompresije na dijafragmu itd.

• Splenektomiju je zamenilo konzervativno lečenje. • Najpre je primenjivan rekombinantni interferon (IFN-a 2 a i IFN-a 2 b) u dozi od 2 do 4 miliona jedinica/m 2. On se daje subkutano, 3 do 7 puta nedeljno a terapija obično traje oko 12 meseci. • Znatno bolji rezultati postignuti su davanjem analoga nukleozida 2'deoksikoformicin (deoxycoformycin, d. CF, pentostatin) i 2 hlorodeoksiadenozin (2 -chlorodeoxyadenosin Cd. A). • Od ova dva citostatika češće se primenjuje 2 -hlorodeoksiadenozin u infuziji u dozi 0, 1 mg Cd. A/m 2/dan tokom 7 dana. Remisija se postiže kod oko 82% bolesnika.