Haemostasis s vralvads Molnr Mikls A HAEMOSTASIS defincija

Haemostasis és véralvadás Molnár Miklós

A HAEMOSTASIS definíciója Vérzéscsillapítás az érfal integritásának helyreállításával Az egyensúly fenntartása Véralvadás Fibrinolysis Csökkent véralvadás: vérzékenység (öröklött vagy szerzett) Fokozott véralvadás (thrombosis): a fibrinolítikus rendszer inadekvát aktivációja

A haemostasist biztosító rendszerek Vaszkuláris rendszer Az érsérülést vazokonstrikció követi Thrombocyta rendszer Az érfal sérülésekor szabaddá váló kollagén elindítja a thrombocyták aggregációját és thrombocyta-dugók képződnek Alvadási rendszer Az intrinsic és az extrinsic út fehérje komponensei stabil fibrinhálót alakítanak ki

HAEMOSTASIS Primer vs. szekunder vs. tercier Primer haemostasis Thrombocyta-dugó képződés Függ a thrombocyták számától és funkciójától Az alvadékképződés első jelei Szekunder haemostasis Az alvadási kaszkád aktivációja, fibrin lerakódás és stabilizáció Tercier haemostasis A fibrinháló feloldódása Függ a plazminogén aktivációtól

Primer haemostasis Vazokonstrikció (vaszkuláris rendszer) A thrombocyták kapcsolatba kerülnek az érfal subendotheliális kötőszövetével A thrombocytákból ADP, ATP, tromboxán A 2 (vazokonstrikciót okoz) szabadul fel Thrombocyta-aggregáció, a foszfolipid felszínen játszódik le a fibrin képződése

A thrombocyták eredete és fejlődése Endomitózis A DNS többszörös mitotikus osztódása a citoplazma osztódása nélkül A megakaryocyta a csontvelő legnagyobb sejtje kis nagyítással vizsgálva Őssejttől az érett thrombocytáig = 5 nap Egy megakaryocytából 500 -4000 thrombocyta képződhet A citoplazma az intracelluláris határoló membránok mentén darabokra hullik

Megakaryocyta

Thrombocyták képződése a citoplazmából

Normális thrombocyták és egy óriás thrombocyta

A thrombocyták szerkezete Három zóna Perifériás zóna (adhézió és aggregáció) glikokalix, plazma-membrán Szol-gél zóna (szerkezet és támasztás) mikrofilamentumok, trombosztenin, nyitott kanalikuláris rendszer, denz tubuláris rendszer Organellum zóna (szekréció és tárolás) granulumok: alfa, denz, glikogén mitokondriumok, lizoszómák

Glikokalix Glikoproteinek Ib (GPIb) A v. WF-t kötő receptor IIb, IIIa (GPIIb/IIIa) A fibrinogént kötő receptor komplex

A granulumok tartalma Denz granulumok ATP ADP Kalcium Magnézium Szerotonin Adrenalin

A granulumok tartalma ( -granulumok) Haemostaticus fehérjék Fibrinogén V-ös faktor v. WF Plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) α 2 -antiplazmin Nem haemostaticus fehérjék β-tromboglobulin, Thrombocyta 4 -es faktor Thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) Albumin Fibronektin

A primer thrombus képződése A thrombocyták átalakulása inaktívból aktív formába Adhézió kollagénhez Aktiválja a thrombocytákat Arachidonsavból TXA 2 szintetizálódik, ami stimulálja a thrombocyták szekrécióját A thrombocyták aggregációja egymáshoz prosztaciklin (PGI 2), gátolja a thrombocyta aggregációt Szekréció (a granulumok kiürülése)

VON WILLEBRAND FAKTOR Nagy adhéziós glikoprotein Polipeptid lánc: 220 KDa Alapszerkezet: dimerek; megközelítőleg 20 összekapcsolódott dimerből áll A multimert diszulfid hidak kötik össze Endothelsejtekben és megakaryocytákban termelődik Konstitutív és stimulált szekréció A nagy multimerek az endothelsejtek Weibel -Palade granulumaiban raktározódnak Funkciói: 1) Stabilizálja a VIII-as faktort 2) Nélkülözhetetlen a thrombocyták adhéziójához

Stabil adhézió Thrombocyta aktiváció/ aggregáció Thrombocyta „rolling” Thrombocyta Véráramlás adhézió VWF VWF kollagén VWF

Inaktív Aktív

Szekunder haemostasis Intrinsic út A véralvadás ezen útjának valamennyi komponense a vérben kering Kollagénnel- vagy üvegfelszínnel történő érintkezés aktiválja Extrinsic út A károsodott szövetből felszabaduló szöveti tromboplasztin és kalcium aktiválja Közös út Véralvadék képződéséhez vezet, beleértve a thrombocyta-dugó és a fibrinháló létrejöttét

Alvadási fehérjék Zimogének enzim prekurzorok: II, VII, IX, X, XII, prekallikrein Aktiválásukat követően szerin-proteázként funkcionálnak Kofaktorok Nem enzimatikusak: V, VIII, HMWK, szöveti faktor (tromboplasztin) Kinin faktorok: prekallikrein, HMWK A véralvadás aktiválásán kívül szerepet játszanak a fibrinolysis aktivációjában is

Alvadási faktorok (csoportonként) Fibrinogén csoport : I, V, VIII, XIII A leglabilisabb, az alvadás során elhasználódik, thrombocytákon megtalálható Prothrombin csoport: II, VII, IX, X K-vitamin dependens, kumarin, diéta, antibiotikumok befolyásolják Kontakt csoport: XI, XII, HMWK, prekallikrein az intrinsic út és a fibrinolysis elindítói

VIIa + Szöveti faktor út inhibitor X Pozitív feedback Xa Szöveti Faktor (TF) Szövetkárosodás Érfal Sejtpartikulumok II IIa (protrombin) (trombin) A haemostasis szöveti faktor úton történő aktivációja

IIa Trombin Prokoaguláns hatások XI XIa VIIIa V Fibrinogén Va Fibrin

XIa IX Prekurzor IXa Enzim A reakciók az aktivált thrombocytákon felszínén zajlanak VIIIa/Ca 2+/Foszfolipid X Xa Va/Ca 2+/Foszfolipid II Fibrinogén IIa Fibrin

A FIBRINOLÍTIKUS RENDSZER Definíció: az átmeneti fibrin alvadék szisztematikus és fokozatos feloldódása az érfal gyógyulásával párhuzamosan Kulcs komponensek Plazminogén (inaktív forma) Plazminogén aktivátorok Plazmin Fibrin degradációs termékek (FDP) A plazminogén aktivátorok és a plazmin inhibitorai

A fibrinolísis aktivátorai Intrinsic aktivátorok XIIa, XIa faktorok, kallikrein Extrinsic aktivátorok Szöveti típusú plazminogén aktivátor (t-PA) Urokináz típusú plazminogén aktivátor (u-PA) Exogén aktivátorok Streptokináz (β-hemolizáló streptococcusokból)

XII XIIa XI Protein S XIa IX IXa Protein S Protein C VIIIa+Ca+Pl X Xa Va+Ca+Pl TF / VIIa TFPI II Fibrinogén IIa/Trombomodulin interakció IIa Fibrinolysis

VIIIa Va Protein S IIa Trombin Antikoaguláns hatások Aktivált Protein C IIa trombomodulin A protein C antikoaguláns mechanizmusa

A véralvadás szabályozó mechanizmusai A természetesen előforduló antikoagulánsok gyorsan kölcsönhatásba lépnek az alvadási kaszkád komponenseivel, hogy megelőzzék a túlzott alvadékképződést Protein C (PC) és Protein S (PS) a defektusok congenitalisak vagy szerzettek lehetnek Antithrombin (AT) és heparin kofaktor II szerin-proteáz inhibitorok (szerpinek) Az inhibitorok defektusa thrombosisok keletkezésének fokozott kockázatát jelenti

A fibrinolysis inhibitorai Plazminogén Aktivátor Inhibitor (PAI) α 2 –antiplazmin α 2 -makroglobulin

Vérzési rendellenességek

A haemostasis rendellenességei Vaszkuláris rendellenességek Skorbut, purpura simplex, Schönlein-Henoch purpura. Thrombocyta rendellenességek Kvantitatív - Thrombocytopenia Kvalitatív – A thrombocyta funkció zavarai – Glanzmann-kór Az alvadási kaszkád rendellenességei Congenitalis - Haemophilia (A, B, C), Von. Willebrand kór Szerzett – K-vitamin hiány, májbetegség Kevert/Consumptiós: DIC

A haemostasis vizsgálata: Monitorozásra alkalmas tesztek: Vérzési-idő (BT) 10 perc. Thrombocyta és érfal funkció Prothrombin-idő (PT) Extrinsic, a. PTT Intrinsic Thrombin-idő közös út (DIC) Specifikus tesztek: Faktor vizsgálatok – haemophilia. Thrombosis tesztek – TT, FDP, DDA, A thrombocyta funkció vizsgálata: Adhézió, aggregáció, szekréciós tesztek. Csontvelő vizsgálat

Vérzés: Klinikai jellemzők Lokális-vs- általános, spontán… Hematoma / ízületi vérzések- coagulopathia Bőr / Nyálkahártya vérzések – thrombocyta sérülés / sebészi vérzés – mindkettő Azonnali - thrombocyta Késleltetett - coagulopathia

Thrombocyta Coagulopathia Petechiák, Purpura Hematoma, Ízületi vérzés.

Vaszkuláris rendellenességek: Petechiák, purpura, ecchymosis Senilis purpura C-vitamin hiány (skorbut) Kötőszöveti rendellenességek Fertőzések – meningococcus Schönlein-Henoch purpura-Immun

Senilis Purpura

Petechiák Vasculitisben (Rocky Mountain Spotted Fever)

Schönlein-Henoch purpura Immunológiai rendellenesség Gyermekek Infekciót követően Petechiák ödémával és viszketéssel.

Schönlein-Henoch purpura 20 éves férfi, lázas, egy napja fájdalmas szimmetrikus polyarthritisben szenved. A következő két napban ödéma és tapintható purpura jelenik meg.

Thrombocyta rendellenességek jellemzői: Bőr és nyálkahártya vérzések Petechiák, Purpura, Ecchymosis. Spontán vérzés traumát követően Központi idegrendszeri vérzés (súlyosan alacsony thrombocyta szám esetén) Megnyúlt vérzés-idő (BT)

VÉRZÉS-IDŐ vs. THROMBOCYTA SZÁM petechiák megjelenése

CSÖKKENT THROMBOCYTA SZÁM: THROMBOCYTOPENIA Normális thrombocyta szám (G/L) 140 -400 Megnyúlt vérzési-idő <100 Spontán vérzés <20

A THROMBOCYTA FUNKCIÓ DEFEKTUSAI Megnyúlt vérzés-idő Congenitalis Gyógyszerek Alkohol Uraemia Hyperglobulinaemiák Fibrin/fibrinogén hasadási termékek Thrombocythaemia Szívsebészet (extracorpuscularis keringés)

A THROMBOCYTA FUNKCIÓ DEFEKTUSAI Thrombocyta adhézió Bernard-Soulier szindróma Rendellenes GPIb-IX komplex A von Willebrand faktor receptora Csak adhéziós mediátorok működnek nagy nyíróerő esetén Vizsgálható a ristocetin indukálta thrombocyta aggregáció alapján Von Willebrand-kór Kevés vagy rendellenes von Willebrand faktor

Von Willebrand-kór: Véralvadási + Thrombocyta rendellenesség: Congenitalis betegség A v. WF molekula deficienciája A VIII-as faktor része, Mediálja a thrombocyta adhéziót Megnyúlt vérzés-idő Alacsony VIII-as faktor szint és megnyúlt a. PTT Mucocutan vérzések

Von Willebrand-kór v. WF: F-VIII és thrombocyta funkció. Károsodott thrombocyta adhézió Bőrvérzések Megnyúlt vérzési-idő. Alacsony VIII-as faktor szint. Prevalencia: 0. 8– 2% (valószínűleg alulbecsült)

A thrombocyta funkció defektusai A szekréció zavarai - Congenitalis -tárolási betegségek Nem képződnek denz granulumok szindróma) (Hermansky-Pudlak Aktivációkor nem szabadul fel ADP, szerotonin és kalcium Nem toborzódik elég thrombocyta az aggregációhoz Szürke thrombocyta szindróma Az α-granulumok csomagolásának hibája Nem szekretálódnak a thrombocyta aggregációhoz szükséges protein mediátorok Csökkent thrombocyta aggregáció Enyhe vérzészavar

A thrombocyta funkció defektusai Aggregáció-Congenitalis Glanzmann-féle thrombasthaenia Autoszomális recesszív A fibrinogén receptor hiánya, GP IIb/IIIa A szokásos stimulusok hatására nem jön létre a vérlemezkék aggregációja A vérzés néha súlyos

Thrombocyta Aggregációs Görbék

A thrombocyta funkció defektusai Szerzett – Gyógyszer indukálta Alkohol Prosztaglandin-szintetáz inhibitorok Aszpirin Nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) Phenylbutazon ADP-receptor inhibitorok Clopidogrel Ticlopidin Béta-laktám antibiotikumok Heparin

THROMBOCYTOPENIA Csökkent termelés Csökkent megakaryocyta szám Normális vérlemezke élettartam Jó válasz thrombocyta transzfúzióra Neoplasztikus okok Leukemiák Aplasticus anaemia Carcinoma metasztázis Gyógyszerek Sugárkezelés Primer csontvelő-rendellenesség Megaloblasztos anémiák Myelodysplasiás szindrómák Myeloproliferatív betegségek Néhány congenitalis szindróma

THROMBOCYTOPENIA Fokozott pusztulás Csökkent vérlemezke élettartam Magasabb megakaryocyta szám Óriás thrombocyták Rossz válasz thrombocyta transzfúzióra

THROMBOCYTOPENIA Fokozott pusztulás - Okok Immun-eredetű ITP Lymphoma Lupus/rheumatoid betegségek Gyógyszerek Felhasználódás Disseminált intravasculáris coagulopathia Thromboticus thrombocytopeniás purpura Haemolyticus/uraemiás szindróma Septicaemia

IDIOPATHIÁS THROMBOCYTOPENIAS PURPURA (ITP) Akut - gyermekek (infekciót követően) Krónikus - felnőttek ( nők, 20 -40 éves) Ig. G autoantitestek kötődnek a vérlemezkékhez A thrombocytákat a macrophagok eliminálják Az antitestek a csontvelőben is hatnak Nincs használható diagnosztikus teszt Kezelés – A macrophagok gátlása Kortikoszteroidok Nagy dózisú gamma-globulin Splenectomia

HIV-ASSZOCIÁLT THROMBOCYTOPENIA Korai Immun mediált Gyakran AIDS tünetei nélkül A csontvelő maradványa normális képet mutat Kezelés - Antiretrovirális terápia Késői Általában csontvelő infiltráció Gyakran pancytopenia Gyakran infekcióval vagy daganattal társul Kezelésre nem reagál

Coagulopathiák: Az alvadási faktorok defektusai Fellépés – trauma után késve Mély vérzések Ízületekbe - Haemarthros Mély szövetekbe – Haematoma Nagy bőrvérzés – Ecchymosis

Coagulopathiák Laboratóriumi leletek: Normális vérzés-idő és thrombocytaszám Megnyúlt prothrombin-idő (PT) II, V, VII, X faktorok deficienciái Megnyúlt a. PTT Minden faktor kivéve VII, XIII Keveréses vizsgálat - normális plazma korrigálja a PT-t vagy az a. PTT-t

VIII-as faktor deficiencia Klasszikus haemophilia (Haemophilia A) X-kötött betegség (csak férfiakat érint) A prevalencia 1: 5, 000 férfi Leggyakoribb - súlyos vérzés Spontán hematomák Rendellenes a. PTT – Intrinsic út Diagnózis – VIII-as faktor assay Kezelés – VIII-as faktor koncentrátum Cryoprecipitátum (kevésbé kívánatos)

IX-es faktor deficiencia Christmas-betegség (Haemophilia B) X-hez kötött recesszív zavar A prevalencia 1: 30, 000 férfi Megkülönböztethetetlen a klasszikus haemophiliától (VIII faktor) A diagnózishoz szükség van mind a VIIIas, mind a IX-es faktor aktivitásának meghatározására Kezelés – IX-es faktor koncentrátum IX-es faktor cryoprecipitátum jelenleg még nem elérhető

XI-ES FAKTOR DEFICENCIA (Haemophilia C) Autoszómális recesszív jellegként öröklődik A prevalencia 1: 100, 000 Magasabb a prevalencia az Ashkenazi zsidók populációjában (Izraelben körülbelül 8%) Klinikailag enyhe vérzékenység Csak az a. PTT nyúlik meg Nagyon gyakran májbetegségekkel társul

Szekunder haemostasis zavarok K-vitamin hiány Újszülöttek – a bélflóra hiánya és csökkent étrendi bevitel Orális antikoagulánsok (kumarin-származékok) Zsírfelszívódási zavarok Szükséges a II, VII, IX-faktorok szintéziséhez -megnyúlt PT és a. PTT

Kombinált primer és szekunder haemostasis zavar Disseminált Intravascularis Coagulopathia (DIC) Súlyos patológiás folyamatok szülészeti komplikációk, daganatok, infekciók (szepszis), súlyos trauma Primer - thrombocyta consumptio ( vérzés-idő, vérlemezkék) Szekunder – alvadási faktor consumptio ( PT, a. PTT)

Kombinált primer és szekunder haemostasis zavar Súlyos májbetegség Primer - dysfunctiós thrombocyták és/vagy thrombocytopenia ( BT) Szekunder - a v. WF-t kivéve valamennyi alvadási faktor szintje csökken ( PT, a. PTT) K-vitamin hatására fokozódik a II, VII, IX, X faktorok szintézise

Összegzés