Gruczo tarczowy a procesy starzenia Adam Gesing Zakad

Gruczoł tarczowy a procesy starzenia Adam Gesing Zakład Endokrynologii Onkologicznej (Kierownik: Prof. dr hab. M. Karbownik-Lewińska)

Podobnie do innych układów i narządów, także układ dokrewny podlega istotnym zmianom w okresie starzenia

• Zaburzenia funkcji tarczycy są częste u osób starszych; • W wielu przypadkach – choroby tarczycy w okresie starzenia charakteryzują się skąpoobjawowym obrazem klinicznym.

Częstsze występowanie zaburzeń funkcji tarczycy o charakterze subklinicznym w okresie starzenia • Subkliniczna niedoczynność tarczycy • Subkliniczna nadczynność tarczycy

Częstsze występowanie zaburzeń funkcji tarczycy o charakterze subklinicznym w okresie starzenia • Subkliniczna niedoczynność tarczycy • Subkliniczna nadczynność tarczycy

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: Częstość występowania: 3 – 16% u osób w wieku ≥ 60 r. ż. Biondi & Cooper, Endocr Rev 2008; 29: 76 -131

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: w porównaniu do osób w stanie eutyreozy - nie wiąże się znamiennie statystycznie z pogorszeniem aktywności fizycznej i funkcji poznawczych lub rozwojem depresji u osób w wieku ≥ 65 r. ż. de Jongh et al. , Eur J Endocrinol 2011; 165: 545 -554

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: nie wiąże się również ze zwiększonym wskaźnikiem umieralności ogólnej de Jongh et al. , Eur J Endocrinol 2011; 165: 545 -554

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: Nie stwierdza się zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, niewydolności krążenia oraz śmierci z powodu chorób układu sercowonaczyniowego u osób w wieku ≥ 65 r. ż. Hyland et al. , J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 533 -540

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: ► eutyreoza ? ? ? ► pełnoobjawowa (klinicznie jawna) hipotyreoza ? ? ?

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: ► eutyreoza ? ? ? ► pełnoobjawowa (klinicznie jawna) hipotyreoza ? ? ? ► TSH ► TPOAb

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: ► eutyreoza ? ? ? ► pełnoobjawowa (klinicznie jawna) hipotyreoza ? ? ?

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: ► eutyreoza u osób w wieku ≥ 65 r. ż. – większe prawdopodobieństwo powrotu do stanu eutyreozy przy niższych podstawowych stężeniach TSH (4. 5 -6. 9 m. U/L) i prawidłowych mianach TPOAb (≤ 37 IU/L) Somwaru et al. , J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1962 -1969

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: ► eutyreoza ? ? ? ► pełnoobjawowa (klinicznie jawna) hipotyreoza ? ? ?

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: ► pełnoobjawowa (klinicznie jawna) hipotyreoza Stężenie TSH ≥ 10 m. U/L jest niezależnie dodatnio skorelowane z rozwojem pełnoobjawowej niedoczyności tarczycy Somwaru et al. , J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1962 -1969

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: Leczyć czy nie leczyć ? ? ? ? ?

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: Podawanie preparatów L-T 4 nie poprawiło funkcji poznawczych u osób w wieku ≥ 65 r. ż. Parle et al. , J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3623 -3632

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: Pomimo poprawy profilu lipidowego u pacjentów z subkliniczną hipotyreozą leczonych preparatami L-T 4, nie uzyskano bezspornych dowodów na to, iż ten korzystny efekt może wiązać się z obniżoną śmiertelnością tych osób, m. in. z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego Bensenor et al. , Clin Interv Aging 2012; 7: 97 -111

Stężenie TSH w osoczu wzrasta stopniowo wraz ze starzeniem się organizmu. Hollowell et al. , J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489 -499 Surks & Hollowell, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4575 -4582 Tabatabaie & Surks, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20: 455 -459 Wiadomo także, iż wartości stężenia TSH w odpowiedzi na obniżone stężenie hormonów tarczycy są zazwyczaj niższe u osób starszych w porównaniu do osób młodych.

Stężenie TSH w osoczu wzrasta stopniowo wraz ze starzeniem się organizmu. Hollowell et al. , J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489 -499 Surks & Hollowell, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4575 -4582 Tabatabaie & Surks, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20: 455 -459 Wiadomo także, iż wartości stężenia TSH w odpowiedzi na obniżone stężenie hormonów tarczycy są zazwyczaj niższe u osób starszych w porównaniu do osób młodych.

Hollowell et al. , J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489 -499

Żydzi Aszkenazyjscy (wyjątkowa długowieczność) Stężenie TSH było znacząco podwyższone u stulatków w porównaniu do 2 grup kontrolnych młodszych wiekowo (niespokrewnionych Żydów Aszkenazyjskich; średnia wieku: 72 r. ż. oraz osób z badania NHANES*; średnia wieku: 68 r. ż. ) Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251 -1254 *U. S. National Health and Nutrition Examination Survey 1998 -2002

Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251 -1254

„Extreme longevity is associated with increased serum thyrotropin” Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251 -1254

Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768 -4775

Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768 -4775

Age, TSH, and FT 4 in female and male controls, offspring, and probands (Ashkenazi Jewish centenarians) Controls n (females/males) Offspring Probands 163 (79/84) 366 (185/181) 232 (166/66)     All 70 (53– 80) 69 (59– 79) 97 (95– 105)     Females 67 (52– 80) 68 (59– 79) 97 (95– 103)     Males 74 (59– 80) 69 (59– 79) 97 (95– 103)     All 1. 55 (0. 63– 3. 93) 1. 68 (0. 65– 4. 79)1 1. 97 (0. 42– 7. 15)1     Females 1. 60 (0. 60– 4. 7) 1. 72 (0. 51– 6. 3)1 2. 00 (0. 53– 7. 34)1     Males 1. 50 (0. 55– 4. 50) 1. 68 (0. 65– 5. 9)1 1. 93 (0. 61– 6. 9)1     All 1. 00 (0. 69– 1. 7) 1. 03 (0. 67– 2. 0) 1. 02 (0. 62– 2. 02)     Females 0. 99 (0. 74– 1. 5) 1. 04 (0. 66– 1. 9)1 1. 04 (0. 65– 2. 02)1     Males 1. 00 (0. 57– 1. 7) 1. 02 (0. 67– 2. 0) 0. 95 (0. 48– 2. 06)1 Age (yr) TSH (m. IU/liter) FT 4 (ng/dl) Data are expressed as median (97. 5% CI). 1 P < 0. 05 vs. controls. Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768 -4775

Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768 -4775

Polimorfizm genetyczny występowanie więcej aniżeli jednego prawidłowego allelu dla określonego locus genowego, z częstością większą niż 1% · polimorfizm może występować na wielu poziomach i dotyczyć różnorodności: • sekwencji DNA, • sekwencji aminokwasowych, • struktur chromosomalnych.

Polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) • 99, 9% sekwencji DNA jest u ludzi identyczna • różnice pojedynczego nukleotydu w danej pozycji = SNP – single nucleotid polimorphism. • 1 na 300 nukleotydów wykazuje zmienność międzyosobniczą

Nosiciele polimorfizmów rs 12050077 i rs 10149689 w genie dla receptora TSH posiadają wyższe stężenie TSH w osoczu Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768 -4775

Atzmon et al. , J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251 -1254

Czy zatem osłabiona funkcja gruczołu tarczowego może wiązać się z wydłużonym okresem życia, a TSH i hormony tarczycy mogą uczestniczyć w regulacji długości życia? …

Familial longevity is associated with decreased thyroid function ” Rozing et al. , J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4979 -4984

Rozing et al. , J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4979 -4984

Offspring Partners p Value All     Thyrotropin (0. 3– 4. 8 m. U/L) 1. 65 (1. 59– 1. 71) 1. 57 (1. 49– 1. 66) . 11     Free thyroxine (10– 24 pmol/L) 15. 0 (14. 9– 15. 2) 15. 2 (15. 0– 15. 4) . 045     Free triiodothyronine (2. 5– 5. 5 pmol/L) 4. 08 (4. 04– 4. 12) 4. 14 (4. 09– 4. 20) . 024     Ratio triiodothyronine thyroxine 0. 28 (0. 27– 0. 28) . 84     Thyrotropin (0. 3– 4. 8 m. U/L) 1. 72 (1. 63– 1. 80) 1. 64 (1. 52– 1. 76) . 28     Free thyroxine (10– 24 pmol/L) 14. 8 (14. 6– 14. 9) 15. 1 (14. 8– 15. 3) . 034     Free triiodothyronine (2. 5– 5. 5 pmol/L) 3. 89 (3. 84– 3. 94) 4. 00 (3. 93– 4. 07) . 007     Ratio triiodothyronine thyroxine 0. 27 (0. 26– 0. 27) . 48     Thyrotropin (0. 3– 4. 8 m. U/L) 1. 60 (1. 52– 1. 69) 1. 53 (1. 42– 1. 65) . 26     Free thyroxine (10– 24 pmol/L) 15. 2 (15. 0– 15. 4) 15. 5 (15. 2– 15. 7) . 12     Free triiodothyronine (2. 5– 5. 5 pmol/L) 4. 26 (4. 20– 4. 31) 4. 34 (4. 26– 4. 42) . 048     Ratio triiodothyronine thyroxine 0. 28 (0. 28– 0. 29) . 95 Females Males Rozing et al. , J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2010; 65 A: 365 -368

Subkliniczna niedoczynność tarczycy: Leczyć czy nie leczyć ? ? ? ? ? NIE JEST TO REKOMENDOWANE !

Buffenstein & Pinto, Mol Cell Endocrinol 2009; 299: 101 -111

Naked mole-rat (Heterocephalus glaber) - golec > 28 lat

Bowers et al. , Endocr Rev 2013; 34: 556 -589

Karłowate myszy z osłabionym szlakiem sygnałowym somatotropinowym • Ames dwarf • GHRKO

Myszy Ames dwarf Spontaniczna recesywna mutacja somatyczna; Ames dwarf, df (Schaible & Gowen, Genetics 46: 896, 1961) Prophet of pituitary factor 1; Prop 1 df (Sornson et al. , Nature 1996; 384: 327 -333) Cecha charakterystyczna: Nieprawidłowe różnicowanie komórek somatotropowych, laktotropowych i tyreotropowych brak GH, PRL i TSH

Myszy GHRKO Zjawisko wyłączenia („knockout”) genu dla receptora GH i białka wiążącego GH (GHRKO; „karły Larona”) (Zhou i wsp. , Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 13215 -13220) Cechy charakterystyczne: § § Zmniejszona masa i rozmiary ciała Brak receptorów hormonu wzrostu Brak białek wiążących hormon wzrostu Oporność na GH z wysokim stężeniem tego hormonu w surowicy krwi § Osłabiona czynność gruczołu tarczowego

Gesing et al. , Thyroid Res 2012; 5: 7

Gesing et al. , Thyroid Res 2012; 5: 7

Krzywa przeżywalności myszy Ames dwarf (Prop 1 df)

Krzywa przeżywalności myszy GHRKO

Buffenstein & Pinto, Mol Cell Endocrinol 2009; 299: 101 -111

Bowers et al. , Endocr Rev 2013; 34: 556 -589

Bardzo dziękuję za uwagę i cierpliwość !!!