FARMACOTERAPIA DELLOSTEOPOROSI Losso non una struttura compatta ed

FARMACOTERAPIA DELL’OSTEOPOROSI

L'osso non è una struttura compatta ed immutabile, ma un tessuto vivo che si rinnova continuamente. Il continuo processo di rinnovamento (rimodellamento osseo) comprende una prima fase di distruzione e una seguente fase di ricostruzione delle strutture microscopiche dell'osso. Nel tessuto osseo sono presenti due tipi di cellule: • una addetta alla distruzione (osteoclasta) • l'altra che presiede alla costruzione di sostanza ossea (osteoblasta).

Processo di rimodellamento osseo normale Processo di rimodellamento osseo osteoporotico

L’osteoporosi é una patologia caratterizzata da: ð una ridotta massa ossea ð un deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo Osso normale Osso osteoporotico Conseguenza di ciò è: F un aumento della fragilità ossea F un conseguente aumento del rischio di fratture La maggior parte di queste fratture interessa: ü anca ü vertebre ü estremità distale del radio Le fratture dell’anca sono le più diffuse, ma anche quelle vertebrali da schiacciamento sono comuni e si associano a mal di schiena e diminuzione della statura.

L’osteoporosi si manifesta quando il riassorbimento osseo promosso dagli osteoclasti supera la formazione di tessuto osseo indotta dagli osteoblasti POSSIBILI CAUSE: ü incapacità di raggiungere il picco ottimale di massa ossea ü perdita ossea causata da un aumento di riassorbimento osseo ü inadeguata sostituzione del tessuto osseo perso a seguito di una ridotta formazione ossea

L’osteoporosi si manifesta principalmente: ô nelle donne in post-menopausa ô ma si manifesta anche negli uomini e nelle donne con patologie che favoriscono la demineralizzazione ossea Il rischio di osteoporosi può comunque aumentare in presenza di: ü fattori genetici (razza caucasica o asiatica, anamnesi familiare positiva per osteoporosi, costituzione piccola e sottile) ü particolari stili di vita (inadeguata assunzione alimentare di calcio e vitamina D, vita sedentaria, fumo, abuso di alcol) ü patologie concomitanti (sindrome di Cushing, ipertiroidismo, anoressia nervosa, amenorrea, menopausa precoce, artrite reumatoide) ü particolari terapie farmacologiche (eccessiva integrazione tiroidea, eparina, corticosteroidi, anticonvulsivanti)

Le principali cause di morte nelle donne con età superiore ai 50 anni sono rappresentate nell’ordine da: 1. affezioni cardiache di origine coronarica 2. carcinoma mammario 3. complicanze delle fratture all’anca a seguito di osteoporosi LA PREVENZIONE ED IL TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI HANNO LO SCOPO DI RIDURRE IL RISCHIO DI FRATTURE Poiché la riduzione della massa ossea rappresenta il principale rischio di fratture, il trattamento dell’osteoporosi è basato sull’impiego di: ð agenti che PREVENGONO la perdita ossea ð agenti che AUMENTANO la massa ossea

TRATTAMENTI FARMACOLOGICI DELL’OSTEOPOROSI Calcio e Vitamina D Terapia Sostitutiva Ormonale (HRT: hormone replacement therapy) Bifosfonati Modulatori Selettivi dei Recettori per gli Estrogeni (SERMs) Calcitonina Ormone Paratiroideo (PTH) Fluoruro

Calcio e Vitamina D Calcio ü rallenta la perdita ossea, specialmente nelle donne di età avanzata ü nei primi anni dopo la menopausa riduce la perdita ossea corticale ü negli anziani sopprime il turnover osseo con effetti benefici sulla massa ossea e provoca una riduzione di incidenza di fratture. Nonostante venga assunto con la dieta, spesso la quantità presente negli alimenti è inadeguata. L’assunzione di calcio é perciò raccomandata, sia per la prevenzione che per il trattamento dell’osteoporosi, in dosi che vanno da 1 a 2 g/die che, anche se elevate, non danno effetti collaterali. Il calcio da solo non è in grado di trattare l’osteoporosi e quindi si utilizza essenzialmente come adiuvante di altre terapie farmacologiche.

Vitamina D ü aumenta l’assorbimento intestinale di calcio ü sopprime il rimodellamento osseo e aumenta la massa ossea L’assunzione di vitamina D deve avvenire in concentrazioni di almeno 400 U/die fino ad un massimo di 2000 U/die poiché concentrazioni superiori possono dare ipercalciuria o ipercalcemia. L’assunzione di calcio e vitamina D riduce l’incidenza di fratture dell’anca e non vertebrali del 24 -29% E’ perciò particolarmente utile avere anche un corretto regime alimentare con un’adeguata assunzione di minerali, vitamina D e K che sono importanti per la sintesi della matrice ossea.

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (HRT: hormone replacement therapy) Gli estrogeni rallentano la perdita ossea sia nella pre-menopausa che post-menopausa tramite un’inibizione del riassorbimento osseo. E’ stato dimostrato che la terapia con estrogeni o con estrogeni in associazione a progestinici porta ad una riduzione del rischio di fratture, particolarmente di quelle vertebrali, del 30 -40%.

DENSITÀ MINERALE OSSEA Estrogen: 0. 625 mg/d; progestin: 10 mg/d

MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE INIZIO DELLA TERAPIA ô il beneficio ottenuto dalle donne che iniziano la terapia ormonale 10 anni dopo l’insorgenza della menopausa è paragonabile a quella dei soggetti che iniziano la terapia già durante il climaterio. ô Sembra quindi ragionevole iniziare la terapia con estrogeni anche quando i sintomi del climaterio sono ormai ridotti o scomparsi.

MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE DURATA DELLA TERAPIA ô In assenza di precise controindicazioni, la terapia sostitutiva dovrebbe essere somministrata per tutta la vita per poter essere efficace nella prevenzione dell’osteoporosi tenendo conto che la perdita di tessuto osseo riprende al momento in cui la terapia viene sospesa (l’effetto si perde completamente 5 anni dopo la sospensione). ô Al momento dell’interruzione della terapia é comunque consigliabile una riduzione progressiva della dose di estrogeni per evitare una esacerbazione dei sintomi pre-trattamento. ô Gli estrogeni possono essere somministrati per via orale, per via topica sotto forma di creme o candelette vaginali, oppure per via transdermica sotto forma di cerotti a lento rilascio.

EFFETTI COLLATERALI DELLA HRT ü Carcinoma endometriale ü Carcinoma mammario ü Patologie della colecisti ü Tromboembolia ü Sanguinamento vaginale ü Nausea ü Tensione mammaria ü Cefalea

effetti collaterali della HRT Carcinoma Endometriale: principale effetto collaterale associato alla HRT: ð nelle donne in menopausa che hanno subito un’isterectomia, la terapia dovrebbe essere effettuata con soli estrogeni ð nelle donne che non hanno subito isterectomia si deve effettuare un’associazione con progestinici, somministrati sia ciclicamente che cronicamente. il rischio di carcinoma endometriale aumenta parallelamente all’aumento della durata e del dosaggio della terapia con soli estrogeni, ma si riduce con l’utilizzo di associazioni estroprogestiniche. Carcinoma Mammario: nonostante tale tipo di tumore sia promosso e sostenuto dagli estrogeni, non si é osservato che un minimo aumento di rischio di incidenza di tumore al seno sotto terapia estrogenica. Patologie della Colecisti è una delle complicazioni più comuni che della HRT Tromboembolia HRT aumenta il rischio trombosi delle vene profonde e di embolia polmonare Sanguinamento Vaginale é la ragione più frequentemente di sospensione della HRT

CONTROINDICAZIONI ALLA TERAPIA SOSTITUTIVA CON ESTROGENI CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE ô sanguinamento vaginale non diagnosticato ô carcinoma mammario o endometriale ô trombosi venosa attiva CONTROINDICAZIONI RELATIVE Sono delle condizioni da considerare con attenzione, ma che, a patto dell’impiego di particolari accorgimenti, non escludono a priori la possibilità di effettuare l’estrogenoterapia: ô ipertensione grave ô diabete mellito ô emicrania ô ipertrigliceridemia ô endometriosi ô colelitiasi ô epatopatie

MODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI PER GLI ESTROGENI (SERMs) SERMs agiscono da agonisti o antagonisti dei recettori per gli estrogeni a secondo dell’organo bersaglio. Il Tamoxifene, lungamente utilizzato come adiuvante nel carcinoma mammario, è: ô antagonista degli estrogeni a livello mammario ô agonista parziale a livello: Ä osseo Ä del metabolismo del colesterolo Ä dell’endometrio Il Tamoxifene: ô non previene completamente la perdita ossea nelle donne in postmenopausa ô aumenta il rischio di carcinoma endometriale precludendone l’uso nelle donne sane in pre-menopausa.

EFFETTI BIOLOGICI DI ESTROGENI E SERMs IN DONNE IN POSTMENOPAUSA LIPIDI MAMMELLA OSSO ENDOMETRIO agonista +++ ESTROGENI LDL, HDL TAMOXIFENE LDL antagonista + ++ TOREMIFENE LDL, HDL antagonista + ++ RALOXIFENE LDL, HDL antagonista ++ +/- IDOXIFENE LDL antagonista + ++ DROLOXIFENE LDL, HDL antagonista n. d. OSPEMIFENE LDL, HDL antagonista ++ +/- SERM ideale LDL, HDL antagonista +++ - nuovi orientamenti LASOFOXIFENE (più promettente) ARZOFOXIFENE

RALOXIFENE EFFETTO SULLA DENSITÀ MINERALE OSSEA (BMD)

RALOXIFENE FRATTURE VERTEBRALI

Raloxifene il suo effetto positivo sulle ossa non sembra associato ad effetti indesiderati quali: ü un aumento del rischio di carcinoma endometriale o mammario ü induzione di sanguinamento vaginale ü tensione mammaria la riduzione di incidenza di fratture vertebrali è del 30 -50% non si hanno effetti sull’incidenza di fratture non vertebrali riduce il rischio di carcinoma mammario del 70% rappresentando un’opportunità preventiva e terapeutica per le donne con storia clinica o familiare di carcinoma mammario non stimolando il tessuto endometriale, non é necessario associare al raloxifene l’uso di un progestinico

Tibolone ô agisce sui recettori per gli estrogeni, progestinici e androgeni sia direttamente sia indirettamente attraverso i suoi metaboliti con azioni diverse a secondo dell’organo bersaglio ô previene la perdita ossea nelle donne in post-menopausa ô la sua capacità di ridurre l’insorgenza di fratture non è ancora stata investigata ô riduce i sintomi della menopausa ô non sembra avere effetti negativi sull’endometrio ô non sembra indurre tensione mammaria

BIFOSFONATI I bifosfonati sono analoghi non idrolizzabili del pirofosfato, composto che è incorporato nella matrice ossea. pirofosfato bifosfonato I bifosfonati INIBISCONO IL RIASSORBIMENTO OSSEO tramite: ð una riduzione dell’attività degli osteoclasti ð una riduzione del numero degli osteoclasti attraverso l’induzione di apoptosi

FARMACOCINETICA ü La biodisponibilità dei bifosfonati dopo somministrazione orale è molto bassa (1 -3%) ed è ulteriormente ridotta dalla contemporanea assunzione di cibo, calcio, caffè, succo d’arancia. ü Circa il 50% del farmaco si deposita nelle ossa e l’altro 50% viene eliminato con le urine. ü L’emivita dei bifosfonati a livello osseo è di alcuni anni. EFFETTI COLLATERALI ü L’incidenza di effetti collaterali con i bifosfonati non è elevata: generalmente si hanno moderati disturbi gastrointestinali (dispepsia, dolori addominali, diarrea) che raramente sono tali da portare alla sospensione della terapia. ü L’alendronato può dare grave esofagite.

BIFOSFONATI ETIDRONATO BIFOSFONATI DI SECONDA GENERAZIONE ALENDRONATO RISEDRONATO CLODRONATO TILUDRONATO PAMIDRONATO NUOVI ORIENTAMENTI IBANDRONATO ZOLENDRONATO

RISEDRONATO EFFETTO SULLA DENSITÀ MINERALE OSSEA (BMD)

RISEDRONATO FRATTURE VERTEBRALI FRATTURE NON VERTEBRALI

La somministrazione orale dei bifosfonati ha degli svantaggi: ð bassa biodisponibilità ð può dare disturbi G. I. Si può effettuare: ô somministrazione orale intermittente ô somministrazione iv intermittente (più vantaggiosa): Es. Zoledronato 4 mg iv 1 volta l’anno dà un aumento della BMD

CONFRONTO DEL PROFILO FARMACOLOGICO DEI BIFOSFONATI Fratture vertebrali Fratture Non vertebrali Effetti collaterali (GI) Etidronato -40% inattivo + Alendronato -50% +++ Risedronato -50% -40% + Clodronato -40% + Tiludronato scars. attivo + Pamidronato -40% -50% +++ (po) Ibandronato aumenta la BMD + Zoledronato (iv) in studio principalmente come antitumorale +

ORMONE PARATIROIDEO (PTH) Ø La secrezione eccessiva e l’infusione endovenosa continua di PTH provoca un aumento del riassorbimento osseo e perdita ossea. Ø Al contrario, la somministrazione intermittente di PTH stimola la formazione ossea. Ø E’ stato osservato che la somministrazione sottocutanea giornaliera di PTH (20 o 40 µg) per 19 mesi riduce l’incidenza sia di fratture vertebrali che di fratture non vertebrali. Ø Alte dosi di PTH producono occasionalmente nausea e cefalea.

CALCITONINA La calcitonina è un INIBITORE DEL RIASSORBIMENTO OSSEO agendo tramite un’inibizione diretta dell’attività degli osteoclasti. Si é dimostrata capace di aumentare la massa ossea prevenendone la perdita particolarmente in soggetti con un elevato turnover. Inoltre ha anche proprietà analgesiche e quindi risulta utile nel lenire il dolore che accompagna il progredire della malattia o in caso di fratture recenti. Può essere somministrata sia per via sottocutanea intramuscolare, più efficace ma meno tollerata (nausea, rossori facciali, diarrea), o intranasale, meglio tollerata. Nonostante gli effetti sulla massa ossea siano ben documentati, l’evidenza che possa ridurre l’incidenza di fratture osteoporotiche é però limitata.

FLUORURO Anche il fluoruro é in grado di AUMENTARE LA FORMAZIONE DI TESSUTO OSSEO a seguito di un aumento dell’attività osteoblastica. Per quanto concerne la sua capacità di prevenire le fratture, i risultati sono però controversi e comunque poco incoraggianti.

SCELTA DEL TRATTAMENTO La scelta dell’opportuno trattamento dell’osteoporosi post-menopausa dovrebbe basarsi: ü sulla determinazione del rischio di fratture del paziente ü sui possibili effetti collaterali prodotti dal farmaco

SCELTA DEL TRATTAMENTO PAZIENTI CON FRATTURE le fratture vertebrali sono la manifestazione più comune dell’osteoporosi post-menopausa. Per evitare complicazioni dovute alle fratture, questi pazienti devono essere sottoposti a terapia farmacologica. I farmaci di prima scelta sono: ô alendronato ô risedronato ô tamoxifene

SCELTA DEL TRATTAMENTO PAZIENTI SENZA STORIA DI FRATTURE si deve effettuare una terapia preventiva. ô HRT rappresenta la prima scelta nella donne in post-menopausa precoce (hanno ancora i sintomi della menopausa). ô Il raloxifene ed i bifosfonati sono più appropriati nelle fasi di post-menopausa tardiva

EFFICACIA NELLA PREVENZIONE DELLE FRATTURE DEI PIU’ COMUNI FARMACI USATI NELL’OSTEOPOROSI FARMACO FRATTURE VERTEBRALI FRATTURE NON VERTEBRALI HRP + 0 ETIDRONATO + 0 ALENDRONATO +++ ++ RISEDRONATO +++ ++ RALOXIFENE +++ 0 PTH +++ ++ CALCITONINA (nasale) + 0 FLUORURO - +++: elevato; ++: buono; +: mediocre; : incerto; 0: nessuno; -: negativo