Cancer du sein Dr Laurence GLADIEFF Institut Claudius

Cancer du sein Dr Laurence GLADIEFF Institut Claudius Regaud TOULOUSE FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Données épidémiologiques FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 1 Données In. CA

Données épidémiologiques Répartition selon l’âge Age médian : 58 ans 7% FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 22. 4% 2

Diagnostic 1 • Le diagnostic précoce du cancer du sein réalisé grâce au dépistage mammographique semble avoir modifié le « profil » des CSI en France entre 2001 -2002 et 20072008 • Les lésions infracliniques sont passées de 8. 6% à 24. 4% Ce taux est de 46% parmi les femmes entre 50 et 70 ans • Les tumeurs p. T 1 a –T 1 b (≤ 1 cm) sont passées de 18. 9% à 27. 3% et le taux global d’envahissement ganglionnaire a chuté de 44% à 32% (patientes opérées d’emblée) FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Diagnostic Clinique Radiologique (de plus en plus souvent) : * mammographie +/- échographie * la place de l’IRM mammaire +++ 5% des carcinomes mammaires sont d’emblée M+ Diagnostic histologique (+++) Indispensable avant la chirurgie (dans quasi 100% des cas) Indispensable pour orienter le choix des traitements médicaux FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 2

Diagnostic 3 La classification de l’ANAES - ACR 1: examen négatif soit normal ACR 2: anomalie bénigne. Pas d’investigation supplémentaire (macrocalcifications, gg intra-mammaire, opacité ronde, cicatrices connues etc…) ACR 3: une anomalie placée dans cette catégorie doit avoir une forte présomption de bénignité (VPP<5%). Une surveillance à 4 ou 6 mois s’impose. (microcal dispersées foyer unique ou multiples) FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Diagnostic La classification de l’ANAES - ACR 4 : anomalies qui n’ont pas les caractères morphologiques d’un cancer du sein mais une VPP comprise entre 10 et 70 %, c’est à dire une probabilité importante d’être maligne. Ex: opacités rondes ou ovales non liquidiennes à contours microlobulés ou masqués, distorsions microcalcifications architecturales, poussiéreuses ou amorphes Une vérification histologique s’impose. FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 4 3

Diagnostic La classification de l’ANAES - ACR 5: il s’agit de lésions à forte probabilité de malignité avec une VPP > 70 %. Ex: opacités à contours flous ou mal limités, opacités à contours spiculés, microcalcifications granulaire ou polymorphes Un diagnostic préopératoire par une technique d’imagerie interventionnelle s’impose FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 5

Données anatomopathologiques • Carcinome in situ 20% – Intra-canalaire (lobulaire in situ / LIN) • Carcinome infiltrant – Canalaire – Lobulaire – Tubuleux – Mixte – Mucineux – Médullaire – Papillaire – Adénoïde kystique – Sécrétoire 80% 70 -75% 10 -15 % 5% 1% < 5% FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 métaplasique riche en glycogène micropapillaire riche en lipides oxyphile 1

Données anatomopathologiques FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 2

Données anatomopathologiques 1 3 Récepteurs hormonaux (70 %) Her 2 (10 -15 %) ( IHC et/ou FISH ou CISH) Ki 67 : la protéine est exprimée dans le noyau au cours des différentes phases du cycle cellulaire (G 1, S, G 2 et M). Il permet de repérer les cellules non quiescentes inscrites dans le cycle de prolifération, mais non les mitoses stricto sensu. On compte les noyaux exprimant l'antigène ; le résultat est exprimé en pourcentage et le seuil habituellement retenu est de 20% FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Données anatomopathologiques Luminal A Her 2 Basal (n=26) (n=15) (n=16) Grade SBR 1 15% 0 6% Grade SBR 2 58% 33% 6% Grade SBR 3 27% 67% 88% RE + 100% 7% 6% <0, 001 RP + 96% 0 6% <0, 001 Her 2 + 4% 100% 0 <0, 001 p 53 + 15% 47% 75% <0, 001 p 0, 002 Sorlie T et al, PNAS 2001 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 4

Facteurs pronostiques / prédictifs • Facteurs pronostiques : facteurs ayant un impact sur le risque de rechute, et donc influençant le choix des traitements. • Facteurs prédictifs : facteurs permettant de délivrer le(s) traitement(s) le(s) plus efficace(s) FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 1

Facteurs pronostiques / prédictifs Facteurs pronostiques du risque de récidive locorégionale après traitement conservateur Facteurs cliniques : jeune âge, taille tumorale Facteurs histologiques : grade, embols vasculaires, CCIS, marges envahies, traitement inadapté Facteurs pronostiques du risque d’évolution métastatique Facteurs cliniques : jeune âge, âge > 70 ans, taille tumorale, atteinte ganglionnaire axillaire Facteurs histologiques et biologiques : nombre de ganglions envahis, taille tumorale, grade élevé, marges envahies, RH FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 2

Facteurs pronostiques / prédictifs Taux de mortalité à 5 ans (%) Taille (cm) Nombre de ganglions envahis < 0, 5 -0, 9 1 -1, 9 2 -2, 9 3 -3, 9 4 -4, 9 >5 0 0, 8 1, 7 4, 2 7, 7 13, 8 15, 4 17, 8 1 -3 4, 7 6 13, 4 16, 6 21 30, 2 27 >3 41 45, 8 32, 8 36, 6 43, 1 47, 4 54, 5 % envahissement ganglionnaire 20, 6 33, 2 45 60 70 Adapté de Carter, Cancer 1989 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 3

Facteurs pronostiques / prédictifs Nb ptes Nb gg + Taux de récidive 5 ans (%) SG 5 ans (%) 12299 0 19 72 2012 1 33 63 1338 2 40 62 842 3 43 59 615 4 44 52 478 5 54 47 1261 6 -10 562 11 -15 4 Série de 63 l’ American College 41 of Surgeons FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 72 29

Facteurs pronostiques / prédictifs Univariée Multivariée Facteur Survie Rechute nb N+ 0, 0001 0, 0002 0, 0003 0, 001 HER 2 0, 0011 <0, 0001 0, 02 0, 001 Log(RP) 0, 05 N/A Taille tumorale 0, 06 N/A Log(RE) 0, 15 0, 10 0, 03 N/A n = 86 patients N+/Southern blot assay/suivi médian 46 mois RE = récepteur œstrogènes RP = récepteur progestérone Slamon DJ. et al. Science 1987; 235: 177 -182 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 5

Facteurs pronostiques / prédictifs RECONNUS +++ +/- RECONNUS EXPLORATION Statut ganglionnaire KI 67 VEGF Taille tumorale UPA-PAI 1 Cycline E Grade SBR Signatures molécul. - mammaprint c-myc Type histologique - Oncotype. DX - grade moléculaire 6 Statut des RH p 53 Mutation PTEN Mutation PI 3 K/AKT Statut HER 2 Topoisomérase 2 a Tau protéine Index mitotique Cel. Tum. Circulantes Bcl 2 Emboles vasculaires Micro. M médullaire Etc…………… FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Facteurs pronostiques / prédictifs 7 La signature d’Amsterdam - 70 gènes corrélés à l’évolution clinique - Signature pronostic validée dans une population indépendante FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques Carcinome canalaire in situ 1 T. épithélial MB Une biopsie préopératoire à visée diagnostique est recommandée. T. conjonctif Chirurgie * Mastectomie si T> 30 mm, ou multicentricité, ou marges non saines après traitement conservateur. Associée à une expertise ganglionnaire (ganglion sentinelle). Reconstruction immédiate possible. * Exérèse conservatrice, sans expertise ganglionnaire axillaire, et obligatoirement suivie d’une radiothérapie. FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI La chirurgie 1 L’obtention d’un diagnostic anatomopathologique pré opératoire par micro biopsie est souhaitable. Chirurgie du sein : • Mastectomie radicale modifiée : T > 30 mm (rapport taille tumorale/taille sein), multifocalité, topographie tumorale (centrale), souhait de la patiente. • Chirurgie conservatrice : la résection tumorale doit être large et complète. FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 2

Principes thérapeutiques CSI 3 La chirurgie 2 Chirurgie du creux axillaire • Curage axillaire • Ganglion sentinelle (GS) Si T < 2 cm et N 0 Si le GS est envahi, un curage doit être réalisé Institut Curie FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI Le post opératoire • Douleurs : antalgiques de palier I, II si nécessaire • Hématome • Lymphocéle : ponctions évacuatrices • Infection : la prescription d’antibiotiques ne doit pas être systématique. FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 4

Principes thérapeutiques CSI 5 La chirurgie de reconstruction Reconstruction par tissu autologue Lambeau musculo-cutané de grand droit de l’abdomen Lambeau musculo-cutané de grand dorsal Reconstruction par prothèse Temporaire avec expandeur ou définitive, sérum physiologique ou gel de silicone Reconstruction aréole et mammelon FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI La radiothérapie 1 • Toute chirurgie conservatrice doit être suivie d’une irradiation du sein • Après mastectomie, les indications d’irradiation de la paroi dépendent des caractéristiques tumorales et ganglionnaires • Les chaînes mammaire interne, sus et sous claviculaires sont irradiées lorsque : la tumeur est interne ou centrale le curage axillaire est positif FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 6

Principes thérapeutiques CSI La radiothérapie 2 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 7

Principes thérapeutiques CSI 8 Le post - radiothérapie • Erythème cutané, à partir de la 3éme semaine : application de corps gras (huile d’amande douce), MAIS JAMAIS AVANT LA SEANCE • Dysphagie, 4éme semaine, si irradiation de la chaine mammaire interne : corticoïdes • Oédeme post-irradiation : auto-massage • Réaction érythémateuse différée FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI 9 La chimiothérapie adjuvante ü Systématique jusqu’à 65 ans en cas d’atteinte ganglionnaire axillaire (N+) ; discussion au cas par cas après 65 ans Protocole actuellement utilisé : 3 FEC 100* - 3 Taxotére ü En l’absence d’atteinte ganglionnaire (N-), sont pris en compte : l’âge, la taille tumorale, le grade, l’hormonosensibilité Protocole actuellement utilisé : 6 FEC 100* * FEC 100 : 5 Fluorouracile, Epirubicine (100 mg/m 2), Cyclophosphamide FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI 10 La chimiothérapie néo-adjuvante Tumeur dont le volume ne permet pas la conservation mammaire et/ou à croissance rapide Cancer du sein inflammatoire Tumeur loco-régionalement évoluée FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI 11 L’ intercycle • Nausées-vomissements : immédiats : sétrons, aprépitant ; différés : anti-émétiques « classiques » • Stomatite : bains de bouche (potion de saint Louis*) ; à discuter selon le contexte : Zovirax , Triflucan • « Courbatures » liées au docétaxel : antalgiques palier 1 * Potion de saint Louis : bicarbonate de sodium 14 ‰ + 1 flacon de Fungizone + Eludril . Conservation 48 h 00 au réfrigérateur. FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI L’ intercycle par Patient 6 FEC 100 3 FEC 100 -3 D Cycle 1 à 3, % 13, 2 10, 1 Cycle 4 à 6, % 11, 0 1, 6 Stomatite gr 3 -4 % 4, 0 5, 9 Oedéme mod-sev % (cy 4 -6) 0, 3 4, 8 Onycholyse mod-sev % (cy 4 -6) 1, 0 10, 3 Aménorrhée, % 72, 4 68, 4 Nausée-vomissement gr 3 -4 Données PACS 01 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 12

Principes thérapeutiques CSI L’ intercycle • Hyperthermie : FNS indispensable, surtout autour du nadir : PNN < 500 = aplasie fébrile = hospitalisation. Prescription de facteurs de croissance : prophylaxie primaire si contexte particulier ; sinon, prophylaxie secondaire. • Signes hémorragiques cutanéo-muqueux : FNS • Anémie FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 13

Principes thérapeutiques CSI L’ intercycle par Patient 6 FEC 100 3 FEC 100 -3 D Cycle 1 à 3, % 21, 0 21, 5 Cycle 4 à 6, % 20, 2 10, 9 Neutropénie fébrile, cy. 4 -6 % 3, 7 7, 4 Infection gr 3 -4 % 1, 6 Anémie gr 3 -4 % 1, 4 0, 7 Thrombocytopénie gr 3 -4 % 0, 3 0, 4 Neutropénie gr 3 -4 (j 21) Données PACS 01 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 14

Principes thérapeutiques CSI 15 Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de la chimiothérapie Diminution relative du risque de Rechute (%) Décès spécifique (%) Décès (%) Global 23 ± 2 17 ± 2 15 ± 2 < 40 ans 40 -49 ans 50 -59 ans 60 -69 ans > 70 ans 40 ± 6 36 ± 4 23 ± 3 12 ± 11 27 ± 7 30 ± 5 15 ± 4 9 ± 4 13 ± 12 29 ± 7 27 ± 5 15 ± 3 7 ± 3 12 ± 11 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Namer, St Paul de Vence 2005

Principes thérapeutiques CSI 16 Les thérapies ciblées Facteur de croissance Trastuzumab : Herceptin Signal de transmissi on au noyau Site de fixation Récepteur Her-2 ou C-erb. B 2 Activité tyrosine kinase Activation du gêne Division cellulaire Surexpression de Her-2 (3+ en IHC ou 2+ IHC et FISH+) Toute tumeur N+ ou N- de plus de 6 mm et au moins un facteur pronostic défavorable Une perfusion toutes les 3 semaines pendant 52 semaines Surveillance cardiaque tous les 3 mois FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI 17 - Risque de récidive 52% - Médiane de SSP - à 3 ans : 87% vs 75% - à 4 ans : 85% vs 67% soit gain absolu de 12 et 18 % - Un délai avant la 1° rechute M+ plus long : - à 3 ans : 90% vs 81% - à 4 ans : 90% vs 74% FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI 18 L’hormonothérapie Pour toute tumeur hormonosensible, c’est à dire exprimant soit les récepteurs aux oestrogènes (RE+), soit les récepteurs à la progestérone (RP+), soit les 2. • Patiente prémenopausée : tamoxiféne 20 mg/jr x 5 ans • Patiente ménopausée : le traitement doit comporter une antiaromatase. Plusieurs schémas peuvent être proposé : anti-aromatase (AA) pendant 5 ans tamoxifène 2/3 ans suivi d’une AA pendant 2/3 ans AA après 5 ans de tamoxifène AA 2/3 ans suivi de tamoxifène pendant 2/3 ans FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI 19 Tamoxifène : échographie pelvienne avant prescription, puis uniquement en cas de symptômes Métrorragies = échographie pelvienne + avis gynécologique pour hystéroscopie. Echographie doppler au moindre doute de TVP FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI 20 Anti-aromatases : - bilan lipidique - ostéodensitométrie osseuse et marqueurs biologiques du remodelage osseux Risque faible • T score > -1 • Absence d’antécédents de fracture • pas d’hyper-remodelage osseux mesures hygiéno-diététiques calcium et vitamine D si déficit d’apport DMO à 2 ans FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Risque élevé • T score < - 2. 5 • ou T score entre – 1 et -2, 5 : ü et facteurs de risque cliniques ü et/ou hyper-remodelage osseux Biphosphonates + 1 g Calcium et 600 UI de vitamine D 2 par jour DMO à 1 an (utile ? )

Principes thérapeutiques CSI 21 Fréquence : Variable entre 18 et 36% selon les essais mais 80% dans les Anti-aromatases et douleurs osseuses observatoires Décrites par les patientes de façon très imprécises Augmentation de douleurs pré-existantes ; Invalidantes dans plus de 50% des cas Apparaissent entre 6 mois et 2 ans et disparition ou atténuation en 6 à 18 mois pour 75% Mécanisme non connu à l’heure actuelle Par ordre de fréquence: mains genoux, hanches, rachis lombaire, épaules (raideur matinale) Répercussion sur l’observance Conduite à tenir Information à la mise en route du traitement Pas de bilan standardisé Eliminer les autres étiologies (avis rhumatologique) Réactives aux antalgiques simples de palier 1 (prise au coucher) Activité physique recommandée +++ Discuter le changement d’AA ou passage au Tamoxifène FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Principes thérapeutiques CSI 22 Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de l’hormonothérapie Diminution relative du risque de Rechute (%) Décès spécifique (%) Décès (%) Global 39 ± 2, 8 32 ± 4 24 ± 3 < 40 ans 40 -49 ans 50 -59 ans 60 -69 ans > 70 ans 44 ± 10 29 ± 7 34 ± 5 45 ± 5 51 ± 12 41 ± 12 24 ± 9 24 ± 7 35 ± 6 37 ± 15 37 ± 12 18 ± 9 16 ± 7 27 ± 5 35 ± 11 N N + 39 ± 4 31 ± 5 20 ± 4 29 ± 5 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Namer, St Paul de Vence 2005

Principes thérapeutiques CSI 23 Chronologie des traitements Chirurgie 3 à 6 sem. radio. Th. hormono. Th. Chimio. Th. 3 à 4 sem chirurgie Chirurgie J 8 à J 42 chimio. Th. 3 à 6 sem radio. Th. hormono. Th. FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Herceptin

Principes thérapeutiques CSI Chronologie des traitements Reconstruction mammaire : 3 mois après chirurgie seule ; 3 à 6 mois après la fin de la chimiothérapie ; 6 à 12 mois après la fin de la radiothérapie Symétrisation : 3 à 6 mois après la reconstruction Reconstruction de la PAM en dernier FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 24

Surveillance 1 Détecter la rechute, locorégionale (+++) et à distance Gérer : les complications tardives les conséquences gynécologiques les effets secondaires de l’hormonothérapie (AAs: os, chol) Réinsertion socio-professionnelle Règles hygiéno-diététiques : SPORT ! Beaucoup d’écoute…………. médecin traitant oncologue FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 gynécologue Radiosénologue

Surveillance 2 Risque de rechute : jusqu’à quand ? (1) Si tumeur RH + et Her 2 nég, risque permanent, y compris au delà de 5 ans avec deux pics (2/3 ans et 8 ans) Taux de récidive annuel (%) 16 12 8 p. N+ 4 p. N- 0 0 2 4 6 Années FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 8 10

Surveillance Risque de rechute : jusqu’à quand ? (2) Si tumeur triple nég ou HER 2 +++, risque majeur à 2 ou 3 ans. Rechutes au delà de 5 ans exceptionnelles FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 3

Surveillance L’imagerie mammaire : OUI ! - Incidence des seconds cancers du sein : 3 % à 5 ans, 8 % à 10 ans et 10% à 15 ans - Facteurs de risque : - âge jeune du 1° - antécédents familiaux et terrain génétique - histologie du 1° (lobulaire) Quels examens et rythme de réalisation ? - mammographie +/- échog annuelle(s) - ! IRM dans des circonstances particulières uniquement FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 4

Surveillance Diagnostic précoce : quel intérêt ? Rosselli, 1994 Cancer du sein M 0 N = 1243 Rx Thorax + Scinti Os Ex Clinique + Mammo Pas de différence de mortalité à 5 ans : 18, 6 vs 19, 5% GIVIO, 1994 Cancer du sein M 0 N = 1320 Rx Thorax + Scinti Os + Biologie + Echo foie Ex Clinique + Mammo Pas de différence en survie globale à 71 mois : 20 vs 18 % Pas de différence QDV Surveillance : en l’absence de symptôme, pas d’imagerie en dehors de la mammographie annuelle FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 5

Surveillance 6 Le Ca 15 -3 : quel intérêt ? § Spécificité : 90 % - Variations physiologiques : grossesse. 5 à 7% des individus sains - Variations liées à des pathologies non tumorales : infectieuses, maladies auto-immunes, cirrhoses etc … - Variations liées à des pathologies tumorales bénignes ou malignes mais non mammaires : cancer ovaire, pancréas etc… § Sensibilité - 19 à 20% des patientes M+ ne surexpriment pas le CA 15 -3 FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Surveillance Séquelles fonctionnelles des traitements locaux • Cicatrices douloureuses ; bride axillaire • Lymphoédeme (1/3 ptes) ; complications infectieuses (érysipèle, cellulite, lymphangite) Prévention : respect des consignes concernant l’utilisation du membre supérieur Traitement : drainage lymphatique manuel, contention, veinotoniques • Douleurs et limitation de la mobilité de l’articulation scapulo-humérale • Fibrose, télangiectasies FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 7

Surveillance Complications tardives de la chimiothérapie • Toxicité cardiaque (< 2% d’IVG) (anthracyclines, Herceptin ? ) • Leucémie aigue secondaire FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 8

Surveillance 9 Complications tardives de la chimiothérapie • Après un suivi médian de 7 ans, le risque de développer une DVG symptomatique est de: – 1. 36% (IC 95: 1. 10 -1. 62) si anthracyclines – 0. 20% (IC 95: 0. 06 -0. 36) sinon • L’apparition d’une DVG est principalement dans les 2 ans qui suivent le traitement. Aucun cas n’a été observé après la 9ème année. • Un seul décès toxique a été enregistré (0. 04%) Tox cardiaque tardive ; données base GFEA (3577 ptes) FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

Surveillance Réinsertion et qualité de vie • Asthénie • Troubles neuro-cognitifs • Prise de poids • Troubles gynécologiques • Troubles psychologiques FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010 Aménorrhée chimio-induite 10