AUTOIMUNITN ONEMOCNN Martin Lika AUTOIMUNITN PATOLOGICK REAKTIVITA rozvj

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Martin Liška

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA - rozvíjí se po prolomení autotolerance - způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých - dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání Ø faktory podílející se na prolomení autotolerance: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd. ) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd. )

PROLOMENÍ AUTOTOLERANCE Ø infekce a trauma: - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenů, vůči kterým nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních antigenů s autoantigeny (molekulární mimikry) polyklonální aktivace B lymfocytů: - vyvolána na T-independentními antigeny = lipopolysacharidy (polyklonální mitogen B lymfocytů) → nespecifická stimulace B lymfocytů a produkce protilátek (většinou třídy Ig. M) - reakce polysacharidů a polymerních peptidů s velkým množstvím BCR, vznikající signály stačí k vyvolání buněčného dělení a diferenciace B lymfocytů na plazmatické buňky bez pomoci Th lymfocytů

IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE § II typ imunopatologické reakce – Gravesova- Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myasthenia gravis, Goodpastureův syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, Idiopatická trombocytopenická purpura § III typ imunopatologické reakce - Systémový lupus erythematodes, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritida § IV typ imunopatologické reakce - Diabetes mellitus (insulin-dependentní), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ § Systémová - postiženo více orgánů a tkání § Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán provázené postižením dalších orgánů § Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ § § § § § Systémový lupus erythematodes Revmatoidní artritida Sjögrenův syndrom Dermatopolymyozitida Systémová sklerodermie Smíšená choroba pojiva Antifosfolipidový syndrom Vaskulitidy Sarkoidóza

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES § Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém § autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující ds. DNA se ukládají v tkáních § laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C 4, C 3, hypergamaglobulinémie

AUTOPROTILÁTKY § Autoprotiátky: ANA, ds. DNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům

KLINICKÉ PROJEVY SLE § artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) § kožní postižení § postižení lymfatických uzlin a sleziny § hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie) § plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE § gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida) § lupusová nefritida § postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA § systémové chronické zánětlivé onemocnění, postižení kloubních synoviálních membrán § příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace § mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA § laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie § autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA § RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROM § chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) § primární - projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida § Neerozivní polyartritida, pancreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROM § celkové příznaky (únava, slabost, subfebrilie) § sekundární - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

AUTOPROTILÁTKY § autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B), ANA- zrnitý typ, RF

Vaskulitidy § zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat § poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně § patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů § histologicky nález proliferace intimální vrstvy, známky trombózy a fibrinoidní nekrózy, v lézích neutrofilní a eozinofilní granulocyty, lymfocyty a plazmatické buňky § hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy § p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom) § c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg- Strauss syndrom)

Klasifikace § Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida) § Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc) § Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg. Strauss sy. , Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura) § Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

Dermatopolymyozitida § systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida) § myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1) § infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

Projevy § bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost § kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky § dysfagie, postižení dýchacích svalů § myokarditida, srdeční arytmie

Ruce mechanika Heliotropní exantem Gottronovy známky

Diagnostika § v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu § abnormální elektromyogram ( nízké potenciály motorických jednotek) § biopsie svalů (zánětlivá infiltrace s nálezem lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza myofibril se současnými známkami regenerace)

Autoprotilátky § ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům § ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-t. RNA syntetáza)

Systémová skleróza § skleróza kůže a/nebo dalších orgánů § Difúzní sklerodermie (progresivní systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm. plíce a GIT) § Limitovaná forma je mnohem lehčí § Limitovaná forma je často součástí CREST syndromu (CREST: Calcinosis, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektászie)

Immunologické nálezy § ANA, ENA: anti-Scl-70 (fluorescence jadérek), anti-centromery

Smíšená choroba pojiva (MCTD) § Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy (překryvný (overlap) syndrom) § Projevy: bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudův fenomen, myositida, sklerodaktylie § Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) a anti-U 1 -RNP protilátky (ENA)

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ § § § § Ulcerózní kolitida Crohnova choroba Celiakie Autoimunitní hepatitidy Primární biliární cirhóza Primární sklerotizující cholangoitida Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT § Ulcerózní kolitida § chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta § projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida) § autoprotilátky proti atyp. p. ANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT § Crohnova choroba § chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury, píštěle) § Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida, iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) § autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická p. ANCA, a- pankreas

Primární biliární cirhóza § chronické zánětlivé onemocnění charakterizované obliterací malých intrahepatálních žlučovodů a periportálním zánětem, vedoucím k fibróze a následně cirhóze § infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD 8+) způsobuje poškození biliárních cest, nepostihuje jaterní parenchym

Primární biliární cirhóza § Projevy: hepatosplenomegalie, svědění kůže, artralgie, únava, pigmentace kůže, xantomy, xantelazmata, osteomalacie, ikterus § Laboratorní vyšetření: § elevace ALP, ceruloplazminu, lipoproteinů, cholesterolu, zvýšení C 3 složky komplementu, zvýšení cirkulujících imunokomplexů, polyklonální zvýšení Ig. M § Pomocná vyšetření: biopsie jater

Autoprotilátky § Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek AMA– krysí ledviny, jaderné tečky –Hep 2 buňky

Autoimunitní hepatitidy § autoimunitní chronický zánět převážně periportální oblasti jater charakterizovaný přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty B a T (CD 4+) § dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy § příznaky: febrilie, artralgie, myalgie, perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida § v rozvinutém stádiu: ikterus, hepatosplenomegalie, pavoučkové névy

AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY § typ I - autoprotilátky proti SMA, ANCA, SLA § typ II – autoprotilátky proti antigenům mikrozómů LKM-1 § typ III - autoprotilátky proti rozpustným jaterním antigenům SLA § typ IV - překryvný syndrom s PBC - AMA

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ § § § Autoimunitní endokrinopatie Autoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenie Autoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE § § § § Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Poporodní thyreoiditida Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom Atrofická gastritida s perniciózní anémií

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU § Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) § autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty § a. TPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), a. IGF 1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU § Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) § Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

Juvenilní diabetes mellitus § destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu § nedostatečná sekrece inzulinu § projevy- příznaky DM § imunologie: autoprotilátky proti GADdekarboxyláza kyseliny glutamové (primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

Autoimunitní polyglandulární syndromy § postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy § kombinace různých autoimunitních endokrinologických onemocnění § Projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle sdružených podjednotek

Klasifikace Typ I Candidiáza Addisonova choroba Hypoparathyreoidismus Autoimunitní postižení reprodukčního systému Alopecie, Malabsorpce Autoimunitní hepatitida Typ II Addisonova choroba Autoimunitní thyreoiditida (Graves-Basedow) IDDM Autoimunitní postižení reprodukčního systému, Vitiligo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myasthenia gravis) Typ III Autoimunitní thyroiditida IDDM nebo Perniciózní anémie nebo AI onemocnění lok. mimo endokrinní systém (myasthenia gravis)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU § Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) § Myasthenia gravis § Roztroušená skleróza

Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain. Barré) § zánětlivá demyelinizační periferní neuropatie § začátek často 1 -3 týdny po infekci (Campylobacter jej. ) § příznaky: rychle progredující slabost a parestézie DK, HK s postupem na oční a dýchací svaly, vedoucí k respiračnímu selhání § imunologické vyšetření: autoprotilátky proti membráně gangliosidů (zkříženě reagují s lipopolysacharidy Campylobacter jejuni)

Myasthenia gravis § onemocnění charakterizované přítomností autoprotilátek proti Ach receptorům § Ab po vazbě na postsynaptickou membránu neuromuskulárního spojení blokují převod vzruchu přes nervosvalovou ploténku § IK působí sek. poškození nervosvalové ploténky § projevy: postupně progredující svalová slabost § postižením okulokutánních svalů (ptóza víček, diplopie), postižení svalů tváře a faryngu (dysartrie, dysfagie), kosterního svalstva (potíže při chůzi do schodů, postižení dýchacích svalů) § Pomocná vyšetření: EMG

Roztroušená skleróza § chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu § postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS § projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře § autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární glykoprotein) § likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálněoligoklonální Ig. G v likvoru, rozdíl v poměru CD 4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi § pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE § Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům § Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) § Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

LÁTKY S IMUNOSUPRESIVNÍM PŮSOBENÍM § GLUKOKORTIKOIDY § LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ § LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ § MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY § ANTI-T LYMFOCYTÁRNÍ IMUNOGLOBULINY § SOLUBILNÍ FORMY RECEPTORŮ PRO CYTOKINY (IL 1 Ra) § PROTIZÁNĚTLIVÉ CYTOKINY (INF ß)

GLUKOKORTIKOIDY § Lipofilní látky- prostupují přes cytoplazmatickou membránu → v cytoplazmě se vážou na specifické receptory → konformační změna receptoru → přestup do jádra a vazba na DNA § aktivace transkripce genů pro lipokortin (útlum tvorby kys. arachidonové), zesílení transkripce genů pro IL-1 II typu (útlum prozánětlivých účinků IL-1) § Inhibice produkce IL-1, 2, 3, 5, 6, 8, 12, 18, IFN-γ, TNFα, GM-CSF § Léčba : bronchiálního astmatu (inhalační), alergická rýma a atopický ekzem (topické), autoimunitní choroby (pulzní terapie) § Závažné nežádoucí účinky: hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, Cushingoidní syndrom, katarakty, osteoporóza, poruchy růstu u dětí.

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ § Dlouhodobě v nízkých dávkách nebo nárazově ve vysokých § Azathioprin- zásah do biosyntézy purinových bázídeplece buněčných zásob purinů → útlum syntézy RNA a DNA § působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po stimulaci antigenem § RA, SLE, RS, transplantace § Mykofenolát mofetil → blok syntézy guanosinu → inhibice proliferace T a B lymfocytů, interference s adhezivními interakcemi mezi leukocyty a endotelovými buňkami § transplantace solidních orgánů

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ § Cyklofosfamid → alkylace a cross-links makromoleku. L DNA, RNA → snížení počtu a funkce T a B lymfocytů, snížení tvorby protilátek (lymfopenie) § RA, SLE, RS, vaskulitidy, transplantace § § Metotrexát - antagonista kys. listové, blok syntézy DNA → snížení tvorby protilátek, útlum působení IL 1, snížení tvorby IL-5, indukce IL-10 a 4 = přesun Th 1 aktivity k Th 2 § RA, vaskulitida, systémové onemocnění pojiva

LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ § Vazba na imunofiliny blokuje signální cestu využívající kalcineurin (fosfatáza) → brání transkripci a produkci IL-2, který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T-lymfocytů, které spouštějí rejekční mechanizmy. § Alogenní transplantace orgánů § Nežádoucí účinky: nefrotoxicita, neurotoxicita, hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus § Cyklosporin A a tacrolimus - blok buněčné aktivace na přechodu z fáze G 0 do G 1

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY § Reagují se solubilními makromolekulami nebo membránovými proteiny § Reakce vede k neutralizaci jejich biologického účinku – blok signální cesty, indukce apoptózy § Myší původ – tendence k nahrazení lidskými imunoglobuliny § Humanizované – myší protein jen v oblasti přímo reagující s antigenem § Nádorová imunologie (lymfom z B řady anti-CD 20), autoimunitní choroby (anti-TNFα), transplantační imunologie (anti-CD 3) § Nosiče cytostatik, radioizotopů k cílené léčbě nádorů

Léčba autoimunitních onemocnění Systémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy Orgánově specifické cytotoxické látky : nespecifická • alkylační látky - cyklofosfamid imunosuprese • analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, Endokrinopatie • antimetabolity - metotrexát substituční léčba • antibiotika- cyklosporin A, produktem žlázy zničené tacrolimus autoimunitním procesem • monoklonální protilátky - inzulin, thyreoidální hormony