Imunodeficience a autoimunitn onemocnn Martin Lika Imunodeficity Humorln

Imunodeficience a autoimunitní onemocnění Martin Liška

Imunodeficity • Humorální – nespecifické - komplemet, MBL, specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) • Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty • Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku • Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

Imunodeficity – kritická věková období projevů • Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity • 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené i přechodné • 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity, sekundární imunodeficity • 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny životního stylu, některé typické infekce první projevy běžného variabilního imunodeficitu • Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu) • Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních imunodeficitů, následky poruchy funkce

Imunodeficity – hlavní klinické rysy • Protilátky - mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie) respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy GIT – průjmy • Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse postižení různých systémů otoky u HAE – deficience C 1 -INH • T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové GIT – průjmy respirační – pneumonie, sinusitidy • Fagocyty - abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce granulomatozní záněty

Primární imunodeficience

I. Poruchy fagocytózy 1/ Kvantitativní – snížení počtu granulocytů (mutace elastázy neutrofilů) Kongenitální chronická agranulocytóza Cyklická agranulocytóza (neutropenie)

I. Poruchy fagocytózy 2/ Kvalitativní poruchy - narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD) • X-vázaná (60%), event. recesivní dědičnost • porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event. jeho aktivace → neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např. H 2 O 2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např. Staph. aureus nebo Pseudomonas aeruginosa) Kl. obraz: tvorba granulomů v orgánech Dg: test vzplanutí (FCM) Ter: ATB profylaxe, u těžších případů BMT

II. Poruchy komplementu a/ Hereditární angioedém (HAE) • Absence nebo funkční porucha C 1 inhibitoru → nekontrolovaná aktivace kininového systému → otoky • Otoky kůže, sliznic úst a hrtanu (život ohrožující), střevní sliznice (napodobují NPB) • Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický nebo stomatologický výkon, interkurentní infekt • Ter: preventivně – androgenní hormony, EACA, koncentrát C 1 inhibitoru akutně – koncentrát C 1 -inhibitoru nebo čerstvé plazmy - nově se podává blokátor receptoru pro bradykinin (ikatibant) nebo rekombinantní C 1 inhibitor

III. Poruchy protilátek a/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná ) • blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit Brutonovy tyrozinkinázy • neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, absence B-lymfocytů Kl. obraz: pneumonie, pyogenní otitidy způsobené zjm. opouzdřenými mikroby Ter: celoživotní substituce Ig b/ CVID (Common Variable Immunodeficiency), běžný variabilní imunodeficit • porucha funkce B-lymfocytů, výrazné snížení Ig. G a Ig. A, počty B-lymfocytů normální • připomíná a/, ale projevy začínají později (ve 2. - 3. dekádě života) Kl. obraz: recidivující respirační infekce, hlavně pneumonie Ter: substituce Ig

III. Poruchy protilátek c/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství • nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm. Ig. G, upraví se do cca 3 let věku • častější výskyt zjm. respiračních infekcí Ter: podávání ATB, event. až Ig d/ Selektivní deficit Ig. A • porucha funkce B-lymfocytů Kl. obraz: recidivující lehčí infekce respirační, často bez příznaků e/ Selektivní deficity podtříd Ig. G a specifických Ig. G protilátek • projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)

IV. Kombinované poruchy a/ SCID (Severe Combined Immunodeficiency), těžký kombinovaný imunodeficit • X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i buněčné imunity • těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis) • imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-, nízké Ig • Formy: X-vázaná forma – nejčastější, T-B+NK-, defekt společného gamma řetězce pro receptory důležitých cytokinů → absence T-lymfocytů AR forma – T-B-, enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA → lymfopenie Ommenův sy. - defekt rekombináz → porucha VDJ rekombinace → proliferace jednoho nebo více klonů autoreaktivních T-lymfocytů Ter: přechodně ATB, IVIG zásadní význam má BMT u deficitu ADA úspěšná genová terapie

IV. Kombinované poruchy b/ di. George syndrom • porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3. a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek) • srdeční vady Kl. obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC • deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizují Ter: kompletní = BMT, parciální = symptomatická

V. Imunodeficience s dysregulací imunity a/ X-vázaný lymfoproliferativní syndrom (XLP) • Abnormální odpověď na infekci EBV, která vede k nekontrolované lymfoproliferaci • Porucha genů lokalizovaných na chromozómu X - mutace genu kódujícího protein asociovaný se signální aktivační molekulou lymfocytů SLAM (SAP) nebo inhibitor apoptózy (XIAP) • Dochází k nekontrolované lymfoproliferaci a poruše funkce NK buněk • EBV infekce probíhá fulminantně nebo až fatálně s jaterním selháním → pacienti, kteří přežijí, jsou ohroženi rozvojem B lymfocytárních lymfomů, hypogamaglobulinémie podobné CVID nebo aplastické anémie • Pokud není před vznikem EBV infekce provedena transplantace kostní dřeně, bývá onemocnění dříve či později smrtelné.

VI. Dobře definované syndromy s imunodeficiencí a/ Hyper. Ig. E syndrom (HIES, Jobův syndrom) • Ekzém + kombinovaný imunodeficit projevujícími se recidivujícími abscesy (tzv. studené abscesy) + opakované sinopulmonální infekce • Onemocnění má buď častější AD formu podmíněnou mutací genu STAT 3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), nebo méně často formu AR podmíněnou mutací genu DOCK 8 (Dedicator Of Cyto. Kinesis 8) Kl. obr. : projevy často již v kojeneckém věku recidivující stafylokokové abscesy v kůži, plicích, kloubech nebo vnitřních orgánech recidivující sinopulmonální infekce, pneumatocele těžký atopický ekzém u AD formy poruchy skeletu (hrubé rysy obličeje, spontánní fraktury kostí, osteopenie), opožděná erupce zubů

VI. Dobře definované syndromy s imunodeficiencí a/ Hyper. Ig. E syndrom (HIES, Jobův syndrom) Dg: klinické rysy enormně vysoké hladiny sérového Ig. E (˃ 2000 IU/ml) genetické vyš. Ter: profylaktické podávání protistafylokokových antibiotik dermatologická terapie ekzému abscesy se léčí chirurgicky

VI. Dobře definované syndromy s imunodeficiencí b/ Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS) • X-vázaná, recesivně dědičná porucha • snížení počtu trombocytů, které jsou navíc malé (mikrotrombocytopenie), ekzém a imunodeficience • Podkladem je mutace genu WASp vedoucí ke snížené produkci proteinu WASp, který je exprimován zejména hematopoetickými buňkami (zajišťuje dynamické změny cytoskeletu nezbytné pro fungování imunitních buněk) Kl. obr: kombinovaná imunodeficience: snížení Ig (↓snížené Ig. M; ↑Ig. A a Ig. E) + porucha funkce T lymfocytů → opakované otitidy a sinusitidy, autoimunitní poruchy trombocytopenie → zvýšená krvácivost

VI. Dobře definované syndromy s imunodeficiencí b/ Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS) Dg: klinické příznaky průkaz snížené exprese WASp leukocyty genetické vyš. Ter: léčba je symptomatická v případě vhodného dárce je možná BMT zkouší se i genové manipulace.

Substituční léčba imunoglobuliny • vyrábějí se frakcionací lidské plazmy od většího množství (1000) dárců • vyšetřování dárců, inaktivační postupy k minimalizaci rizika přenosu infekce • obsahují pouze Ig. G, minimální obsah Ig. A • preparáty pro i. v. (Gammagard, Octagam) nebo s. c. použití (Subcuvia, Gammanorm)

Indikace substituční léčby • Primární protilátkové imunodeficity (IVIG) – zjm. XLA nebo CVID, přechodně i u těžkých kombinovaných imunodeficitů (SCID) • Někdy je nutno podávat i u deficitu podtříd Ig. G nebo specifických protilátek • Sekundární protilátkové imunodeficience – typicky leukémie z B lymfocytů, lymfomy

Dávkování IVIG • Agamaglobulinémie – i. v. imunoglobuliny 400 -600 mg/kg/měsíc • Pravidelná substituce v denních stacionářích v intervalech 3 -4 týdnů • V posledních letech se stále častěji prosazuje „home therapy“ aplikace subkutánních Ig infúzní pumpou (cca každých 5 -7 dnů, větší komfort pro pacienta, méně nežádoucích reakcí)

Nežádoucí účinky léčby • Alergické reakce až anafylaktický šok • U menších reakcí (třesavka, bolest hlavy, třesavka) obvykle postačí jen zpomalení infúze • Někdy je nutné podat před aplikací infúze KS • Změna preparátu (nižší obsah Ig. A)

VI. Sekundární imunodeficity • AIDS • Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa, chřipka • Metabolické poruchy – diabetes, urémie • Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním buňkám – neutrofily, lymfocyty • Chronické choroby GIT a jater • Maligní onemocnění • Popáleniny, pooperační stavy, traumata • Těžké výživové karence • Chronické infekce • Ionizující záření • Polékové imunodeficience, imunosuprese • Chronický stress • Chronická expozice chemickým škodlivinám

Syndrom získané imunodeficience (AIDS) • Způsoben Retrovirem HIV 1 nebo HIV 2 • Současná incidence 37 mil. lidí, nejvíce postižena střední Afrika, 2 mil. nových infekcí za rok, 1. 2 mil. Úmrtí za rok • CZ: 10/14 - HIV+ 2330, AIDS 423, úmrtí 310 • Virus napadá buňky nesoucí CD 4 (CD 4+ pomocné Tlymfocyty); rovněž infikuje makrofágy a buňky CNS • Virus vstupuje do buněk prostřednictvím CD 4 receptoru nebo některých molekul pro chemokiny (CCR 5, CXCR 4) • Genom viru se přepíše do lidské DNA pomocí enzymu reverzní transkriptázy a infikované buňky pak zajišťují replikaci viru • Přenos: pohlavním stykem tělními tekutinami (krev, krevní produkty) z matky na dítě (prenatálně, při porodu, kojením)

Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Fáze: Ø akutní - 3 -6 týdnů po primoinfekci - nespecifické chřipkové příznaky nebo asymptomatické Ø asymptomatická - měsíce až roky - replikace viru, pokles počtu Th-lymfocytů Ø symptomatická - významné snížení Th-lymfocytů - horečky, pokles hmotnosti, nechutenství - infekce (orofaryngeální kandidóza), autoimunitní poruchy, malignity, alergie Ø AIDS – zhroucení imunitního systému - oportunní infekce: pneumocystová pneumonie, Cryptococcus, Mycobacteria, Toxoplasmosis atd. - malignity (Kaposiho sarkom, Burkittův lymfom)

Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Diagnostika: - Sérologická – specifické protilátky, 4 -12 týdnů po primoinfekci - Stanovení antigenu p 24 – možné už před sérokonverzí - Stanovení virové RNA – možné už před sérokonverzí, PCR - Počty Th-lymfocytů Léčba: - HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) – kombinace nukleosidového (Zidovudine) a nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (Nevirapin) a inhibitoru proteázy (Lopinavir)

Syndrom získané imunodeficience (AIDS) Léčba: - Antibiotická a antimykotická profylaxe - Prevence TBC (isoniazid) - Substituce Ig

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA - rozvíjí se po prolomení autotolerance - způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých - dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání Ø faktory podílející se na prolomení autotolerance: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd. ) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd. )

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Systémová - postiženo více orgánů a tkání • Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán, provázeno postižením dalších orgánů • Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • • Systémový lupus erythematodes Revmatoidní artritida Sjögrenův syndrom Dermatopolymyozitida Systémová sklerodermie Smíšená choroba pojiva Vaskulitidy

SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES • Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém • autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující ds. DNA se ukládají v tkáních • laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C 4, C 3, hypergamaglobulinémie

SLE - AUTOPROTILÁTKY • Systémové autoprotiátky: anti-nukleární (ANA), proti dvoušroubovicové DNA (ds. DNA), proti extrahovatelným nukleárním antigenům (ENA) SS-A/Ro, SS-A/La, Sm, proti nukleozomům, proti fosfolipidům (APA)

KLINICKÉ PROJEVY SLE • artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) • kožní postižení • postižení lymfatických uzlin a sleziny • hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie) • plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLE • gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida, slizniční ulcerace) • lupusová nefritida • postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDA • systémové chronické zánětlivé onemocnění, postižení kloubních synoviálních membrán • příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace • mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RA • laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie • autoprotilátky: proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), dále a-CCP, ANA • RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROM • chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) • Primární SS– samostatně • Projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida • Další projevy: neerozivní polyartritida, pankreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROM • Celkové příznaky: únava, slabost, subfebrilie • Sekundární SS - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

AUTOPROTILÁTKY • autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B), ANA- zrnitý typ, RF

Vaskulitidy • zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat • poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně • patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na aktivaci neutrofilních granulocytů • hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

Vaskulitidy - autoprotilátky • p- ANCA (proti myeloperoxidáze) - pozitivní u mikroskopické polyangiitidy, sy. Churg- Straussové • c- ANCA (proti proteináze) - pozitivní u Wegenerovy granulomatózy

Klasifikace vaskulitid • Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida) • Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc) • Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg. Strauss sy. , Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura) • Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • • Ulcerózní kolitida Crohnova choroba Celiakie Autoimunitní hepatitidy Primární biliární cirhóza Primární sklerotizující cholangoitida Plicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT • Ulcerózní kolitida • chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta • projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida) • autoprotilátky proti atyp. p. ANCA, a- tlusté střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT • Crohnova choroba • chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury, píštěle) • Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida, iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) • autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická p. ANCA, a- pankreas

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • • • Autoimunitní endokrinopatie Autoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenie Autoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE • • • Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU • Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) • autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty • a. TPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), a. IGF 1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU • Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) • Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

Juvenilní diabetes mellitus • destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu • nedostatečná sekrece inzulinu • projevy- příznaky DM • imunologie: autoprotilátky proti GAD (dekarboxyláza kys. glutamové = primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU • Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) • Myasthenia gravis • Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza • chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému basickému proteinu • postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS • projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře • autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární glykoprotein) • likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálněoligoklonální Ig. G v likvoru, rozdíl v poměru CD 4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi • pomocná vyšetření - evokované potenciály MRI- demyelinizace

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE • Hemolytická anémie - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům • Trombocytopenie - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) • Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilů

Léčba autoimunitních onemocnění Systémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy Orgánově specifické cytotoxické látky : nespecifická • alkylační látky - cyklofosfamid imunosuprese • analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, Endokrinopatie • antimetabolity - metotrexát substituční léčba • antibiotika- cyklosporin A, produktem žlázy zničené tacrolimus autoimunitním procesem • monoklonální protilátky - inzulin, thyreoidální hormony