ATOPIC DERMATITIS ATOPIC DERMATITIS Nemendur Inga Lra Ingvarsdttir

ATOPIC DERMATITIS

ATOPIC DERMATITIS Nemendur: Inga Lára Ingvarsdóttir Gunnar Einarsson Helga Tryggvadóttir Inga Rós Valgeirsdóttir Hjörtur Haraldsson Hjörtur Brynjólfsson Harpa Viðarsdóttir

Kynning Inga Lára Ingvarsdóttir

Eðlilegt ónæmissvar ¢ Ósérhæfða ónæmiskerfið l ¢ Sérhæfða ónæmiskerfið l ¢ Macrophagar, neutrophilar, sýnifrumur (APC) Sýnifrumur, Teitilfrumur og Beitilfrumur Epitope l Hluti stórsameindar (antigen) sem ónæmiskerfið ber kennsl á (sérstaklega mótefni, B-frumur og cytotoxic T-frumur) Bendtzen 1996

Allergen Antigen sem ögra TH 2 frumum til að breyta Ig. M í Ig. E ¢ Flest frekar lítil og leysanleg og flytjast með þurrum efnum (t. d. frjókornum), flytjast mjög auðveldlega í gegnum slímhúð (mucose) ¢ Mjög oft ensím, auðvelt að komast yfir slímhúðir ¢

Tilfellið ¢ ¢ ¢ ¢ 5 mánaða drengur til barnaofnæmislæknis Exemútbrot dreifð um allan líkama Verst í andliti og á höfði Útbrotin komu við 3. mán. aldur en hafa farið versnandi Mikill kláði – klórar sig til blóðs Feit rakakrem og sterar hjálpa en lækna ekki Var á brjósti til 2. mán. Eftir það ábót með SMA þurrmjólk. Rísgraut undir nóttina

Tilfellið frh. ¢ ¢ ¢ Skoðun: l Grannholda og órólegur l Útbrot um allan líkama l Útbrotin eru rauð og þurr, nema í kinnum þar sem húðin er opin og vessar l Greinilega mikill kláði og klór Fjölskyldusaga l Fyrsta barn l Móðir með ofnæmi fyrir köttum, faðir með asthma l Föðurbróðir með húðvandamál og eggjaofnæmi sem barn Greint með Atopic Dermatitis (barnaexem) og mjólkurofnæmi

Tilfellið frh. ¢ ¢ ¢ 1 árs - versnun: ofnæmi fyrir mjólk og eggjum. Seytandi útbrot í kinnum: staphylococcus aureus 2 ára - versnun: ofnæmi f. mjólk og eggjum. Patch próf jákv. fyrir soja 3 ára – eftirlit: ofnæmi fyrir mjólk og eggjum horfið. Patch próf nú neikv. 6ára - versnun: kattarofnæmi 10 ára – versnun: viðvarandi kattarofnæmi, auk grasofnæmis og astma » The atopic march

Atopic dermatitis ¢ ¢ Atopic vísar í raun til Ig. E miðlaðs ónæmisvars, en í AD þarf það þó ekki að vera Ig. E Kláði og húðbólgur Leggst gjarnan á húð yfir liðum, þar sem mikli hreyfing á sér stað Bráðaviðbragð þekkist af illa afmarkaðum roða, með bjúg, blöðrum og seytli, en á langvinnu stigi er það frekar þykknun húðar sem á sér stað

AD ¢ ¢ 10 -20% í börnum og 13% í fullorðnum 70% AD sjúklinga greinast fyrir 5 ára aldur Ræðst af samspili umhverfis og erfða Hefur aukist 2 -3 x undanfarna 3 áratugi í iðnvæddum löndum l ¢ hreinlætiskenningin 0, 72 -0, 86 samræmi í eineggja tvíburum, og 0, 21 -0, 23 í tvíeggja tvíburum

Atopic march ¢ ¢ Sumir sjúklingar þróa með sér röð atopiskra sjúkdóma 35% AD sjúklinga fá grasaofnæmi og 30% fá astma AD og aðrir atopic sjúkdómar hafa sameiginlega pathogenesu og genamengi Talið er að næming allergens í yfirhúð gæti vakið upp kerfisbundið ónæmissvar, m. a. í efri og neðri loftvegi og valdið þannig öndunarerfiðleikum þeim sem einkenna asthma

Staphylococcus aureus & superantigen ¢ ¢ ¢ Endurteknar sýkingar af Staphylococceus aureus Ýkir upp AD með því að seyta superantigenum Superantigen eru hópur antigena sem örva T frumu svar Bindast MHC class II sameind í heilu lagi á yfirborði og geta svo bundist T frumu viðtökum Hvert superantigen getur bundist 2 -20% allra T frumna

Superantigen ¢ Veldur mjög mikilli framleiðslu CD 4 T frumna á cytokinum, sem hafa tvenns konar áhrif: l l ¢ ¢ ¢ Systemic toxity Bæling adaptive ónæmissvars Örvuðu T frumurnar fjölga sér og fara svo fljótt í apoptosu Almenn bæling ónæmiskerfisins og eyðing ákv. fjölskylda T frumna Superantigen geta einnig kallað fram þol gegn barksterum » Superantigen auka á alvarleika AD með mörgum leiðum.

Fæðuofnæmi ¢ ¢ ¢ Óeðlilegt svar ónæmiskerfis slímþekjunnar við antigenum sem koma inní munninn Allergen í fæðu hafa mikið þol gegn meltingu með pepsinum í maganum Þau komast að yfirborði slímþekju smáþarmanna sem heil allergen l l virkjun mast frumna slímþekju meltingarvegarins leiðir til þess að líkaminn missir vökva yfir þekjuna og útí meltingarveginn, ásamt því að sléttir vöðvar dragast saman. Saman veldur þetta uppköstum og niðurgangi Virkjun mast frumna í dermis og subcutaneus vef (væntanlega vegna allergens sem hefur komist í blóðrásina). Veldur urticariu.

Oral tolerance og ónæmisfræði meltingarvegar Gunnar Einarsson

Yfirlit fyrirlestrar Inngangur. Hvað er oral tolerance? ¢ vinnsla og upptaka antigens í meltingarvegi ¢ frumur sem taka þátt í innleiðingu oral tolerance ¢ Þættir sem tengdir eru innleiðslu á oral tolerance ¢

Inngangur(1) Meltingarvegurinn er stærsta ónæmislíffæri mannslíkamans ¢ Þekja meltingarvegar er stöðugt útsett fyrir margbrotnum próteinum og örverum ¢ Þrátt fyrir þessa miklu útsetningu fyrir framandi fæðu antigenum þá hefur aðeins lítill hluti einstaklinga fæðuofnæmi ¢ Þetta er vegna oral tolerance gegn fæðu antigenum ¢

Inngangur(2) Oral tolerance-skilgreining: ¢ “virk hindrun á ónæmisviðbrögðum vegna antigens vegna þess að líkaminn hefur þegar verið útsettur fyrir viðkomandi antigeni í meltingarvegi” ¢ “oral tolerance refers to a state of active inhibition of immune responses to an antigen by means of prior exposure to that antigen through the oral route”(Chase, 1946).

Vinnsla og upptaka antigens í meltingarvegi ¢ Vinnsla á antigeni í lumen -sýrustig -meltingarensím

Svona eru antigen tekin uppí meltingarvegi:

Aðrir þættir sem skipta miklu máli í ónæmisfræði meltingarvegar ¢ Peyer´s patches ¢ Dendritic frumur

Frumur sem taka þátt í innleiðingu oral tolerance Oral tolerance skiptist í: ¢ High dose ¢ Low dose

Aðrir þættir sem tengdir eru innleiðslu á oral tolerance • Form á antigeni • Erfðasamsetning • Normal bakteríuflóra • Aldur (Mirna Chehade MD, Lloyd Mayer MD)

Að lokum ¢ ¢ ¢ Oral tolerance vegna próteina í fæðu er mjög mikilvægt til þess koma í veg fyrir myndun fæðuofnæmis Flestar rannsóknir á sviði oral tolerance hafa verið framkvæmdar með dýramódelum og enn á eftir að kanna að fullu hvort að sambærilegar niðurstöður fáist með rannsóknum á mönnum Mjög mikilvægt er að skilja þá mekanisma sem leiða til oral tolerance og fæðuofnæmis til þess að hægt sé að þróa lyfjameðferðir.

Dendritískar frumur og þáttur þeirra í ofnæmi Helga Tryggvadóttir

Sýnifrumur sýna T-frumum mótefni ¢ Sýnifrumur (APC) l l l ¢ Macrophagar B-frumur Dendritískar frumur (DC frumur) Hillurnar í versluninni! l kynna antigen fyrir eitilfrumum TImmunobiology 6/e (Garland Science 2005)

DC frumur brúa milli ósérhæfða og sérhæfða ónæmiskerfisins ¢ ¢ Skynja og klófesta antigen Binding antigens virkjar frumuna l ¢ ¢ sérhæft ónæmissvar hefst Ferðast með antigenið til eitla Eiga þar samskipti við óþroskaðar Teitilfrumur

DC frumur hafa áhrif á jafnvægið milli TH 1 og TH 2 frumusvars ¢ Virkjun sérhæfðra viðtaka á yfirborði óþroskaðra dendritískra frumna antigen l vefjaþættir l ¢ Dendritíska fruman þroskast aukin tjáning yfirborðssameinda l seytir cýtókínum l ¢ Hvetur til T-frumuþroskunar í ólíkar áttir

Nature (5, 2003)

Frumur í aðalhlutverki ofnæmissvars í húð T frumur ¢ Dendritískar frumur ¢ Langerhansfrumur l Inflammatory epidermal cells (IDEC) l ¢ Keratinocytar

Hvað gerist við ofnæmi? ¢ Óvenju hátt hlutfall Langerhans frumna og IDEC í húð bera Ig. E sameindir l ¢ Tjá FcεRI-viðtakann l ¢ virkjast við bindingu allergens mikil sækni í Ig. E-tengdar Langerhans frumur ferðast til næsta eitils l hvetja þar framleiðslu TH 2 frumna

The Journal of Clinical Investigation (5, 2004)

T-frumur Inga Rós Valgeirsdóttir

Eðlilegt ónæmissvar T-fruma ¢ ¢ T-frumu viðtakinn (TCR) þekkir antigen sem framandi peptíð bundið MHC sameind Tveir flokkar effector T-fruma 1. Hjálpar T-frumur • CD 4 binst MHC class II • • 2. Cytotoxic T-frumur • ¢ T H 1 T H 2 CD 8 binst MHC class I Miðla frumubundnu ónæmissvari

Sérhæfing CD 4 T-fruma í TH 1 eða TH 2 Ákveður hvort vessabundið (TH 2) eða frumubundið (TH 1) ónæmissvar verður ríkjandi ¢ Ákveðið við clonal expansion ¢ Seyta mismunandi cytokinum og því mismunandi virkni ¢ Ferlið ekki skilið að fullu ¢

Sérhæfing CD 4 T-fruma í TH 1 eða TH 2 ¢ Þættir sem hafa áhrif l Frumuboðefni (cytokines) sem frumur ósérhæfða kerfisins seyta við sýkingu • Aðallega IFN-γ, IL 12 og IL-4 l l Co-stimulators Gerð peptíð: MHC sameinda TH 1 TH 2

Virkjaðar T-frumur ýmsar sameindir og áhrif þeirra

TH 1 frumur og virkjun macrophaga ¢ ¢ ¢ Þekkja antigen á yfirborði macrophaga (peptíð á MHC class II) CD 40 ligand IFN-γ Samruni phagosoma og lysosoma Strangt eftirlitskerfi

TH 2 frumur og virkjun Bfruma ¢ Fyrra merkið l ¢ Antigen tengist BCR Seinna merkið l l l Peptíð: MHC class II komplex CD 40 L Cytokine • IL-4, IL-5, IL-9, IL 10, IL-13 ¢ ¢ Virkjun B-fruma Myndun Ig. E

Treg frumur ¢ ¢ Vísbendingar um að ákveðnar frumur gegni hlutverki við stjórnun á ónæmissvari effector T -fruma Tveir flokkar 1. Natural 2. Adaptive • Th 3 frumur: IL-4, IL-10 og TGF-β • Tr 1 frumur: IL-10 og TGF-β ¢ ¢ Sértækar fyrir ákv. antigen en ósértæk virkni Talið að galli í þeim geti haft áhrif á ofnæmi l Meðferð tengd virkni Treg fruma S. Romani: Allergy, 2006

Mismunandi gerðir ofnæmis

Ig. E og ofnæmi Hjörtur Haraldsson

Ig. E Sjaldgæfasta immúnóglóbúlínið, binst frumum í húð og slímhúð ¢ Er við eðlilegar aðstæður notað gegn sníkjudýrum með því að virkja mast frumur, eosinophila og basophila ¢ Er seytt í ofnæmi og veldur sjúklegu ástandi ¢ Class Switch Recombination (CSR) ¢

2003 Nature Publishing Group

Ferill – CSR 2003 Nature Publishing Group

Viðtakar ¢ FcεRI l l ¢ Er með mikla sækni í Ig. E Finnst á angafrumum, mastfrumum og basophilum Virkjast við krosstengingu á Ig. E Hækkandi magn Ig. E í umhverfi leiðir til enn meiri tjáningar á honum FcεRII/CD 23 l l Frekar litla sækni, talinn hamlandi Tilraunir á músum hafa ekki sýnt mikinn mun ef hann vantar

2003 Nature Publishing Group

Mast frumur ¢ ¢ Eru í kringum litlar æðar og verða fullþroskaðar eftir að þær komast í vefi, Seyta l l ¢ Histamíni-kláði og æðaútvíkkun Ensímum sem brjóta niður vef í kring Framleiða á sama tíma prostaglandín, leukotríen og cytokín

Bráðasvar: Early- og Late. Phase ¢ ¢ Leukotríen virka til að herpa berkjur í asmaviðbragði Cytokínin kalla til eosinophila, basophila og TH 2 frumur sem eru á bak við frekari bólgu og skemmdir ef áfram heldur

Eosinophilar ¢ ¢ ¢ Framleiddir með hjálp frá IL-5 frá Th 2 Laðast að bólgustað með hjálp chemokína Aðal frumurnar í svari gegn sníkjudýrum og seyta toxískum blöðrum til að skemma himnu þeirra Seyta prostaglandínum, leukotríenum og cytokínum sem auka viðbragðið Valda vefjaskemmdum í framlengdri svörun • • • ○ • • • • •

Basophilar ¢ ¢ Blóðbornar frumur með álíka hlutverk og mast frumur og seyta líka histamínum og TNF-α Viðtakar með mikla sækni í Ig. E

Umhverfisþættir og ofnæmi - á misjöfnu þrífast börnin best -

Atopic dermatitis og dýrahald ¢ Menn hafa velt því fyrir sér allt frá árinu 1958 hvort gæludýr hafi áhrif á þróun ofnæmis eða ekki. ¢ Árið 1992 voru Brunekreef et al. fyrstir til að lýsa því neikvæða sambandi sem er á milli dýrahalds og ofnæmis. • Talið vera til komið vegna skekkju, fólk með ofnæmi léti dýrin frekar frá sér.

Skiptir máli hvaða dýr maður á?

Besti vinur mannsins? ¢ ¢ Enginn hefur enn bent á jákvætt samband á milli ofnæmis og hundahalds. Ekki er vitað hvað það er við hunda sem veldur þessu. Zirngibl et al. , Pediatr Allergy Immunol 2002: 13: 394 -401

Skipta gæludýrin ein máli? ¢ ¢ Það hefur fundist merkjanlegur munur á börnum bænda og þeirra sem búa í þéttbýli. Snerting við dýr, endotoxin í fjósum og fjárhúsum auk annarra neysluvenja skipti máli. von Ehrenstein et al. , Clinical & Experiment. Allergy, 2000: 30: 187 -93

Aðrir umhverfisþættir ¢ ¢ ¢ Neysla móður með AD á Lactobacillus GG (LGG) getur minnkað AD hjá börnum þeirra um 50%. (1) Aukin neysla PUFA´s, á kostnað dýrafitu? (2) Sýkingar í æsku eða snerting við liposaccarid frá bakteríum (3) (1) Kalliomåki et al. , Lancet 2001; 1076 -79 (2) Black & Sharpe, Eur Respir J. , 1997; 10; 6 -12 (3) Braback L. Acta Paediatr 1999; 88: 705 -8

“Hygiene hypothesis” + =

Ofnæmispróf

Heildarmagn Ig. E í sermi Það finnst venjulega fremur lítið (<0, 001% af Ig tot. ) af Ig. E í sermi. ¢ Eykst þó við Type I ofnæmi. ¢ Tími sýnatöku skiptir máli (T 1/2 = 2 dagar) ¢

PRICK próf ¢ ¢ “Wheal and flare” Uppleyst allergen er sett á húð og svo er rispað fínt í húðina Jákvætt kontrol, histamín Neikvætt kontrol, saltlausn

RAST próf Svöru n Ig. E 0 <0, 35 k. UA/l 1 0, 35– 0, 7 k. UA/l 2 0, 7– 3, 5 k. UA/l 3 3, 5– 17, 5 k. UA/l 4 17, 5– 50 k. UA/l 5 50– 100 k. UA/l 6 >100 k. UA/l mótefnastyrku r ¢ Það er hægt að mæla sértækt fyrir allergenum ¢ Er gagnlegt til að staðfesta niðurstöðu húðprófs og fyrir þá sem geta ekki farið í húðprófun.

PATCH próf www. centrodianum. it

PATCH próf www. medscape. com/ viewarticle/497714_2

Tvíblind fæðukönnun Til að skera endanlega úr um hvað það er sem er að valda ofnæminu ¢ Viðkomandi gleypir töflu sem hvorki hann né læknirinn veit hvað er í ¢ Óháður einstaklingur fylgist með og skráir niður innihald taflanna ¢

Meðferðir Harpa Viðarsdóttir

Meðferðir ¢ ¢ ¢ Fjarlægja ofnæmisvaldinn (allergen) Sjá til að skaddaða húðin fái nógan raka og bera á mýkjandi smyrls Kláðastillandi lyf → antihistamine Bólgubælandi meðferðir: - staðbundin barkstera meðferð - staðbundin calcineurin-hindrandi meðferð - UV-ljós Stundum þörf á að gefa fúka- og sveppadrepandi lyf samhliða bólgubælandi meðferð

Staðbundin barkstera meðferð Virkar bæði fyrir bráð og þrálát einkenni AD ¢ Barkstera-efni bindast GCR í umfrymi sem flytur þau inn í kjarna þar sem þau miðla áhrifum sínum ¢ Ekki má nota barkstera samfellt í lengri tíma vegna aukaverkana ¢

Staðbundin calcineurinhindra meðferð Calcineurin er prótín-phosphatase → sér um að virkja umritun á genum sem skrá fyrir ýmsum TH 1 og TH 2 cytokineefnum ¢ Calcineurin-hindrar hafa þannig hindrandi áhrif á virkjun á helstu áhrifafrumum (effector cell) í AD ¢ Notað í langar og stuttar meðferðir ¢

UV-ljós ¢ ¢ ¢ Gagnleg fyrir þrálát einkenni AD Blanda af UVA-UVB geislum notaðir l breytt cytokine seytun keratinfruma, hindrun á antigen -sýnandi Langerhansfrumum → UVB l áhrif á cytokine framleiðslu Langerhansfruma og eosinophilfruma → UVA PUVA meðferð er notuð á sjúklinga með mjög dreifð og harkaleg einkenni AD Nýrri meðferð → notaðir UVA 1 geislar, mun áhrifameiri Eftirlit nauðsynlegt vegna aukinnar hættu á krabbameini

Afnæming ¢ Megintilgangur afnæmingar er að endurvekja þol gegn ofnæmisvaldanum l gert með því að breyta T-frumu svari úr TH 2 yfir í Treg

Aðferðir ¢ Allergen-specific subcutaneous immunotherapy (SCIT) l l ¢ ofnæmisvalda sprautað undir húð til að framkalla svar skammtar gefnir á vikufresti í um 6 -9 mánuði, svo viðhaldið með skammtagjöfum á 6 vikna fresti upp í 4 ár Allergen-specific sublingual immunotherapy (SLIT) l l ofnæmisvalda komið fyrir undir tungu og svo er kyngt eftir 1 -2 mínútur auknir skammtar eru gefnir í um 4 -6 vikur, svo viðhaldið allt að 2 ár með skammtagjöfum 1 -3 sinnum í viku

Moingeon et al. Immune mechanisms of SLIT Allergy; 2006: 61: 151 -165