ASTHME TRAVAIL Quoi de neuf dans le diagnostic

ASTHME & TRAVAIL Quoi de neuf dans le diagnostic ? Prof Olivier Vandenplas Service de Pneumologie CHU Mont-Godinne Université Catholique de Louvain olivier. vandenplas@uclouvain. be

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Diagnostic de l’asthme professionnel Diagnostic méconnu § Délai moyen symptômes - diagnostic = Diagnostic complexe 3 ans! ¡ Nombreux agents/expositions responsables

Diagnostic de l’asthme professionnel Diagnostic méconnu § Délai moyen symptômes - diagnostic = Diagnostic complexe 3 ans! ¡ Nombreux agentsexposition responsables ¡ Histoire clinique non fiable Specificité (%) Valeur prédictive positive (%) Valeur prédictive négative (%) Référence 87% 22% 63% 83% Malo, 1991 31/45 (69%) 87% 14% 75% 50% Vandenplas, 2001 19/30 (63%) 89% 50% 77% 71% Quirce, 2003 Agent causal Sujets avec AP Sensibilité (%) Divers 75/162 (46%) Latex

Diagnostic de l’asthme professionnel (2) · Test "étalon-or" ? § British Occupational Health Research Foundation (Nicholson, Occup Environ Med 2005): “A carefully controlled specific inhalation challenge (SIC) comes closest to a gold standard test for some agents causing OA”, but “a negative test in a worker with otherwise good evidence of OA is not sufficient to exclude the diagnosis. ” § Agency for Healthcare Research and Quality (Beach, Chest 2007): “As yet there is no definitive diagnostic test for OA … SIC to be considered a “reference standard” rather than the gold standard”. § American College of Chest Physicians (Tarlo, Chest 2008): “In individuals with suspected sensitizer-induced OA, conducting SIC (where available) is suggested when the diagnosis or causative agent remains equivocal. ”

Test de provocation bronchique spécifique ERS Task Force survey (2013, unpublished)

Test de provocation bronchique spécifique Équipements spécialisés Personnel expérimenté · Méthodologie rigoureuse Vandenplas et al. , ERS Task Force. Specific inhalation challenge in the diagnosis of occupational asthma: consensus statement. Eur Respir J 2014; 43: 1573 -87 ERS Task Force survey (2013, unpublished)

Algorithme diagnostique Résultats des tests immunologiques ne sont pas pris en compte ! Chan-Yeung M & Malo JL, N Engl J Med 1995; 333: 107

Tests immunologiques vs. TPS Agents Test TP positifs/total Sensibilité (%) Specificité (%) Référence Agents de haut poids moléculaire: Enzymes Prick 13/42 100 93 Merget, 1993 Latex Prick 31/45 100 21 Vandenplas, 2001 RAST* 82/107 93 48 Vandenplas, 2015 Prick 19/30 100 20 Quirce, 2003 RAST* 19/30 95 40 Quirce, 2003 Prick 11/27 100 50 Koskela, 2003 RAST* 11/27 82 100 Koskela, 2003 Prick 77/120 45 -67 89 -100 Sander, 2004 RAST* 76/119 76 70 Sander, 2004 Bovidés Céréales * Uni. CAP - Immuno. CAP, Phadia - Thermo Fischer Scientific, Uppsala, Sweden

Tests immunologiques vs. TPS Agents Test TP positifs/total Sensibilité (%) Specificité (%) Référence Agents de haut poids moléculaire: Enzymes Prick 13/42 100 93 Merget, 1993 Latex Prick 31/45 100 21 Vandenplas, 2001 RAST* 82/107 93 48 Vandenplas, 2015 Prick 19/30 100 20 Quirce, 2003 RAST* 19/30 95 40 Quirce, 2003 Prick 11/27 100 50 Koskela, 2003 RAST* 11/27 82 100 Koskela, 2003 Prick 77/120 45 -67 89 -100 Sander, 2004 RAST* 76/119 76 70 Sander, 2004 ELISA 29/62 31 97 Cartier, 1989 RAST* 22/70 28 92 Tee, 1998 Bovidés Céréales Agents de bas poids moléculaire: Isocyanates * Uni. CAP - Immuno. CAP, Phadia - Thermo Fischer Scientific, Uppsala, Sweden

Céréales: Ig. E spécifiques vs. TPS Allergène Seuil de positivité (k. U/l)* Sensibilité (%) Specificité (%) Valeur prédictive positive (%) Valeur prédictive négative (%) Froment (37 TP+/71) Minimal: ≥ 0. 35 87 68 74 82 Seigle (63 TP+/95) Minimal: ≥ 0. 35 87 62 82 71 * Immuno. CAP, Thermo Fischer Scientific - Phadia, Uppsala, Sweden Van Kampen, Allergy 2008

Céréales: Ig. E spécifiques vs. TPS Allergène Froment (37 TP+/71) Seigle (63 TP+/95) Sensibilité (%) Specificité (%) Valeur prédictive positive (%) Minimal: ≥ 0. 35 87 68 74 82 VPP 100%: ≥ 2. 32 51 100 65 Minimal: ≥ 0. 35 87 62 82 71 VPP 100%: ≥ 9. 64 30 100 42 Seuil de positivité (k. U/l)* Valeur prédictive négative (%) * Immuno. CAP, Thermo Fischer Scientific - Phadia, Uppsala, Sweden Van Kampen, Allergy 2008

Céréales: prick-tests vs. Ig. E spécifiques Allergène Seuil de positivité (k. U/l)* Sensibilité (%) Specificité (%) Valeur prédictive positive (%) Valeur prédictive négative (%) Froment (37 TP+/71) Minimal: ≥ 0. 35 87 68 74 82 Seigle (63 TP+/95) Minimal: ≥ 0. 35 87 62 82 71 Prick tests Froment (37 TP+/71) Minimal: ≥ 2 mm 68 74 74 68 Seigle (63 TP+/95) Minimal: ≥ 2 mm 78 84 91 66 Æ SIg. E plus sensibles (87%) que les prick-tests (68 -78%) Van Kampen, Allergy 2008

Céréales: prick-tests vs. TPS Allergène Froment (37 TP+/71) Seigle (63 TP+/95) Sensibilité (%) Specificité (%) Valeur prédictive positive (%) Minimal: ≥ 2 mm 68 74 74 68 VPP 100%: ≥ 5, 0 mm 22 100 54 Minimal: ≥ 2 mm 78 84 91 66 VPP 100%: ≥ 4, 5 mm 38 100 45 Seuil de positivité Valeur prédictive négative (%) Van Kampen, Allergy 2008 Æ Une VPP de 100% peut être atteinte en augmentant le seuil de positivité

Prick-tests: extraits commerciaux (1) Sujets Sensibilité (%) Specificité (%) Valeur prédictive positive (%) Froment 70 38 -58 89 -93 88 -92 49 -58 Seigle 54 21 -81 88 -98 89 -97 40 -72 33 -44 82 -85 36 -48 80 -84 Allergène Soja Valeur prédictive négative (%) Bovins 43 50 -92 90 -97 77 -89 83 -97 Latex 33 67 -89 92 -96 75 -89 88 -96 Bonne spécificté mais sensibilité très variable selon les extraits commerciaux Recommandations: Æ Déterminer le seuil de positivité optimal pour chaque extrait commercial Æ Utiliser plusieurs extraits commerciaux van Kampen V et al. EAACI position paper. Allergy 2013

Prick-tests: extraits commerciaux (2) van Kampen V et al. EAACI position paper. Allergy 2013 Æ Concentrations en protéines et allergènes très variables selon les extraits commerciaux

Céréales: allergènes recombinants vs. TPS Protéine Allergène Sensibilité Spécificité ROC-AUC (p) Profilin Tri a 12. 0102 8% 45% ns Nonspecific LPT type I (ns. LTP 9. 1) Tri a 14. 0101 11% 89% ns Nonspecific LPT type I (ns. LTP 9. 7) Tri a 14. 0201 5% 93% ns Monomeric a-amylase inhibitor 0. 28 (WMAI-0. 28) Tri a 15. 0101 9% 100% ns w 5 -gliadin Tri a 19. 0101 1% 97% ns ab-gliadin Tri a 21. 0101 11% 100% ns Thioredoxin H Tri a 25. 0101 18% 83% ns Thiol reductase homologue Tri a 27. 0101 27% 100% 0. 68 (0. 004) Dimeric a-amylase inhibitor 0. 19 (WDAI-0. 19) Tri a 28. 0101 24% 100% 0. 68 (0. 003) Tetrameric a-amylase inhibitor CM 1 (WTAI-CM 1) Tri a 29. 0101 21% 93% 0. 65 (0. 01) Tetrameric a-amylase inhibitor CM 2 (WTAI-CM 2) Tri a 29. 0201 14% 100% 0. 64 (0. 02) Tetrameric a-amylase inhibitor CM 3 (WTAI-CM 3) Tri a 30. 0101 10% 100% ns Triosephosphate isomerase (TPIS) Tri a 31. 0101 10% 93% ns 1 -cys-peroxiredoxin Tri a 32. 0101 14% 100% 0. 63 (0. 03) Serpin Tri a 33. 0101 8% 100% ns Glyceraldehyde-3 -phosphate dehydrogenase Tri a 34. 0101 5% 100% ns Dehydrin Tri a 35. 0101 2% 100% ns Serine protease inhibitor-like allergen Tri a 39. 0101 18% 100% 0. 66 (0. 01) 55% 100% 0. 84 (<0. 0001) Combinaison Tri a 27+28+29. 02+32+39 Tri a = Triticum aestivum (blé) Sander, J Allergy Clin Immunol 2015

Latex: Ig. E spécifiques vs. TPS 82 TPS + et 25 TPS - Allergène Latex K 82 Sensibilité (%) Specificité (%) Valeur prédictive positive (%) Minimal: ≥ 0. 35 94 48 86 71 Optimal: ≥ 1, 12 85 76 92 61 Seuil de positivité (k. U/l)* Valeur prédictive négative (%) Vandenplas et al. (en préparation)

Algorithme diagnostique Résultats des tests immunologiques ne sont pas pris en compte ! ? ? ® Dysfonction des cordes vocales ® Syndrome d’hyperventilation ® Hypersensibilité chimique multiple, … = 57% des patients! (Chiry, Am J Ind Med 2009) Chan-Yeung M & Malo JL, N Engl J Med 1995; 333: 107

Hyperréactivité bronchique non spécifique Mesure ponctuelle de l’HBNS Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive Méta-analyse par Beach et coll. (Chest 2007; 131: 569) 84 % (69 -93%)* 48% (26 -72%)* 62%¥ 83%¥ 73% (94/129) 51% (199/390) 33% (94/285) 85% (199/234) Malo, Clin Exp Allergy 2011; 497 (n=519 TPS) Valeur prédictive négative * Intervalle de confiance à 95% ¥ Estimation sur base d’une probabilité pré-test de 0. 5 (centres tertiaires) Æ La présence d’une HBNS est sensible mais peu spécifique dans le diagnostic de l’AP; la valeur prédictive positive est donc très faible

Hyperréactivité bronchique non spécifique Mesure ponctuelle de l’HBNS Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive Méta-analyse par Beach et coll. (Chest 2007; 131: 569) 84 % (69 -93%)* 48% (26 -72%)* 62%¥ 83%¥ 73% (94/129) 51% (199/390) 33% (94/285) 85% (199/234) Malo, Clin Exp Allergy 2011; 497 (n=519 TPS) * Intervalle de confiance à 95% ¥ Estimation sur base d’une probabilité pré-test de 0. 5 (centres tertiaires) Æ Faux négatifs = 15%! Valeur prédictive négative

CHU Mont-Godinne Mesure de l’inflammation bronchique Hyperréactivité bronchique Évaluation directe Lavage bronchoalvéolaire & biopsies bronchiques Expectoration induite Obstruction bronchique Évaluation indirecte NO expiré

Expectoration induite Inhalation de solutions salines hypertoniques (3%, 4%, 5%) Avantages Méthode non invasive Sécuritaire Reproductible Liquéfaction (0, 1% DTT) Centrifugation Coloration Inconvénients Infructueux chez 25% des patients Comptages cellulaires Échantillon doit être traité dans les 2 h Traitement et analyse: 2 h Pin I et coll. Thorax 1992; 47: 25; Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1265 Pizzichini E et coll. AJRCCMed 1996; 154(2 Pt 1): 308

HBNS & éosinophiles CHU Mont-Godinne Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive Valeur prédictive négative Mesure de l’HBNS 73% (94/129) 51% (199/390) 33% (94/285) 85% (199/234) Éosinophiles dans l’expectoration >3% 29% (37/129) 86% (337/390) 41% (37/90) 79% (337/429) HBNS absente + Éosinos >3% 22% (28/129) 91% (356/390) 45% (28/62) 78% (356/457) Æ Le taux d’éosinophiles dans l’expectoration augmente légèrement la spécificité et la VPP Malo, Clin Exp Allergy 2011; 497

Augmentation des éosinophiles post-TPS (n=82) Prince et al. Chest 2012; 141: 1522 -7

Augmentation des éosinophiles post-TPS Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive Tous les agents (n=99) 59% (32/54) 86% (42/45) 91% (32/35) 66% (42/64) Haut poids moléculaire (n=42) 67% (22/33) 100% (9/9) 100% (22/22) 45% (9/20) Bas poids moléculaire (n=55) 50% (10/20) 91% (32/35) 77% (10/13) 76% (32/42) Augmentation des éosinophiles >3% Valeur prédictive négative Æ L’augmentation des éosinophiles dans l’expectoration après exposition à un agent sensibilisant est peu sensible mais assez spécifique et confère une VPP élevée Vandenplas et al. (données non publiées)

Augmentation des éosinophiles post-TPS 35/68 sujets sans modification du VEMS après un TPS de 2 h �Réaction asthmatique après réexposition chez 6 sujets Sensibilité: Specificité: 4/6 (67%) 27/29 (97%) >3% Valeur prédictive positive: 4/6 (67%) Valeur prédictive négative: 27/29 (97%) Vandenplas O et al. Allergy 2009; 64: 754 -61

CHU Mont-Godinne Éosinophiles & exposition professionnelle Sensibilité Spécificité éosinophiles >1% au travail 65% 76% éosinophiles >2% au travail 52% 80% éosinophiles >6, 4% au travail 26% 92% Girard F. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 845 -50

CHU Mont-Godinne Mesure du NO expiré Avantages Inconvénients Méthode non invasive Influencée par tabac, corticoïdes Réalisable chez les patients ne pouvant pas expectorer Validité? Rapide!

Augmentation du e. NO post-TPS (1) D éosinophiles à 7 h et 24 h Lemière et al. Chest 2010; 137: 617 -22 D e. NO à 7 h et 24 h Æ L’augmentation du e. NO est plus tardive (24 h) que celle des éosinophiles dans l’expectoration (7 h) Æ L’augmentation du e. NO est moins discriminante que celle des éosinophiles dans l’expectoration

Augmentation du e. NO post-TPS (2) Æ L’augmentation du e. NO est une alternative valable à l’augmentation des éosinophiles pour les agents de haut poids moléculaire Lemière et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 1063 -7

e. NO & exposition professionnelle Travailleurs exposés aux animaux de laboratoire Sujets non sensibilisés 2 sujets sensibilisés Asymptomatiques (n=39) ¡Symptomatiques (n=9) Hewitt RS. J Asthma 2008; 45: 101 -7

En conclusion HBNS et/ou � éosinophiles + Taux élevé Ig. E spécifique �AP Chan-Yeung M & Malo JL, N Engl J Med 1995; 333: 107