A signal processing approach to Pharmacokinetics Pharmacodynamics and

A signal processing approach to Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Biopharmaceutics Data Analysis Carlos Óscar Sorzano Sánchez Directores: Dr. Antonio Aguilar y Dra. Consuelo Montejo Madrid, 21 de enero de 2015

Contenidos 1. Introducción 2. Objetivos 3. Metodología 4. Resultados 5. Conclusiones 2

Contenidos 1. Introducción 2. Objetivos 3. Metodología 4. Resultados 5. Conclusiones 3

Motivación 4

Modelado matemático 5

Modelado matemático 6

Contexto • Biofarmacia • Farmacocinética • Farmacodinamia 7

Contexto Interés metodológico Interés farmaceútico 8

Solución tradicional a los problemas 1. Basados en la solución integral de la ecuación diferencial para casos simples y particulares Gabrielsson & Veiner, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic data analysis. Swedish Pharmaceutical Press 2000 Chapter 7. Pharmacokinetics of an Intravenous Bolus Injection in a One-Compartment Model. Chapter 9. Pharmacokinetics of Extravascular Drug Administration. Chapter 11. Pharmacokinetics of Intravenous Infusion in a One-Compartment Model. Chapter 12. Multiple Intravenous Bolus Injections in the One-Compartment Model. Chapter 13. Multiple Intermittent Infusions. Chapter 14. Multiple Oral Doses. Rosenbaum, Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Wiley 2011 9

Solución tradicional a los problemas 2. Identificación de los parámetros basada en “recetas” de cálculo Gabrielsson & Veiner, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic data analysis. Swedish Pharmaceutical Press 2000 10

Contenidos 1. Introducción 2. Objetivos 3. Metodología 4. Resultados 5. Conclusiones 11

Objetivo de la tesis Enmarcar los problemas de biofarmacia, farmacocinética y farmacodinamia en un contexto de sistemas discretos con las ventajas de: 1. No necesitar una solución analítica. 2. Incorporar cualquier régimen posológico. 3. Permitir dosis intravasculares y extravasculares en cualquier configuración temporal. 4. Permitir múltiples medidas en cualquier configuración temporal 5. Permitir determinar la incertidumbre en los parámetros. 6. Ser fácilmente implementable. 7. Permitir la integración de las tres disciplinas. 8. Mostrar las hipótesis implícitas adoptadas por la aproximación tradicional. 9. Dotar de un marco teórico mucho más general que el tradicional. 12

Contenidos 1. Introducción 2. Objetivos 3. Metodología 4. Resultados 5. Conclusiones 13

Señales, … 14

Señales, … 15

…, sistemas, … 16

…, y ruido 17

El problema farmaceútico Patient system Measurement system 18

Señales de uso habitual Bolo Dirac’s delta 19

Señales de uso habitual Perfusión continua Heaviside’s function 20

Una aproximación de sistemas Parámetros Señal de entrada Señal de salida 21

Un único bolo → Respuesta al impulso del sistema 22

El mito de la convolución/deconvolución Sólo es válido para sistemas lineales e invariantes en el tiempo. Dressman, J. B. and Lennernas, H. Oral drug absroption. Marcel Dekker Inc. 2000 23

La importancia de trabajar con la ecuación diferencial y no su solución: La limitación del estado estable 24

La importancia de trabajar con la ecuación diferencial y no su solución: La limitación del estado estable Dosis: • Días 1 -10: 100 mg/24 h • Días 11 -20: 200 mg+300 mg/24 h 25

Sistema continuo → Sistema discreto 26

Sistema continuo → Sistema discreto 27

Sistema continuo → Sistema discreto: Orden de aproximación 28

Sistema continuo → Sistema discreto: Orden de aproximación: Runge-Kutta 0. 1% → 10 -10 % 29

Sistema continuo → Sistema discreto: Orden de aproximación: Runge-Kutta 30

Sistema continuo → Sistema discreto: Orden de aproximación: Runge-Kutta 31

Sistema continuo → Sistema discreto: Existencia, unicidad y convergencia Problema de Valor Inicial: Existe una solución y ésta es única si se cumple la condición de Lipschitz Un sistema discreto será de la forma: Y el sistema converge si: 32

Sistema continuo → Sistema discreto: Consistencia y estabilidad El sistema es consistente si El sistema es estable si y El sistema es cero-estable si Cero-estabilidad + consistencia → convergencia 33

Sistema continuo → Sistema discreto: Consistencia y estabilidad Cualquier sistema se puede poner de la forma El sistema es absolutamente estable si todas las raíces de cumplen Discretización explícita e implícita: Todos los sistemas implícitos son absolutamente estables 34

Sistema continuo → Sistema discreto: Estabilidad y periodo de muestreo El periodo de muestreo debe garantizar la estabilidad absoluta del sistema Ejemplo: Eliminación de primer orden con autoinducción Regla trapezoidal 35

Sistema continuo → Sistema discreto: Estabilidad y periodo de muestreo =1. 92 min 36

Identificación de sistemas 37

Identificación de sistemas = 38

Identificación de sistemas Marco general de máxima verosimilitud Error de medida Error temporal Least Squares Gausiano Sin error Total Least Squares Gausiano dependiente de la concentración Sin error Weighted Least Squares 39

Identificación de sistemas Marco general de máxima verosimilitud Least Squares: Total Least Squares: Weighted Least Squares: Generalized Least Squares: 40

Identificación de sistemas Marco general de máximo a posteriori (enfoque Bayesiano) Regresión Bayesiana Error de medida Error temporal Distribución a priori Gausiano Sin error Gausiana sin correlación entre parámetros 41

Identificación de sistemas: Algoritmo de optimización local 42

Identificación de sistemas: Algoritmo de optimización global 43

Identificación de sistemas: determinación del nivel de incertidumbre (Bootstrapping) 44

Identificación de sistemas 45

Identificación de sistemas • Residual variance: • Coefficient of determination: • Adjusted coefficient of determination: • Akaike’s Information Criterion: • Bayesian Information Criterion: • Final Prediction Error: 46

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Índice de sensibilidad Administración extravascular con degradación extravascular, eliminación de primer orden 47

Sensibilidad: Parámetros → Medidas 48

Sensibilidad: Parámetros → Medidas 49

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Sensibilidad basada en varianza Pero está asumiendo independencia entre parámetros, la fórmula completa debería usar el Hessiano 50

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Hessiano normalizado: 51

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Cómo proceder si no hay una fórmula analítica: 52

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Absorción constante con eliminación mediada por una enzima 54

Identificabilidad: Medidas → Parámetros Asintóticamente, los parámetros estimados por máxima verosimilitud tienden a los valores reales Con una varianza dada por la matriz de información de Fisher Que en nuestro caso de ajuste por mínimos cuadrados se obtiene 55

Identificabilidad: Medidas → Parámetros Si además hay información a priori (Gaussiana) sobre los parámetros Una consecuencia importante es que hay un límite inferior para la varianza de cualquier estimador de los parámetros (Crámer-Rao lower bound) 56

Identificabilidad: Medidas → Parámetros Instantes de máxima “identificabilidad” 57

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Generalización Dosis intra- y extravascular, absorción de orden 0 y 1, eliminación antes de llegar al compartimento central, eliminación en el compartimento central, compartimento periférico, cualquier tipo de régimen posológico. 58

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Generalización Absorción en múltiples lugares 59

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Generalización Disolución fraccionaria Disolución de 1 er orden Disolución fraccionaria 60

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Estimación de distribuciones Estimación a partir de medidas Conocimiento a priori de la función densidad de probabilidad 61

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Dinamización Unión no competitiva 62

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Modelos integrados Modelo disolución y reacción 63

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Biofarmacia Difusión Primera ley de Fick: Segunda ley de Fick: 64

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Biofarmacia Disolución: • Orden 0: • Orden 1: • Orden fraccionario: • Weibull: • Higuchi: 65

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Biofarmacia • Korsmeyer-Peppas: • Hixson-Crowell: • Baker-Lonsdale • Hopfenberg: • Initial burst: 66

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Biofarmacia Absorción: Primer orden Absorción distribuida espacialmente 67

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacocinética Aclaramiento hepático Aclaramiento renal Recambio Escalado alométrico 68

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacocinética Saturación enzimática Inducción o inhibición enzimática 69

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacocinética Flujo sanguineo Unión a proteína Modelos con metabolitos 70

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacocinética Velocidad de reacción 71

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión a un receptor Unión a varios receptores 72

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión simultanea de varios ligandos a un receptor Unión secuencial de varios ligandos a un receptor 73

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión competitiva: antagonista competitivo, agonista completo y agonista parcial Unión mediante activación o inhibición del receptor 74

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión no competitiva 75

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión de enantiómeros Unión inespecífica 76

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Modelos genéricos • Lineal: • Log-lineal: • Saturación: • Sigmoidal: • Gompertz: • Logística: 77

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia • Richards: • Morgan-Mercer-Flodin: • Weibull: • Hiperbólica: • Compuesto: • Interacción entre fármacos: 78

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Recambio Link models 79

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Transducción y compartimentos de tránsito Tolerancia y rebote 80

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Tolerancia a través de un mediador Tolerancia a través de un precursor 81

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Tolerancia a través de un antagonista 82

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Respuesta fisiológica discreta 83

Contenidos 1. Introducción 2. Objetivos 3. Metodología 4. Resultados 5. Conclusiones 84

Resultados: Ajuste simultaneo (Griseofulvina) 85

Resultados: Parámetros variables en el tiempo (Vancomicina) 86

Resultados: Rebote (Hormona Adrenocorticotrópica) 87

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Biofarmacia: Liberación según Korsmeyer-Peppas 88

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Biofarmacia: Distribución a lo largo del intestino 89

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Biofarmacia: Cantidad absorbida y biodisponibilidad 90

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Farmacocinética: 1 compartimento central y 2 periféricos Farmacodinamia: Efecto sobre el flujo sanguíneo 91

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Biofarmacia: Cantidad absorbida y biodisponibilidad Farmacocinética: Cantidad absorbida y biodisponibilidad Farmacodinamia: Efecto sobre el flujo sanguíneo 92

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Simulación 93

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Identificación de sistemas 94

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Planificación terapéutica 6. 45 mmol/5. 84 h → 6. 51 mmol/6 h 95

Contenidos 1. Introducción 2. Objetivos 3. Metodología 4. Resultados 5. Conclusiones 96

Conclusiones 1. Se ha definido una metodología general para el análisis de datos en biofarmacia, farmacocinética, y farmacodinamia. 2. Esta metodología parte de un sistema de ecuaciones diferenciales que es discretizado e implementado de forma numérica. 3. Se ha prestado especial atención a la precisión y estabilidad del sistema. 4. Se han explorado los aspectos de sensibilidad y selección del periodo de muestreo en el marco propuesto. 5. Se han definido algunas limitaciones de la aproximación tradicional a la luz de la nueva metodología. 97

Conclusiones 6. El marco propuesto permite estimar la incertidumbre para cualquier tipo de distribución de errores y modelo del sistema. 7. El marco propuesto no necesita estimaciones iniciales de parámetros muy precisas, permite manejar parámetros poblacionales, y parámetros variables con el tiempo. 8. También permite el uso de diferentes tipos de vías de administración y métodos de medida. 9. Se ha integrado en el nuevo marco el grueso del cuerpo de modelos de biofarmacia, farmacocinética y farmacodinamia. 10. La nueva metodología permite integrar en un único problema las tres disciplinas. 98

Conclusiones 11. Se ha desarrollado una infraestructura en Matlab y C que permite desarrollar muy rápidamente un nuevo modelo. 12. Se han mostrado aplicaciones en simulación, identificación de sistemas, diseño de tiempos óptimos de muestreo, y diseño de la posología. 99

Preguntas 100