TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPTICO Antonio Rimola

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO Antonio Rimola Servicio de Hepatología Hospital Clínic ATOS

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO TRATAMIENTO DE BASE - De inducción · Primeras semanas, cuando el riesgo de · Combinación de diversos inmunosupresores. - De mantenimiento TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO ATOS rechazo es máximo.

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES - Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus. - Corticosteroides. - Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil. - Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT 3. - Anticuerpos anti-receptor de IL 2: basiliximab, daclizumab. ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO CICLOSPORINA. CARACTERÍSTICAS - Absorción poco predecible - Absorción parcialmente dependiente de bilis: · Colestasis · Drenaje biliar externo - Eliminación hepática: · Disfunción inicial del injerto · Otras complicaciones importantes - Inducción/frenado enzimático por otros fármacos ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO CICLOSPORINA. DOSIFICACIÓN Dosis inicial - 10 -15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral. - Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o insuficiencia renal importantes. Dosis posteriores, según niveles sanguíneos - “Valle”: 150 -350 ng/ml; relación modesta con eficacia y seguridad. - C-max (~C-2 h): mejor relación con resultados clínicos. - Modificaciones si rechazo o efectos adversos severos. ATOS

CICLOSPORINA (Cs. A) Y TRASPLANTE HEPÁTICO NIVELES DE Cs. A (día 10) RECHAZO C-min (“valle”) - Bajos - Medianos - Elevados 35 % 43 % C-max (“pico”) - Bajos - Medianos - Elevados (Grant, Transplantation 1999) ATOS 71 % 38 % 31 % 52 %

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO TACROLIMUS. CARACTERÍSTICAS - Absorción: · Poco predecible · Independiente de bilis · Disminución con ingesta de alimentos - Fracción libre dependiente de hematíes y proteínas - Eliminación hepática: · Disfunción inicial del injerto · Otras complicaciones importantes - Inducción/frenado enzimático por otros fármacos ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO TACROLIMUS. DOSIFICACIÓN - Dosis inicial: · 0, 10 -0, 15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral. · Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o insuficiencia renal importantes. - Dosis posteriores, según niveles “valle”: · 10 -20 ng/ml. · Dificultad de ajuste durante los primeros días. · Modificaciones si efectos secundarios severos. ATOS

TACROLIMUS Y TRASPLANTE HEPÁTICO Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 7 Día 14 DOSIS NIVELES (mg/kg/día) (ng/ml) 0, 103 0, 104 0, 107 0, 117 0, 144 <5 7, 95 8, 45 8, 65 7, 60 10, 05 (Margarit, Transpl Int 1998) ATOS % DE PACIENTES <5 ng/ml 48 22 25 14 10 2 5 -20 ng/ml >20 ng/ml 44 62 62 78 88 94 8 16 13 8 3 4

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO MICOFENOLATO MOFETIL - Experiencia limitada en trasplante hepático - Dosis ~ 2000 mg/día - Eliminación hepática y circulación enterohepática: · Dosis fijas probablemente inapropiadas · Cs. A reduce circulación enterohepática; tacrolimus no afecta - ¿Monitorización? ¿Cómo? ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR IL-2 - Antes eran de origen murino, actualmente son de origen mixto murino/humano: · Basiliximab (quimérico) · Daclizumab (humanizado) - Duración: varias semanas - Tolerancia excelente ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO OTROS INMUNOSUPRESORES Corticosteroides: - Ninguna característica especial en trasplante hepático. Azatioprina: - Riesgo de acentuar plaquetopenia. Anticuerpos antilinfocitarios: - Policlonales: riesgo de plaquetopenia. - Monoclonales OKT 3: ninguna característica especial en trasplante hepático. ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR - Cs. A o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina) COMPARACIÓN Cs. A vs. TACROLIMUS - Estudios con Cs. A convencional: · Tacrolimus más eficaz, seguridad similar - Estudios con Cs. A en microemulsión: · En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares · En otros estudios: tacrolimus más eficaz ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO COMPARACIÓN Cs. A vs. TACROLIMUS. POSIBILIDADES FUTURAS - Monitorización de Cs. A mediante C-max (C-2 horas): · Mejor correlación con resultados clínicos. - Optimización de dosificación de tacrolimus: · Disfunción del injerto. · Modificaciones modestas de dosis producen modificaciones desproporcionadas de niveles. - Indicaciones según subpoblaciones específicas ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REGÍMENES ESTÁNDAR - Incidencia de rechazo: 35 -50%. - Efectos secundarios frecuentes. OTRAS TENDENCIAS ACTUALES - Adición de otros inmunosupresores: · Aumentar la eficacia sin disminuir la seguridad. - Reducción de dosis de inmunosupresores estándar: · Disminuir efectos secundarios adversos sin reducir eficacia (con o sin adición compensatoria de otros inmunosupresores). ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF) 1. Jain, Transplantation 1998: Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF - Rechazo: 41% vs. 31% - Retirada frecuente de MMF (~ 50%) ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF) 2. Mc. Master, Transplant Society 2000: Cs. A + corticoides + MMF / AZA doble-ciego - Rechazo: 38% vs. 47% - Retirada MMF/AZA: 35% vs. 35% ¿Optimización de dosificación para mejorar la tolerancia de MMF? ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR B) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2 3. Neuhaus, AST 2000: Cs. A + corticoides + basiliximab / placebo - Reducción de rechazo: 35% vs. 43% (en HCV negativo: 33% vs. 47%) - Efectos adversos y supervivencia similares ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDAR C) OTRAS POSIBILIDADES - Azatioprina - Anticuerpos antilinfocitarios ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN ADICIONAL Reducción Tacrolimus I. Adicional Azatioprina Tacrolimus Micofenolato Tacrolimus Daclizumab Ciclosporina Anti-IL 2 -R ( 10 días) (BT 563) Tacrolimus Daclizumab ( 7 días) Autor Eckhoff, 1998 Eckhoff, 2000 Rimola, 1995 * Heffron, 2000 Neuhaus, 1997 * * Estudio prospectivo aleatorizado ATOS Rechazo Seguridad

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE CORTICOIDES • Stegall, Transplantation 1997: Cs. A + corticoides prolongados vs. Cs. A / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas: - Rechazo: No reportado - Seguridad: complicaciones metabólicas en 2º grupo • Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado). Cs. A + azatioprina + corticoides vs. Cs. A + azatioprina: - Rechazo: 60% en ambos grupos - Seguridad: ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO REDUCCIÓN DE CORTICOIDES • Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado): Tacrolimus + MMF + corticoides vs. Tacrolimus + MMF + ATG: - Rechazo: 41% vs. 17% - Seguridad: • Rolles, Transplantation 1999: Monoterapia con Cs. A o tacrolimus: - Rechazo: 66 vs. 65% - Inmunosupresión adicional en ~ 30% ATOS

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO PERSPECTIVAS FUTURAS - Nuevos inmunosupresores - Reducción de inmunosupresores clásicos, con adición compensatoria de otros productos - Inmunosupresión según subpoblaciones específicas ATOS