Rigonfiamento idropico di epatociti Rigonfiamento di cisterne del

Rigonfiamento idropico di epatociti

Rigonfiamento di cisterne del reticolo endoplasmico

Rigonfiamento di mitocondri

ACCUMULI INTRACELLULARI DI ACQUA H 2 O Aumento osmolarità intracell. K+ H 2 O Inibizione Na+/K+ ATPasi Iponatremie Na+ H 2 O

FATTORI FISIOPATOLOGICI DETERMINANTI IPONATREMIE I. Deplezione del volume circolante effettivo II. Inappropriata secrezione di ADH (SIADH) Aumentata produzione di ADH III. Polidipsia IV. Cause endocrine (insufficienza surrenalica, ipotiroidismo)

SIADH: Sindrome da Inappropriata secrezione di ADH I. Aumentata produzione ipotalamica: * Alterazioni neuropsichiche (infezioni meniningee ed encefaliche, accidenti vascolari (emorragie e trombosi), neoplasie, psicosi. * Farmaci * Infezioni e traumi II. Produzione ectopica: tumori III. Potenziamento effetti periferici: farmaci

Dieta K+ plasmatico K+ intracell. sudore URINE feci Na+ + R-insulina K+ + b 2 adr. K+ ACIDOSI H+ K+ H+ ALCALOSI

Altri esempi di accumuli intracellulari Figure 1 -35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha 1 -antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04: 26 PM) © 2005 Elsevier

Ramificazione/Deramificazione Glicogeno sintasi I Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata). Meno attiva Glicogeno sintasi D (fosforilata) Meno attiva Glicogeno Fosforilasi a Glucosio-1 -P Fosfoglucomutasi Glucosio-6 -Pasi Glucosio

MTFR: metilen tetraidrofolato reduttasi METIL-TETRAIDROFOLATO B 12 (COBALAMINA)/HMMT* metionina TETRAIDROFOLATO METILEN-TETRAIDROFOLATO S-adenosylmetionina metile S-adenosylomocisteina VITAMINA B 6 (PIRIDOSSAL 5 -P) CISTATIONINA b SINTETASI cistationina cisteina Accumulo di metiltetraidrofolato ferro nel fegato (colorazione con blu di Prussia) *Omocisteina metil transferasi

Ematossilina-eosina Blu di prussia

Emocromatosi

Transferrina* *Saturazione: 16% - 30% - 45 % Carenza di Fe 2+ normale Eccesso di Fe 2+

ferrireduttasi Divalent Metal Transporter LUME INTESTINALE Ossidasi Cu-dipendenti Ferroossidasi a forma multimerica costituita da una catena H e una L Che può contenere 4500 atomi di Fe 3+ Nel topo inattivazione efestina determina anemia sideropenica (X-linked)

EPATOCITI UBIQUITARIO, CELLS ERITROIDI Il complesso Tf. R-alotransferrina Ricicla sulla membr pl. ferroreduttasi CELLS TUBULI RENALI TUTTE LE CELLULE

UBIQUITARIO MACROFAGI Ferro-ossidasi

HEPCIDIN (un membro della famiglia delle defensine) regola l’omeostasi del ferro modulando negativamente l’espressione di ferroportina e, conseguentemente, il trasporto di Fe nel plasma Hepcidin – ferroportin – deficienza di ferro Hepcidin – ferroportin – accumulo di ferro

“Bone Morphogenetic Protein”: citochine della famiglia del TGFb. BMP 6 viene prodotta in modo direttamente proporzionale all’accumulo intracellulare di Fe Hemojuvelin solubile: inibisce. Tf-Fe 3+ La proteasi che cliva HJV di membrana è regolata da Fe (negativamente) e ipossia (positivamente). Mutazioni nel gene che codifica per questa proteasi causano anemia sideropenica TFR 1 HIF-1 a è in grado di regolare neg. HAMP transcription Alte concentrazioni di Transferrina-Fe 3+ spiazzano HFE da interazione con TFR 1 e ne favoriscono interazione con TFR 2. tale interazione è ulteriormente stabilizzata da legame Transferrina-Fe 3+ a TFR 2. Conseguenza: maggiore satura zione transferrina, maggiore Trascrizione di Hepcidin. Transcriptional regulation of hepcidin by the BMP/Smad pathway. Hepcidin transcription depends upon signaling through BMP receptors (BMP-Rs) and downstream Smads. BMPs can act as autocrine or paracrine hormones. Binding of BMP to cell surface HJV positions BMP to activate BMP receptors. Activation of BMP receptors leads to the generation of phosphorylated RSmads, which dimerize with Smad 4. The RSmad/Smad 4 heterodimer translocates into the nucleus and activates transcription of the HAMP gene, which encodes hepcidin. Soluble HJV binding to BMP prevents the formation of a cell surface BMP-HJV complex and blocks activation of BMP receptors. Inflammatory cytokines such as IL-6 bind to IL-6 receptors (IL-6 Rs), activating Stat 3, which also binds to the HAMP promoter. Stat 3 activation requires the presence of Smad 4, as deletion of the Smad 4 gene prevents IL-6 induction of hepcidin. Smad 4 is downstream of TFR 2 and HFE, which suggests that the signal provided by these proteins also activates the HAMP promoter or that these membrane proteins affect BMP receptor signal transmission. In their study in this issue of the JCI, Babitt and colleagues demonstrate in vivo that soluble HJV binds BMPs produced by the liver, leading to alteration in iron homeostasis J Clin Invest. 117: 1755 -1758, 2007

Pathophysiology of Wilson disease. The gene has been specifically localized to chromosome 13 and has been found to code for a copper transport protein. The abnormal gene results in decreased hepatic excretion of copper into bile either because of a defect at the lysosomal membrane or because of a defect in transporting copper across the cell membrane into bile. Biopsia epatica (colorazione con rodanina) Malattia di Wilson

Figure 1 -31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11 th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17. ) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Accumulo di lipofuscina in lisosomi di epatociti Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04: 26 PM) © 2005 Elsevier

Figure 1 -31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11 th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17. ) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04: 26 PM) © 2005 Elsevier

Patogenesi malattie d’accumulo lisosomiale

GOLGI REL 4. trasporto difettivo per alterazioni di Una molecula comune a più idrolasi 5. Difettiva glicosilazione e trasporto dal Golgi al lisosoma 3. trasporto difettivo dal REL al Golgi lisosoma substrato 1. Difetto di espressione o funzione di enzima prodotto Proteina attivatrice 2. Difetto di espressione o funzione regolatore

DEFICIENZA MULTIPLA DI SOLFATASI Ca-formylglycine generating enzyme Sulphatase modifying factor-1

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE D’ACCUMULO 5: 554 -565, 2004