Regulao da Angiognese pelo Remodelamento da MEC Aluno

Regulação da Angiogênese pelo Remodelamento da MEC Aluno: Deivid Augusto da Silva Orientador: Gregory Thomas Kitten Dpto. Morfologia - ICB - UFMG

Conceito É a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. ANDREASEN E ANDREASEN, 1994

Angiogênese x Vasculogênese Frontiers in Bioscience, 2003

Angiogênese - Ocorrência ü Fisiologicamente: • • Crescimento Cicatrização ü Processos • • • Patológicos: Crescimento tumoral Metástase Artrite

Fisiológico x Rede vascular nascente Patológico Nature Medicine, 2003

Visão geral da Angiogênese

Fator de crescimento endotelial vascular ( VEGF ) ü É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras. ü Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio, Fibronectina, Vitronectina. . . ) com o espaço perivascular ü Estimula proliferação e migração de células endoteliais ü Essa interação permite a formação de um micro ambiente favorável ao processo de angiogênese

Modificações na MEC ü Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases pelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MEC ü Uma classe bem estudada das proteases são as metaloproteinases (MMPs) ü Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem um meio migratório favorável à migração e sobrevivência celular ü Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes da MEC pelas EC, formando um MEC provisória

Modificações nas integrinas endoteliais ü A formação da MEC provisória fornece ligantes para integrinas ( αVβ 3 e α 5β 1 ) ü A expressão α 5β 1 é rapidamente aumentada ü O maior aumento ocorre com a αVβ 3 que geralmente não é expresso em células quiescentes ü Essas interações são importantes porque pode-se criar anticorpos específicos para bloquear essa ligação

Variação na expressão de integrinas vasculares

Regulação da Angiogênese por modificações na MEC e expressão de integrinas

Estimuladores Endógenos ü VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular ) ü FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto ) ü PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta) ü Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p 53 )

Inibidores endógenos

Endostatina ü Fragmento de 20 k. Da derivado da COOH – terminal do NC 1 do Colágeno XVIII ü Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia crescimento tumoral ü Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e VEGF ü Interage e aumenta expressão de integrina α 5β 1 nas células endoteliais, inibindo sua migração ü Inibe a ativação de várias metaloproteinases da MEC

Inibidores e Integrinas

Estrutura típica da molécula de Colágeno ’ X ’’ ’’’ Gly Y

Estrutura Molecular do Col XVIII FZ TSP NC 11 Endostatina

Possíveis aplicações ü Nível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/m. L ü Concentração com efeito antiagiogênico: 0, 20 a 20 mg/m. L ü O conhecimento dos mecanismos e participantes da angiogênese é importante para tentar bloquear o processo ü Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem formação de novos vasos pra seu suprimento.

Inibição da Angiogênese

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