Aspectos gerais da regulao 1 A regulao rpida

Aspectos gerais da regulação 1 - A regulação rápida é a que mantém a vida ( bioquímica= química da vida) ocorre sem depender de alterações da expressão gênica (lentas). Não requerem mudanças devidas a ação de fatores de transcrição do DNA para o RNA. 2 - Regulações lentas são ligadas à adaptação ou desenvolvimento 3 – Regulação geral: Ex: Manutenção da temperatura, requer hidratação que afeta a bioquímica de forma geral ou seja, menos específica. . . Fisiologia - Bioquímica 4 – Regulação do intracelular: Níveis de ATP, microambiente iônico, osmolaridade, p. H. 5 – Regulação do extracelular: Glicemia, teor de sódio, teor de potássio não é redutível à uma célula, um tecido biológico ou órgão, é obrigatoriamente multifatorial. Lembre-se que o nível de glicose no sangue é afetado tanto pelas atividades metabólicas que aumentam a concentração de glicose no sangue como pelas atividades metabólicas que diminuem a concentração de glicose no sangue e que algumas destas atividades metabólicas podem ser observadas em quase todas as células mas, outras são parte das funções diferenciadas (por exemplo, neoglicogênese hepática).

Requer controle da Expressão gênica

ATP, ADP, AMP • • As mais diferentes células estudadas ao longo de todos os ramos da árvore evolutiva apresentam algumas indicações da existência de raiz regulatória comum a todos tipos celulares. Exemplos: 1 - Acumulam potássio, algo importante para se entender cardioplegia nutricional. (hipopotassemia no sangue) 2 - Apresentam concentração elevada de ATP, intermediária de ADP e baixa de AMP. A carga energética (Atkinson, D. E. ) fica mantida próximo a 0, 7. Neste ponto do curso destacamos que o AMP apresenta por sua baixa concentração mantida no intracelular normal, condições de indicar problemas na produção de ATP ( Grandes variações percentuais com pouca variação química). No slide anterior, se observa como pode funcionar para amplificar a variação na atividade da via glicolítica. Ao mesmo tempo, a dosagem por controle sobre a expressão gênica ( mais enzimas da via glicolítica do que de atividade oposta) permite um nível adequado de ciclo fútil e geração de calor. Esta seria a termogênese que ocorre nos músculos antes do tremor muscular.

Regulação impedindo Ciclo fútil - Fígado

Conformações da piruvato quinase enzima da via glicolítica e suas respostas aos sinais regulatórios - Inibição foi requerida para ativar a via oposta: (Neoglicogênese) R ALANINA Fru 1, 6 DP, P-enolpiruvato T

Migliorini, Garofalo, Roselino, Kettelhut. Am. J. Physiol 257 E 486 -E 490, (1989) F 1, 6 DP in vitro A graduação vista entre jejum + exercício existe porque na conformação T a enzima se torna + sensível a fosforilação Jejum + exercício(Carbacol no SNC)

Comentários • No slide anterior percebe-se que: 1 - Quebra de glicogênio muscular (reserva de ATP) produz lactato no sangue ao passo de quebra de glicogênio hepático (reserva de glicose sanguínea) produz glicose no sangue. • No jejum, quando o glicogênio hepático atingiu o seu limite mínimo, a ativação da neoglicogênese é rápida ( em 20 minutos vai ao máximo). O glicogênio muscular, usado no exercício continua produzindo lactato. 20 minutos de tempo requerido para resposta máxima significa regulação sem alteração de expressão genica-que requer muito tempo. • As conformações R e T da proteina piruvato quinase, com a mesma sequência de amino acidos portanto, mostrando erro do dogma da biologia molecular, explicam como em R ela atenderia emergência hepática sendo fonte de ATP. Em conformação T como se ajusta finamente à necessidade do jejum mais exercício para ativar a via oposta (neoglicogênese) e assim, regular no extracelular a glicemia (quantidade de glicose no sangue. • As alterações de conformação são respostas instantâneas. Em R ela atende regulação intracelular do hepatócito em T atende regulação da glicemia (extracelular) beneficiando cérebro e hemácias.

No slide anterior, a ideia de glicemia (nível de glicose no sangue) fica bem clara. O intestino, se a dieta contiver hidratos de carbono, e o fígado, usando o glicogênio ou a via neoglicogenética tendem a fazer subir os níveis de glicose no sangue. Os outros tecidos, armazenando proteína ou lipideos que foram produzidos com carbonos que eram provenientes da glicose tendem a diminuir a quantidade de glicose no sangue da mesma forma que o uso de glicose pelas células também contribui para redução da glicose sanguínea. Como resposta à sinalização hormonal teremos; por exemplo, insulina favorecendo a retirada da glicose sanguínea pelas células hepáticas, musculares e de tecido adiposo e inibindo a produção hepática de glicose que pode vir da quebra de glicogênio hepático ou da neoglicogênese. E um par de hormônios glucagon e adrenalina se opondo à insulina. Quando falta insulina (ou sua ação)), diabetes tipo I as células sentem como se faltasse glicose no sangue embora ele esteja cheio de glicose e ativam a neo glicogênese hepática que é acompanhada de proteólise muscular e lipólise no tecido adiposo. As proteínas musculares darão alanina (em grande quantidade para se transformar em carbonos de glicose) e o tecido adiposo dará ácidos graxos para fornecerem ATP requerido para converter alanina em glicose. Este processo requer organização das funções diferenciadas dos tecidos e órgãos e organização das próprias células como poderá ser visto a seguir. Neste último caso, fica claro que a informação genética é só uma parte do processo de manter organização espacial e temporal da biologia.

Comentário • O slide anterior mostra domínios de membrana de nossas células que por serem diferentes entre si, indicam que não podemos ter raciocínios simplistas. As proteínas da região luminal interagem componentes do intracelular e do meio externo ou seja, de “fora do organismo” ( Luz intestinal no aparelho digestório ou local onde se forma a urina nos túbulos dos nefrons dos rins). As proteínas da membrana baso-lateral interagem com intracelular e com o extracelular do nosso meio interno (local da homeostasia). Este aspecto será fundamental para se entender como pode haver perda de K (potássio) quando o plasma sanguíneo possui níveis perigosamente baixos de potássio circulante (causando fibrilação cardíaca e morte). A proteína da face luminal interage com níveis altos de potássio do intracelular mesmo em níveis de hipocalemia ( baixo potássio sanguíneo). Responda qual o motivo de termos apetite específico para sódio (linha de pesquisa do Prof. Miguel R. Covian) e não para o potássio? • Se o sódio for completamente suprimido da dieta sua concentração na urina vai sendo diminuída até que este cátion não seja detectado na urina. Por outro lado, se fizermos uma redução de potássio na dieta (algo muito difícil de ser feito pois, ele é o cátion do intracelular de todos os seres vivos que é o que compõe majoritariamente uma dieta normal) o potássio sofrerá uma redução de sua concentração urinária sem desaparecer da urina. Posteriormente, morte por parada cardíaca. Qual a razão para esta diferença na regulação destes dois cátions. ? Que paralelo pode ser traçado entre os níveis de potássio na urina e com a incapacidade que temos de curar a Galactosemia com a eliminação da Galactose da dieta? Quando o Prof. Leloir explicou o motivo de estudar em leveduras a ativação da molécula de glicose para produção de glicogênio (formação de UDPG) e assim, encontrar o mecanismo de produção de galactose (UDPGal) e lactose a partir de glicose, destacou pensar na mesma reatividade química comum que deveria estar presente no início do processo de surgimento da vida e portanto, na possibilidade de mecanismos idênticos que se confirmaram mas, não em determinismo genético. •

Exemplo de desorganização espacial com conformação e sequência de amino ácidos preservada, já que a atividade permanece inalterada. Molitoris, viu o mesmo nos rins usados para transplante (passam por período obrigatório de falta de sangue). Beta-1 Adrenergic receptor, Beta-2 Adrenergic Receptor, Proteina Kinase. A tipo. II (A= Ativada por c. AMP), Fosfodiesterase tipo 4 (Reduz c. AMP) Adrenergic receptor redistribution in Heart: Viacheslav O. Nikolaev et al. Science v 327 p 1653 March 26(2010) Neste trabalho o papel das rafts (jangadas) é estudado com variação de colesterol e os resultados indicam um possível papel das rafts (Lipideos/proteinas) na redistribuição. O que indicaria um possível efeito nutricional independente da informação genética.

Em vermelho a Na/K ATPase que, mesmo mantendo conformação normal, pode vir a se localizar na porção errada da membrana (apical x basolateral) Portanto, mesmo que a conformação 3 D seja normal, o local normal na membrana não está garantido (B. A, Molitoris, Am. J. Phys. 265: F 693, 1993).

Para pensar. . . • Estes slides anteriores mostram o possível papel de outra molécula pequena (colesterol), (nutrição) sobre a organização de nossas membranas. • Normalmente, os receptores do tipo beta 1 e beta 2 teriam efeito sobre regiões diferentes dentro da células cardíacas. Mas, sem alteração da seqüência ou seja, sem alteração genética, pequenas moléculas (colesterol) podem vir a causar mal-funcionamento cardíaco. Assim, defeitos de organização/regulação não podem ser vistos como conseqüência das seqüências isoladamente. Ainda que existam doenças genéticas (esclarecidas por erros na codificação). O mesmo pode ser observado para Na/K ATPase.

Considerações finais • • • The Future of Personal Genomics Amy L. Mc. Guire, 1 Mildred K. Cho, 2 Sean E. Mc. Guire, 3 Timothy Caulfield 4. . . We currently face an inflection point in clinical medicine as we move from specific diagnostic tests for particular disorders to much broader assays for variants whose effects we do not yet fully understand. In addition, the effects of any single gene on common diseases are generally small, and their interactions with environmental factors remain largely unknown. For example, despite enthusiasm about recent genomewide association studies that report an association between coronary heart disease and a common variant on chromosome 9, the actual risk of heart disease was only increased from 1% to 1. 6% in homozygotes (5, 6). Science 21 September 2007: Vol. 317. no. 5845, p. 1687 DOI: 10. 1126/science. 1147475 Os fatores nutricionais em condições de exercício muito intenso ou em condições desfavoráveis como dias secos e de intenso calor ou ainda, após diarreias e vomitos, por exemplo, são muito mais importantes por afetarem até indivíduos normais sem sintomas prévios de alarme uma vez que, os mecanismos que criariam estes sinais não foram selecionados pelo processo evolutivo.