PATOFYZIOLOGICK RYSY ALERGICKCH STAV Pednka z patologick fyziologie

PATOFYZIOLOGICKÉ RYSY ALERGICKÝCH STAVŮ Přednáška z patologické fyziologie 20. 10. 2004

Imunopatologické reakce Krejsek et al. , 2004

Definice základních pojmů l Hypersenzitivita - je příčinou reprodukovatelných příznaků a projevů, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují l Atopie - sklon k tvorbě Ig. E protilátek jako odpovědi na expozici alergenům - rozvoj typických symptomů jako je astma, rinokonjunktivitida nebo ekzém/dermatitida l Alergie – je reakce přecitlivělosti (hypersenzitivity) navozená imunologickými mechanizmy humorálními buněčnými

Alergie l Alergie zprostředkovaná protilátkami Ig. E - I. typ přecitlivělosti - vyjádřen u osob s atopickou reaktivitou - AB, rhinitis, urticaria, potravinová, hmyzí, anafylaxe…. l Alergie NEzprostředkovaná protilátkami Ig. E - III. Typ přecitlivělosti - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy - sérová nemoc l Alergie zprostředkovaná buňkami - IV. Typ přecitlivělosti, buněčná složka alergického zánětu - alergická kontaktní dermatitida - non-Ig. E asociovaná AD

Rozmanitost alergických reakcí : je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem

Alergické choroby - dnes l celosvětově řazeny mezi závažnou skupinu civilizačních nemocí „Alergie“ - z řečtiny (allos ergeia) = změněná schopnost reakce (von Pirquet, 1906) „anafylaktická reakce“ - už z r. 2140 př. n. l. (faraon Menes po bodnutím hmyzem) Astma - už v Homérově Iliadě - Hipokrates, Galén Rinitis - první lékařský záznam z r. 1533

Vývoj alergie v průběhu života l Aby došlo v organismu k rozvoji alergického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemné součinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů

GENETICKÁ PREDISPOZICE Prasad M, Chest 1997 Bomprezi et al. 2003

Riziko vzniku alergie 1923 – R. Coca a Cooke: atopie- zvláštní schopnost alergiků „reagovat jinak“ + skutečnost , že se tato schopnost dědí Špičák et al. 2004

Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu Krejsek et al. 2004

Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích? 2 hlavní hypotézy: 1. Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života 2. Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza Krejsek et al. 2004

Vliv vnějších proměnných faktorů na ontogenetické vyzrávání T-lymfocytů Krejsek et al. 2004

Th 1/Th 2 balance in utero a po narození Juust et al. 2002

Fáze alergické odpovědi SENZIBILIZACE: Bousquet et al. 2002 Krejsek et al. 2004

Faktory ovlivňující vyzrávání Th 1/Th 2 lymfocytů Krejsek et al. 2004

ČASNÁ A POZDNÍ FÁZE ALERGICKÉ REAKCE: Špičák et al. 2004

Alergická reaktivita zprostředkovaná Ig. E protilátkami – 2 fáze působení Krejsek et al. 2004

PŮSOBENÍ NESPECIFICKÝCH ADJUVANTNÍCH VLIVŮ l Nepříznivé působení znečištěného ovzduší - tabákový kouř - exhalace dieselových motorů - oxidy dusíku a síry l Nezdravý životní styl včetně bydlení l Nevhodná strava l Psychické vlivy…

Centrální úloha T buněk v patofyziologii alergických chorob Bousquet et al. 2002

Th 2 paradigma patogeneze atopických nemocí El Biaze et al. 2003

Th 1 paradox u atopických nemocí El Biaze et al. 2003

Od atopie k astmatu (hypotéza) El Biaze et al. 2003

Žírné buňky (mastocyty) l Preformované mediátory: - histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily l Nově syntetizované mediátory: - leukotrieny, prostaglandiny, PAF l Cytokiny: - TNF-alfa (aktivace fagocytů) - TGF-beta (fibrotizace stěny bronchů) - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vč. Ig. E) Špičák et al. 2004

Biologické efekty histaminu H 1 receptory: l l Bronchokonstrikce, vazodilatace (x vazokonstrikce v plicích) permeability cévní stěny sekrece hlenu chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily H 2 receptory: l sekrece HCl H 3 receptory: l převážně v CNS Špičák et al. 2004

Novotvořené mediátory žírných buněk l l l Prostaglandiny: - PGD 2 : zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce, aktivace eos. , chemotaxe Leukotrieny: - LTC 4, LTD 4, LTE 4 (SRS-A): propustnosti cév, spasmus bronchů - LTB 4: chemotaxe granulocytů PAF (faktor aktivující destičky): – významný chemoatraktant

Bazofily l l Dlouho považovány za buňky podobné mastocytům - jen primárně se nacházející v krvi Liší se dynamikou a spektrem produkovaných mediátorů a cytokinů Základní funkce je však velmi podobná degranulace a uvolnění prozánětlivých mediátorů Na Ig. E závislé uvolňování mediátorů z bazofilů je usnadněno cytokiny (zejm. IL-3)

Eozinofily l hlavním faktorem pro diferenciaci je IL-5 l chemotaktickými faktory (z T -ly a mastocytů) jsou např. : LTB 4, IL-16, eotaxin l uvolňují řadu - prozánětl. mediátorů (bazické peptidy, TNF, PG, LT, cytokinů) - reaktivních O 2 metabolitů - degradujících enzymů (např. elastáza, kolagenáza…) Eo v dýchacích cestách Uvolnění granul Přímé poškození tkání Kontrakce hladkých svalů Zvýšená permeabilita Eoz a Th 2 do dýchacích cest CHRONICKÝ ZÁNĚT

Eozinofilní granulocyty – významný zdroj biologicky aktivních látek Krejsek et al. 2004

Eozinofil – aktivační faktory a produkty Špičák et al. 2004

Epitel dýchacích cest Není pasívní bariérou, uvolňuje řadu mediátorů: Oxid dusnatý (NO), endotelin, metabolity kys. arachidonové, cytokiny, adhezívní molekuly Oxid dusnatý (NO): - vysoce reaktivní látka tvořen z L-argininu syntetázami (3 typy) může potlačovat tvorbu Th 1 cytokinů Má potenciálně příznivé i nepříznivé účinky u astmatu

Úloha epitelových buněk v alergickém zánětu Krejsek et al. 2004

Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního svalstva Špičák et al. 2004

Klinické manifestace: Anafylaxe § § Bouřlivě se rozvíjející, život ohrožující reakce (bifázická) Alergická x Nealergická Ig. E non-Ig. E § l Etiopatogeneze: - léky, - potraviny, - jed hmyzu - latex, - námahou navozená Terapie: - zajištění vitálních funkcí - lékem 1. volby - ADRENALIN Krejsek et al. 2004

Chronická hyperreaktivní rýma: - nejběžnější, sezónní nebo celoroční (pereniální) polinóza – na podkladě pylové přecitlivělosti (součást celkového onemocnění) - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: v sekretu – bazofily, v epitelu a subepiteliálně - histiocyty Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB - kompenzační mechanizmy ? ? ? Až u ½ rinitiků – AB = koncepce one airway – one disease

Atopický ekzém l kožní forma - též atopická dermatitida, neurodematitis, prurigo Besnier l nejčasnější manifestace- 2. -6. měsíc, ale může se objevit kdykoliv l asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy dermo-respirační syndrom

Patogeneze AD l l l Přesušená a citlivá pokožka Imunopatologie Autonomní nervová dysbalance Poruchy metabolizmu nenasycených MK Psychosomatické faktory Špičák et al. , 2004

Patogenetické mechanizmy AD Krejsek et al. , 2004

Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu tak i patofyziologie - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10 -20% u dětí a 5% u dospělých)

Definice astmatu (GINA 2002) Ø je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a Tlymfocyty) a jejich působků Ø zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem Ø tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii

Anatomickým podkladem

Patologické rysy astmatu Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační strukturální i funkční změny - REMODELACE

Patogeneze astmatu

Zánět vs. remodelace tkání u astmatiků

Koncepce minimálního perzistujícího zánětu Passalacqua et al. 2002

Nové paradigma patogeneze astmatu

Typy astmatu Alergické astma Nealergické astma Ig. E-zprostředkované astma Ig. E-nezprostředkované astma

Vzájemné vztahy zánětu, atopie a bronchiální hyperreaktivity při rozvoji astmatu Prasad M, Chest 1997

Potravinová alergie Špičák et al. , 2004

Prevalence a patogeneza l l l Prevalence je 2 -3% - důležitý věk pacienta (do 3 let : 4 -8%) Potravinové alergeny: vejce, mléko, ryby, burské ořechy, pšenice… (krajové diference) – zkřížená reaktivita Patogeneze: selhání tolerance – příčina rozvoje senzibilizace (klíčové období do 1 roku – prvé setkání s Ag potravy) Klinické projevy: - Gastrointestinální projevy - Orální alergické syndrom – u pacientů přecitlivělých na pyly (patofyziologicy zkřížená alergie) - Eozinofilní gastroenteropatie Kožní projevy, Respirační projevy Anafylaxe

Alergie na léky a latex Léková alergie Ig. E mediovaná Nealergická lék. hypers. non-Ig. E mediovaná • Aktivace komplementu (lok. anestetika, RTG látky) • Neimunologicky mediované nežádoucí účinky (aspirinová intolerance- blokáda COX)

Epidemiologie Rizikové faktory pro vznik lékové alergie Časté reakce: ATB, ASA, NSA, lokální anestetika, RTG látky, . . Latex – zdravotníci, spina bifida, opakované operace… (zkřížená reakce s řadou potravin = latex – fruit syndrom)

Alergie na jed blanokřídlého hmyzu l l l U nás – včela, vosa Hlavní alergeny: fosfolipáza A 2, hyaluronidáza, kyselá fosfatáza, mellitin … Patogeneze reakce na jed: toxická reakce Ig. E-mediovaná Th: - lokální ošetření - podání adrenalinu (EPI-PEN) - specifická alergenová imunoterapie non Ig. E-mediovaná

Diagnostika alergických onemocnění l Anamnéza – rodinná, osobní, pracovní a sociální l Fyzikální vyšetření l Alergologické kožní testy (prick-test, intradermální test) l Epikutánní testy l Laboratorní vyšetření (stanovení celkového Ig. E, s. Ig. E) l Provokační testy (provokační, eliminační)

Léčba Cíle: § § potlačení akutního stavu prevence dalších atak redukce (bronchiálního) zánětu a asociované BHR + eliminace alergenů (pokud lze) Léky: § § Alergenová imunoterapie Bronchodilatancia ( mimetika, anticholinergika, methylxantiny) Imunosupresiva (kortikoidy – inhalační, systémové) Další (antileukotrieny, antihistaminika, apod. )

Alergenová imunoterapie Krejsek et al. , 2004

Bronchodilatační látky 2 mimetika - selektivní 2 agonisté l albuterol (krátce působící) l salmeterol, formoterol (dlouhodobě působící)

Anticholinergní látky

Methylxantiny Eg. Theophylline (podobně jako kofein) l Inhibuje enzym fosfodiesterázu a tak zvyšuje c. AMP l Redukuje intracelulární Ca 2+ l Působí hyperpolarizaci membrány, což snižuje aktivaci hladké svaloviny l Snižuje infiltraci eozinofilů do epitelu

Kortikosteroidy l inhibují vcestování zánětlivých buněk do místa alergické reakce l blokují syntézu leukotrienů l inhibují produkci cytokinů a aktivaci adhezních proteinů l Zmenšují down-regulaci 2 receptorů

Schéma působení kortikoidů na buněčné úrovni Krejsek et al. , 2004

Antileukotrieny - inhibitory 5 -lipoxygenázy - antagonisté cysteinylových LT receptorů SINGULAIR® eg. SINGULAIR® (montelukast sodium): leukotriene D 4 receptor antagonist