Patofyziologie vnitn sekrece Pednka z patologick fyziologie 15

Patofyziologie vnitřní sekrece Přednáška z patologické fyziologie 15. 11. 2004

Endokrinní systém = reguluje funkce svých cílových buněk prostřednictvím chemických poslů (hormonů) Rozlišujeme 3 funkční roviny: l l l Syntéza a sekrece hormonu v buňce endokrinní žlázy Transport k cílové buňce Navázání na efektorovou buňku a spuštění intracelulárních dějů

Typy hormonů l Aminy a aminokyseliny – A, NA, dopamin, tyreoidní hormony l Peptidy a proteiny – ACTH, TSH, FSH, LH, STH, prolaktin, ADH, oxytocin, kalcitonin, erytropoetin, inzulin, glukagon, gastrin… l Steroidy – glukokortikoidy, aldosteron, estrogeny, progesteron, testosteron

Mechanizmus účinku hormonů Účinky hormonů mohou být: l l monotropní – ohraničené na jedno místo pleiotropní – projevují se na více místech (x více hormonů se účastní na ovlivnění jedné funkce) Sekrece hormonů: endokrinní parakrinní autokrinní Hormony jsou v krvi vázány na transportní proteiny: nespecifické – albumin, orosomukoid atd… specifické – např. transkortin l Zvýšení či snížení transportních proteinů – může modifikovat funkci hormonů (důležité znát celkovou koncentraci x podíl volných hormonů)

Účinek hormonů na efektorovou buňku Prostřednictvím receptorů: - membránových – např. peptidové hormony katecholaminy signální transdukce cestou „druhých poslů“ - intracelulárních – např. steroidní hormony štítné žlázy mění vazbou na DNA transkripci Počet receptorů je regulován „up regulace“ – na genomové úrovni „down regulace“ – na úrovni membrány Folsch et al. , 2003

Účinky hormonů l Akutní – účinky, kterých se dosahuje potranslační úpravou proteinů ( např. fosforylace, karboxylace, methylace, glykosylace) obvykle se odehrávají v cytoplazmě buňky l Pozdní (genomové) – rozvíjejí se po delší době (ovlivnění syntézy růstových faktorů apod. ) jde o syntézu bílkovin „de novo“ zahájenou přepisem DNA daného genu (v jádře buňky)

Odbourávání hormonů l Většina steroidů – odbourávána v játrech enzymem cytochromem P 450 Při omezení funkce jater - se koncentrace hormonů (např. při cirhóze jater stoupá koncentrace estrogenů – feminizace (gynekomastie, atrofie varlat, ženský typ ochlupení…) - hyperaldosteronismus (s retencí vody a přesuny elektrolytů) l Peptidové hormony – jsou většinou secernovány v aktivní podobě a odbourávány v krvi účinkem nespecifických peptitáz

„Cirkadialita“ v produkci hormonů l Hladiny hormonů se mění v závislosti na ovlivňované funkci a jejím časovém průběhu - inzulín: se po příjmu potravy - - (glykémie) STH, FSF, LH: v pulzech Cirkadiální rytmy – denní: kortizol - měsíční: pohlavní hormony Důležité pro stanovování hladin diagnostický i terapeutický Nečas et al. , 2003

Regulace hladin hormonů na úrovni celého organizmu l Hladiny mnoha hormonů řízeny tzv. „zpětnovazebným systémem“ Negativní zpětná vazba – obvyklejší regulace, prostřednictvím které se vysoké hladiny hormonů snižují a nízké hladiny zvyšují, aby jejich hladina zůstávala v podstatě stejná pokud senzory zjistí sníženou hladinu hormonu, vydají signál k jejímu zvýšení Pozitivní zpětná vazba – vede k opačnému efektu – vyšší hladiny jsou dále zvyšovány a nižší snižovány

Projevy poruch endokrinního systému Porucha se může týkat všech článků Þ poruchy jsou klasifikovány jako hyperfunkce hypofunkce

Poruchy endokrinního systému l Primární - postižení tzv. periferní endokrinní žlázy l Sekundární - stav, kdy je periferní žláza nadměrně stimulována nebo inhibována regul. mechanizmy l Terciární - změny v sekreci periferních žláz způsobené na podkladě vícestupňové regulace „řídící žlázou“ Folsch et al. , 2003

Fyziologické funkce hypotalamu a hypofýzy Koordinace nervového systému s funkcí endokrinních žláz l l l Produkce „releasing“ hormonů liberinů a statinů Tvorba vazopresinu (ADH) a oxytocinu Termoregulace Ovlivňování činností autonomního NS Regulace množství tukové tkáně a vliv na energetický metabolizmus buňky Řízení příjmu potravy (orexin, neuropeptid Y – svázán s účinky leptinu) Nečas et al. , 2003

Příčiny a poruchy funkce hypotalamu l l Nádory (kraniofaryngeom, metastázy) Záněty Úrazy a pooperační stavy Kongenitální poruchy Hypofunkční: -hypogonadismus ( Gn. RH) - nanismus ( somatotropinu) - centrální diabetes insipidus ( ADH) Hyperfunkční: - Pubertas praecox ( Gn. RH) Folsch et al. , 2003

Poruchy předního laloku hypofýzy (adenohypofýzy) l l l TSH působí fenotypové změny periferních tkání FSH ACTH prostřednictvím dalších hormonů tvořených periferně LH STH působí fenotypové změny v cílových tkáních přímo Prolaktin Hyperfunkce adenohypofýzy (hyperpituitarismus) - příčiny: nádory (adenomy), malignity, záněty, liberinů hypofýza – v oblasti sella turcica (v blízkosti chiasma optikum) u makroadenomů (>10 mm) – poruchy zraku - bitemporální hemianopie (oboustranné zúžení zrakového pole)

Ohrožení optických nervů expanzí hypofýzy Nečas et al. , 2003

Nádor hypofýzy secernující prolaktin (prolaktinom) l l Galaktorea – tj. vylučování mléka prsní žlázou mimo kojení (ne vždy) Hypogonadismus – poruchy menstruace, sex. funkcí až neplodnost (prolaktin na periferii inhibuje účinky estrogenů, poruchou spojení může blokovat efekty FSH a LH) Pseudoprolaktinom - adenom hypofýzy nesecernující prolaktin, který sekreci prolaktinu přerušením jeho inhibice dopaminem Nečas et al. , 2003

Nádor hypofýzy secernující růstový hormon l Gigantismus – vzniká při produkci STH (GH) před uzavřením růstových štěrbin l Akromegalie – při sekreci po uzavření růstových zón (dochází ke zvětšování koncových částí Nečas et al. , 2003

Patofyziologické následky produkce STH (GH) Folsch et al. , 2003

Nádor (hyperplazie) hypofýzy secernující ACTH Cushingova nemoc (centrální hyperkortikalismus) projevy Cushingova syndromu ( sekrece kortikoidů) + vzácně kožní pigmantace ( POMC) Nutno odlišit: l Pseudo-Cushingův syndrom - při chronickém alkoholizmu (alkohol sekreci CRH-kortikoliberinu) l Syndrom ektopické tvorby ACTH - ACTH produkován nádor. bb – např. ca plic Nečas et al. , 2003

Nádor hypofýzy produkující TSH, příp. FSH a LH Nečas et al. , 2003

Hypofunkce adenohypofýzy (hypopituitarismus) - - často se týká všech hormonů (panhypopituitarismus) je zničeno kolem 80% tkáně hypofýzy příčiny: nádory (adenomy), úrazy, chirurgické zásahy, poruchy prokrvení, ozáření… Nebezpečný : nedostatek ACTH a vazopresinu ( reakce na stres, cirkulační selhání) projevy funkce všech periferních žláz Sheehanův syndrom – poporodní panhypopituitarismus (akutní nekróza hypofýzy po porodu)

Poruchy zadního laloku hypofýzy (neurohypofýzy) Vazopresin (adiuretin Oxytocin sekrece řízena z hypotalamu, skladovány v neurohypof. Účinky vazopresinu: 1) Navázáním na V 2 receptory na epitel. bb. sběracích kanálků – translokace vodních kanálů (zmenšení objemu moči) 2) Navázáním na V 1 A receptory na hl. sval. bb. v cévách – vazokonstrikce 3) Navázáním na V 1 B receptory v adenohypofýze - sekrece ACTH Podnětem pro sekreci vazopresinu: osmolality plazmy krevního objemu (hypovolémie) nebo celková vazodilatace cévního systému

Syndrom nedostatečné sekrece vazopresinu (ADH) Centrální diabetes insipidus - sekrece ADH při poruše hypotalamu/hypofýzy Klinickými příznaky: polyurie, polydipsie Nutno odlišit Renální diabetes insipidus - Defekt genu pro V 2 receptor odlišení koncentračním testem Psychogenní polydipsie test žízně Folsch et al. , 2003

Syndrom nadměrné sekrece vazopresinu (ADH) - Sekrece ADH, která je ve vztahu k osmolalitě plazmy příliš velká, neadekvátně snižuje diurézu a vyvolává diluční hyponatrémii § Příznaky: letargie a slabost, zmatenost až koma, myoklonus, celkové křeče x nevyskytují se edémy Příčiny: nádory secernující ADH (často paraneoplastické), různá poškození neurohypofýzy

Poruchy funkce štítné žlázy Štítná žláza obsahuje: l Folikulární buňky - aktivně vychytávají jód - syntetizují thyreoglobulin - uvolňují hormony T 3 , T 4 v krvi vázány na TBG, transtyretin a albumin l Parafolikulární buňky - syntetizují kalcinonin Folsch et al. , 2003

Řízení činnosti štítné žlázy a účinky hormonů Účinky hormonů štítné žlázy: l l l Fetální vývoj: funkce – kretenizmus Metabolizmus: aktivitu Na+K+-ATPázy, spotřebu kyslíku a produkci tepla (kalorigenní účinek) lipolýza, resorpce glycidů v GIT, glukoneogenezi a glykogenolýzu v játrech, rozpad proteinů ve svalech Kardiovaskulární: indukce -AR (+ inotropně a chronotropně) GIT: GIT motilitu Vazivo a kostní tkáň: obrat kostní hmoty Folsch et al. , 2003

Patofyziologické stavy způsobené změněnou sekrecí hormonů štítné žlázy l l Hypotyreóza Hypertyreóza (tyreotoxikóza) Struma Uzly štítné žlázy Pro posouzení funkce: - Hladiny T 3 a T 4 - Hladiny TSH - Protilátky proti – tyreoglobulinu, tyreoidální peroxidáze, receptoru TSH (stimulační nebo blokující)

Snížená činnost štítné žlázy (hypotyreóza) Hashimotova tyreoiditida - nejčastější příčina hypotyreózy bez deficitu jódu autoimunitní onemocnění defekt funkce supresorových T-ly, stimulace tvorby Pt proti tyreoglobulinu, peroxidáze v časné fázi může být hyper-, pak hypotyreóza Kretenizmus - postihuje plod in utero, kojence a malé děti v oblastech s deficitem jódu porucha vývoje CNS, kostí, růstu Myxedém - Nečas et al. , 2003 - Hypotyreóza starších dětí a dospělých fyzická i mentální aktivita

Zvýšená činnost štítné žlázy (hypertyreóza)

Struma = zvětšení štítné žlázy Příčiny: l l l Hyperplazie buněk štítné žlázy Zmnožení vaziva Nádorová infiltrace Zánětlivá infiltrace Nedostatek jódu v potravě Podání strumigenů (např. zelí, květák, léky – lithium) Funkčně: - hyperfunkční hypofunkční eufunkční

Nádory štítné žlázy l z benigních nádorů – nejčastěji adenom vychytává obvykle méně radioaktivní jód „studené uzly“ „horké uzly“ l z maligních nádorů – karcinom (nejčastěji folikulární či medulární) l MEN (mnohočetné endokrinní neoplazie) MEN I – ca pankreatu, hypofázy a příštitných tělísek MEN IIa – medulární ca štítné žlázy, hyperparathyreoidismus, feochromocytom

Onemocnění kůry nadledvin Syntéza steroidních hormonů kůry nadledvin Folsch et al. , 2003

Přehled účinků glukokortikoidů Nečas et al. , 2003

Hyperfunkce kůry nadledvin (hyperkortikalismus) l Oboustranná hyperplazie nadledvin - hypersekrece ACTH při enzymových defektech nadledvin - hypersekrece ACTH z poruchy hypofýzy/hypotalamu (Cushingova nemoc) l Adenom kůry nadledvin - Cushingův syndrom (primární hyperkortikalismus) - Connův syndrom (primární hyperaldosteronismus - adrenální virilizace u žen l Karcinom kůry nadledvin - Cushingův syndrom - adrenální virilizace u žen Nečas et al. , 2003

Projevy Cushingova syndromu / nemoci Folsch et al. , 2003

Hypofunkce kůry nadledvin (hyporkortikalismus) Nečas et al. , 2003

Primární hypofunkce kůry nadledvin (Addisonova nemoc) - Akutní nadledvinová krize x chronická nadledvinová insuficience Důsledkem : koncentrace ACTH v důsledku snížené zpětnovazebné inhibice kortizolem Projevy: - dominuje nedostatek mineralokortikoidů a tendence organizmu k dehydrataci, hyperkalemie - hypoglykémie (ze glukokortikoidů) zejména u dětí - hyperpigmentace kůže a sliznic (POMC) hrozí akutní adrenální krize (zátěžové situace !) nutno odlišit Sekundární hypofunkce ( ACTH) - dominují poruchy ze glukokortikoidů, nejsou hyperpigmentace

Hypoaldosteronismus Je součástí Addisonovy nemoci Může být vrozený získaný Projevy: hyponatrémie, hyperkalémie, hypochloremická metabolická acidóza (ze ztrát Na+ a Cl-) a tendence k dehydrataci - Vrozený: - Defekty 18 -hydroxylázy nebo 18 -dehydrogenázy Označován jako hyperreninový hypoaldosteronismus (hyponatrémie a dehydratace stimulují sekreci reninu a ANGII) Získaný: - Addisonova nemoc Hyporeninový hypoaldosteronismus ( tvorba reninu v juxtaglomerulárním aparátu)

Hyperaldosteronismus Primární hyperaldosteronismus (Connův syndrom) - Příčinou je obvykle solitární adenom kůry (event. oboustranná hyperplazie) Příznaky: Hypokalémie – únavnost, malátnost, slabost, ztráta fyzické vytrvalosti Sekundární arteriální hypertenze Sekrece reninu – snížena (potlačena zpětnou vazbou Folsch et al. , 2003

Sekundární hyperaldosteronismus Příčinou zvýšené sekrece aldosteronu je zvýšení sekrece reninu: - Stenóza renální arterie - Maligní hypertenze - srdeční výdej při srdečním selhání či hypovolémii - Cirhóza - Hyperplazie juxtaglomerulárního aparátu (Bartterův syndrom) - Ektopická produkce reninu nádorem Je hladina reninu a angiotenzinu II (na rozdíl od primární formy) Sekundární hyperaldosteronismus je podkladem pro vznik celkových edémů nebo ascitu

Zvýšená funkce nadledvinových androgenů (adrenogenitální syndrom) l Kůra nadledvin je zdrojem androstendionu a DHEA sekrece závisí na ACTH jsou metabolizovány v perif. tkáních na testosteron a dihydrotestosteron Zvýšená sekrece - u žen – virilizace při Cushingově syndromu Kongenitální – při defektu enzymů (21 -hydroxylázy, 17 -hydroxylázy) stimulace ACTH při nemožnosti tvorby kortizolu Nečas et al. , 2003