Pathofysiologie van Epilepsie Biomedische Wetenschappen Neurowetenschappen 03 2013

Pathofysiologie van Epilepsie Biomedische Wetenschappen - Neurowetenschappen 03. 2013 Alfred Meurs Dienst Neurologie UZ Gent

Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Fisher et al. , Epilepsia 2005 inhibitie excitatie

excitatie vs. inhibitie ionen elektrisch neurotransmissie chemisch neurale netwerken organisatie

Voltage-afhankelijke ionkanalen in Epilepsie

neuron exciteerbaar - informatieverwerking potentiaalverschil over celmembraan voltage-geactiveerde ion kanalen schommelingen in membraanpotentiaal lokale potentialen: EPSP’s & IPSP’s actiepotentialen

Gradiënten over het membraan van een neuron in rust 2 K+ ATP 3 Na+ concentratie gradiënt Na+ - EC concentratie gradiënt K+ - IC elektrische gradiënt - IC negatief K+ Na+ K+ RUSTPOTENTIAAL - 70 m. V

INPUT lokale potentialen – EPSP’s & IPSP’s

Ionen – elektrische overdracht van informatie binnen één neuron Membraanpotentiaal EPSP drempelpotentiaal -55 m. V -70 m. V IPSP EPSP EPSP Tijd

De actiepotentiaal & voltage-geactiveerde ionkanalen

De actiepotentiaal – rol van voltage-afhankelijke ionkanalen refactaire periode voltage-geactiveerde Na+ kanalen voltage-geactiveerde K+ kanalen Na+ EC EC EC IC IC K+ gedesactiveerd geïnactiveerd geactiveerd + gedesactiveerd geactiveerd

Rol van voltage-geactiveerde ionkanalen in epilepsie

Intracellulair correlaat van een interictale piek: “paroxysmal depolarising shift” Membraanpotentiaal interictale piek PDS Tijd

Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie

Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie SCN 1 A (Nav 1. 1 - 1) porie van ionkanaal mutatie persisterende Na+ stroom GEFS+ SCN 1 B (β 1) rol in gating mutatie GEFS+ Syndroom van Dravet (SMEI) Wallace et al. , Nat Gen 1998

Voltage-geactiveerde Na+ kanalen – rol in epilepsie aangrijpingspunt AED’s PHT, CBZ, LTG, OXC, TPM Na+ AED refractaire periode Tijd

Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie Kvx. x EC Kvx. x IC K+

Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie KCNQ 2 (Kv 7. 2) KCNQ 3 (Kv 7. 3) M-type K+ kanalen Kv 7. 2 Kv 7. 3 repolarisatie na AP rustpotentiaal Kv 7. 3 Kv 7. 2 mutatie Benigne Familiale Neonatale Convulsies

Voltage-geactiveerde K+ kanalen – rol in epilepsie aangrijpingspunt AED’s retigabine EC IC K+ AED neuronale excitabiliteit

Voltage-geactiveerde Ca 2+ kanalen – schakel tussen actiepotentiaal & neurotransmissie

Voltage-geactiveerde Ca 2+ kanalen – schakel tussen actiepotentiaal & neurotransmissie P/Q & N-type VGCC’s negatieve modulatie HVA VGCC’s neurotransmitter vrijstelling lamotrigine, topiramaat, oxcarbazepine en felbamaat gabapentine, pregabaline ~ 2 subunit

Neurotransmissie In Epilepsie

Neurotransmissie – extracellulaire signaaloverdracht tussen neuronen synthese vesiculaire transporters stapeling in vesikels actiepotentiaal - VGCC - exocytose vrijstelling binden met receptor (pre-, post- of extrasynaptisch) transporters (neuronaal of gliaal) of enzymen reuptake en/of afbraak

Neurotransmissie – extracellulaire signaaloverdracht tussen neuronen NT ligand-geactiveerd ionkanaal (ionotrope receptor) G-protëine gekoppelde receptor (metabotrope receptor)

AMPA/kainaat Na+ NMDA Na+ Ca 2+ EC IC Snelle EPSP trage EPSP AMPA NMDA

AMPA/kainaat Na+ NMDA Na+ Ca 2+ EC IC domoic acid Snelle EPSP NMDA trage EPSP

AMPA/kainaat Na+ NMDA Na+ Ca 2+ EC IC topiramaat felbamaat

GABAA Clneurosteroïde benzodiazepine GABA picrotoxine EC IC IPSP fenobarbital valproaat topiramaat vigabatrin tiagabine

GABAA EC 2 IC mutatie GABA-gemedieerde Cl- stroom dysinhibitie GEFS+ ~ picrotoxine

GABAA Clontwikkeling GABA Cl. EC KCC 2 IC K+ Cl. EPSP IPSP Cl-

Glutamaat en GABA – epilepsie gedurende de ontwikkeling

Neuropeptiden in epilepsie Neuropeptide Y Somatostatin Galanin Angiotensin Dynorphin A CRF Substance P

Neurale Netwerken In Epilepsie

het thalamocorticale netwerk in absence epilepsie korte periodes van BWZ indaling 3 Hz piekgolfontladingen

Thalamocorticaal netwerk in slaap cortex waak slaap = = tonische activatie ritmische activatie thalamische relay neuronen nucleus reticularis thalami T-type LVA VGCC’s

T-type laag-voltage-geactiveerde Ca 2+ kanalen GABA / IPSP - 70 m. V - 90 m. V Ca 2+ - 50 m. V - 70 m. V

nucleus reticularis thalami thalamocorticale neuronen slaapspoelen GABA 3 Hz piekgolven GLU - 55 m. V - 70 m. V IPSP Cl- Ca 2+ T-type VGCC K+ Cl- T-type VGCC

Thalamocorticaal netwerk in absence epilepsie

Thalamocorticaal netwerk in absence epilepsie ethosuximide cortex valproaat vigabatrin tiagabine waak + 3 Hz PG waak slaap = = = verstoord BWZ tonische activatie ritmische activatie thalamische relay neuronen nucleus reticularis thalami

netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie CPS +/- secundaire generalisatie hippocampale sclerose

Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie inhibitoire interneuronen EC GLU gyrus dentatus (korrelcellen) GLU hilus (mossy cells) GABA “basket cells” GLU inhibitoire interneuronen CA 3 CA 1 GLU

Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie hippocampale sclerose “mossy “dormant fibre basket sprouting” cell” inhibitoire interneuronen EC GLU gyrus dentatus (korrelcellen) GLU hilus (mossy cells) recurrent excitatoir. GABA circuit “basket cells” GLU inhibitoire interneuronen CA 3 CA 1 GLU

Subcorticale netwerken in epilepsie

Subcorticale netwerken in epilepsie substantia nigra pr colliculus superior GABA midline thalamus GLU Nervus Vagus Stimulatie DBS

Dank U