Epileptogenese Neurowetenschappen Biomedische Wetenschappen 16 04 2013 UZ

Epileptogenese Neurowetenschappen – Biomedische Wetenschappen 16. 04. 2013 UZ Gent

Epilepsie

Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Epilepsie: “een chronische aandoening van de hersenen, gekenmerkt door een blijvende voorgeschiktheid tot het genereren van epileptische aanvallen, en door de neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale gevolgen van deze aandoening. De definitie van epilepsie vereist het voorkomen van minstens één epileptische aanval” Fisher et al. , Epilepsia 2005

Classificatie van Epileptische Syndromen Gegeneraliseerd ~ 1/3 Lokalisatiegebonden idiopathisch symptomatisch cryptogeen ~ 2/3

Wat is Epileptogenese?

Epileptogenese: “proces(sen) die aanleiding geven tot het ontstaan van epilepsie” wel epilepsie geen epilepsie epileptogenese

Voorbeelden van Epileptogenese bij de Mens

Vrouw, 67 jaar val & bloeding Li hemisfeer 3 jaar later 1 e aanval: schokjes in Re aangezicht, arm en been, dan BWZ , schokken 4 LM’n, urineverlies en tongbeet in de daarop volgende weken nog verscheidene gelijkaardige aanvallen Man, 26 jaar op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie op 25 jarige leeftijd 1 e tonisch-clonische aanval sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren, frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde Meisje, 14 jaar normale geboorte en ontwikkeling vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren

Vrouw, 67 jaar val & bloeding Li hemisfeer 3 jaar later 1 e aanval: schokjes in Re aangezicht, arm en been, dan BWZ , schokken 4 LM’n, urineverlies en tongbeet in de daarop volgende weken nog verscheidene gelijkaardige aanvallen normale hersenen beschadiging latente fase (jaren) postlesionele epilepsie ?

Man, 26 jaar op 1 jaar langdurige koortsstuipen tijdens virale infectie op 25 jarige leeftijd 1 e tonisch-clonische aanval sindsdien 1 x / 2 w aanval: begint met opstijgend gevoel in de buik, dan staren, frutselen, kauwen, nadien amnesie voor het gebeurde normale hersenen ? beschadiging ? latente fase (jaren) temporale kwab epilepsie

Meisje, 14 jaar normale geboorte en ontwikkeling vanaf 7 jaar korte, frequente episoden van afwezigheid / staren normale hersenen ? ? ? geen beschadiging latente fase (jaren) absence epilepsie remissie ?

epileptogenese event trauma stroke tumor infectie koortsstuipen genetisch defect latente fase spontane aanvallen postlesionele epilepsie temporale kwab epilepsie idiopathische primair veralgemeende E

Besluit: er bestaan verschillende soorten epileptogenese

Waarom is epileptogenese belangrijk ? epileptogenese event preventie bvb. stroke, infectie, schedeltrauma, geboortetrauma latente fase antiepileptogenese ? spontane aanvallen AED’s dieet heelkunde neurostimulatie

Antiepileptogenese: “therapeutische strategieën die de ontwikkeling of progressie van epilepsie tegengaan” AED? eerste klinische trials met AED’s in posttraumatische epilepsie teleurstellend nood aan nieuwe targets nood aan inzicht in onderliggende processen

Diermodellen voor Epileptogenese

modellen voor post-lesionele epilepsie endothelin-1 stroke lateral fluid percussion (TBI) schade spontane aanvallen dagen/weken inplanten van metaal epileptogenese 50 % epilepsie, ~ verschillende maanden

post-status modellen voor temporale kwab epilepsie pilocarpine kainaat spontane aanvallen status epilepticus dagen/weken hersenschade PP stimulatie epileptogenese MAAR: situatie doet zich zelden voor bij de mens

experimentele hyperthermie – temporale kwab epilepsie PD 10 temperatuur 41° hypertherme aanval 30 min 24 min epileptogenese 3 -6 maanden 35 % TLE Dubé et al. , Brain 2006

kindling model voor temporale kwab epilepsie afterdischarge elektrische stimulatie amygdala spontane aanvallen hersenschade stage 1 stage 5 epileptogenese

initiële schade epileptogenese ontwikkeling van epilepsie epileptische aanval excitabiliteit schade ? epileptogenese “seizures beget seizures” blijvende veranderingen

genetische modellen voor absence epilepsie selectie van “strain” (GAERS, Wag/Rij, stargazer, lethargic, totterer) verwekking geboorte epileptogenese ? spontane absences

Epileptogenese in diermodellen epileptogenese event trauma stroke status epilepticus kindling hyperthermie genetisch defect latente fase spontane aanvallen postlesionele epilepsie temporale kwab epilepsie absence E

epileptogenese in diermodellen: toepassingen epileptogenese event latente fase spontane aanvallen wat gebeurt er? PREVENTIEVE BEHANDELING antiepileptogenese ? SYMPTOMATISCHE BEHANDELING

Wat verandert tijdens Epileptogenese?

Stadia van Epileptogenese minuten initieel insult dagen latente periode weken epilepsie

Stadia van Epileptogenese - SE glutamaat fosforylatie proteïnen activatie transcriptiefactoren excitotoxiciteit i. Ca 2+ depolarisatie functie ionkanalen early genes zwelling neuronen & glia mitochondriale dysfunctie depletie energie minuten initieel insult latente periode epilepsie

Epileptische aanval: “een transiënt voorkomen van tekens of symptomen ten gevolge van een abnormaal overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen” Fisher et al. , Epilepsia 2005 inhibitie excitatie

excitatie vs. inhibitie ionen elektrisch neurotransmissie chemisch neurale netwerken organisatie

Intracellulair correlaat van een interictale piek: “paroxysmal depolarising shift” Membraanpotentiaal interictale piek PDS Tijd

De actiepotentiaal – rol van voltage-afhankelijke ionkanalen refactaire periode voltage-geactiveerde Na+ kanalen voltage-geactiveerde K+ kanalen Na+ EC EC EC IC IC K+ gedesactiveerd geïnactiveerd geactiveerd + gedesactiveerd geactiveerd

Voltage-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese na kindling in eigenschappen van Na+ kanalen inactivatie herstel na inactivatie Wat is het gevolg ?

Epilepsia, 2008 WAG/Rij rats: absence seizures + SWD at 3 months overexpression Nav 1. 1 & Nav 1. 6 and decreased expression of HCN 1 in somatosensory cortex

Ligand-geactiveerde Ionkanalen in Epileptogenese NT ligand-geactiveerd ionkanaal (ionotrope receptor) G-protëine gekoppelde receptor (metabotrope receptor) veranderde expressie, subunit samenstelling, functie

AMPA/kainaat Na+ NMDA Na+ Ca 2+ EC IC Snelle EPSP trage EPSP AMPA NMDA

GABAA Clneurosteroïde benzodiazepine GABA picrotoxine EC IC IPSP fenobarbital valproaat topiramaat vigabatrin tiagabine

SE (pilocarpine) latente fase Brooks-Kayal et al. , 1998 spontane aanvallen

Stadia van Epileptogenese celnecrose apoptose genexpressie inflammatie groei gliale respons plasticiteit vasculaire respons minuten initieel insult dagen latente periode epilepsie

Stadia van Epileptogenese axonal sprouting - synaptogenese neurogenese angiogenese minuten initieel insult dagen latente periode weken epilepsie

Netwerk Reorganisatie in Temporale Kwab Epilepsie

Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie inhibitoire interneuronen EC GLU gyrus dentatus (korrelcellen) GLU hilus (mossy cells) GABA “basket cells” GLU inhibitoire interneuronen CA 3 CA 1 GLU

Netwerk reorganisatie in temporale kwab epilepsie hippocampale sclerose “mossy “dormant fibre basket sprouting” cell” inhibitoire interneuronen EC GLU gyrus dentatus (korrelcellen) GLU hilus (mossy cells) recurrent excitatoir. GABA circuit “basket cells” GLU inhibitoire interneuronen CA 3 CA 1 GLU

post-SE (kainaat) normal Timm-staining Cavazos & Cross, Epilepsy & Behaviour, 2006

cycloheximide (inhibitie proteinesynthese) SE (pilocarpine, kainaat) mossy fiber sprouting geen spontane aanvallen Longo & Mello, Neuroscience Lett 1997