O momento para confirmar a preveno da enterocolite

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O momento para confirmar a prevenção da enterocolite necrosante com probiótico nos recém-nascidos de

O momento para confirmar a prevenção da enterocolite necrosante com probiótico nos recém-nascidos de extremo baixo peso na América do Norte é agora! The Time for a Confirmative Necrotizing Enterocolitis Probiotics Prevention Trial + in the Extremely Low Birth Weight Infant in North America Is Now! Thomas R. Abrahamsson, Samuli Rautava, Aideen M. Moore, et al. Journal of Pediatrics 2014; 165(2): 389 -394 Apresentação: Raquel Matias; Rebeca Donadon Coordenação; Paulo R. Margotto Universidade Católica de Brasília Escola de Medicina Internato em Pediatria Brasília, 30/8/2014 www. paulomargotto. com. br

+ n Uma metanálise de um ensaio controlado randomizado e prospectivo (RCTs) avaliou probióticos

+ n Uma metanálise de um ensaio controlado randomizado e prospectivo (RCTs) avaliou probióticos como uma medida para prevenir a enterocolite necrosante (NEC), em recém nascidos (RN) de muito baixo peso (VLBW < 1500 g) fornecendo resultados encorajadores¹²; n Recente estudo Pro. Prem na Austrália e Nova Zelândia também mostrou um efeito significante em casos de NEC em unidades neonatais, com baixa incidência de NEC, atribuída a alta taxa de aleitamento materno 3 tem sido o argumento de que há provas para justificar a mudança na prática clínica e em relevantes diretrizes; n Alguns neonatologistas alegam que é antiético não oferecer essa opção de gestão aos pais 4, 5 e outros manuais levantam preocupações sobre o rigor metodológico de muitos RCTs que foram incluídos nestas meta-análises; n Muito importante, são as evidências insuficientes sobre a eficácia e a segurança da prevenção de NEC por probióticos em RN de extremo baixo peso (ELBW < 1000 g);

+ n. A NEC permanece entre uma das mais devastadoras doenças encontradas em crianças

+ n. A NEC permanece entre uma das mais devastadoras doenças encontradas em crianças prematuras, é causada pelo excessivo processo inflamatório da mucosa intestinal e se manifesta por: intolerância alimentar, distensão alimentar, sangue nas fezes; n. A incidência de NEC (estágio de Bell II-III 7) em RN de muito baixo peso 7%8, podendo variar 4 -15% dependendo de alguns fatores como taxa de aleitamento materno e uso de banco de leite 1, 3, 9 n. Tem uma mortalidade de 15 -30%; n. A resposta pró-inflamatória sistêmica e desequilíbrio circulatório severo afeta o sistema nervoso prejuízo no neurodesenvolvimento a longo prazo;

+ n Intervenções cirúrgicas são necessárias em 50%10 com a necessidade de ressecção de

+ n Intervenções cirúrgicas são necessárias em 50%10 com a necessidade de ressecção de porção do intestino devido à necrose e à estenose; n Maior causa de síndrome do intestino curto na população pediátrica. n Nos Estados Unidos gastos com intervenções cirúrgicas e com múltiplas complicações 1 bilhão de dólares 11; n 90% dos RN que desenvolvem NEC são pré-termo prevalência da doença inversamente proporcional a IG 10; n Patogênese da NEC continua pouco entendida; n Fatores que interferem na circulação enteral: n Asfixia perinatal; n Cardiopatias congênitas; n Aumento do risco pela prematuridade: n Imaturidade sistema imune, barreira epitelial, motilidade intestinal e regulação da microvasculatura; 12

+ Medidas de prevenção da NEC n Prevenção da NEC alimentação exclusivamenteral com leite

+ Medidas de prevenção da NEC n Prevenção da NEC alimentação exclusivamenteral com leite materno PERMANECE COMO A MAIS IMPORTANTE ESTRATÉGIA 16; n Um recente ensaio randomizado comparando o leite materno doado com a formula, conclui que o efeito preventivo do leite materno, estende-se ao leite pasteurizado doado 9 menos de 4% dos VLBW desenvolvem NEC 3; n Países escandinavos apesar do aleitamento materno ser rotina nos últimos 20 anos aumento 6% nos últimos 10 anos 17; n Probióticos são uma promessa digna de consideração, entretanto não há suficientes dados de ensaios clínicos para que consideremos a segurança e a eficácia dos probióticos em ELBW.

+ Potenciais mecanismos de ação dos probióticos n Probióticos: n Definição: bactérias vivas que

+ Potenciais mecanismos de ação dos probióticos n Probióticos: n Definição: bactérias vivas que se administradas em adequado número confere benefícios 19; n Mecanismo de ação: promove a motilidade intestinal, reduz a intolerância alimentar 20, aumenta a degradação dos antígenos proteicos dos alimentos 21; n Modelos animais probióticos afetam o sistema nervoso entérico 22 e aumenta a motilidade intestinal 23, aumenta a integridade da barreira epitelial intestinal 24 -26, aumenta a produção de Ig. A 27, 28, exclui competitivamente os possíveis patógenos intestinais 29, 30, modula a resposta inflamatória contra as bactérias 32, 35. n Nenhum desses mecanismos tem sido estudado em ELBW!

+ Ensaios clínicos com probióticos na prevenção da NEC n Embora as metanálise de

+ Ensaios clínicos com probióticos na prevenção da NEC n Embora as metanálise de prevenção da NEC com suplementação de probióticos são favoráveis 1, 2, uma revisão recente e minuciosa, avaliou a qualidade e o nível de evidência dos estudos, concluindo que há insuficientes evidências para a recomendação de probióticos nesse grupo de pacientes 6; n Redução de NEC de 6% no grupo que recebeu placebo e de 2% no grupo que recebeu probiótico (risco relativo : 0, 35, [95% CI 0, 23 -0, 55]; P<0, 0001)1, 2; n Redução da mortalidade de 8% no grupo placebo e de 4% no grupo que recebeu probiótico (risco relativo: 0, 42, [95% CI 0, 23 -0, 55]; P<0, 0001); n Número necessário para tratar 20; n Os intervalos curtos de confiança e os valores extremamente baixos de P Assim os autores concluíram: “não são necessários mais ensaios placebo-controlados”.

+ Ensaios clínicos com probióticos na prevenção da NEC n n Mihastsh et al,

+ Ensaios clínicos com probióticos na prevenção da NEC n n Mihastsh et al, 20125 deficiências nos ensaios incluídos nas metanálises: n Apenas 2 ensaios de alto nível de evidência 6, 36 nenhum favorecendo o probiótico; n Intervenção não foi cega em nenhum dos estudos, e nenhum deles mostrou um benefício significante do uso de probióticos; n Heterogeneidade das cepas/doses diárias de probióticos a modulação imune, eficácia e segurança são propriedades cepas-específicas 37, 38, 39, 40. Ensaio Pro. Prem 3 em 10 Centros na Austrália e Nova Zelândia (baixo índice de evidência); n n= 1099; n Redução de NEC 4, 4% para 2, 0% mas não houve redução da mortalidade (4, 9% para 5, 1%); n Três bactérias combinadas (Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium animalis subspecies lactis, Streptococcus thermophilus); n Conclusão: probióticos podem ser de valor em unidades neonatais com alta incidência de NEC.

+ Ensaios clínicos com probióticos na prevenção da NEC n RN < 1000 g:

+ Ensaios clínicos com probióticos na prevenção da NEC n RN < 1000 g: n n A suplementação de probióticos não possui nenhum efeito. RN < 750 g: n Maior incidência de sepse nos que receberam probióticos 42; n Entretanto, as metanálises não evidenciaram sepse pelo probiótico 1, 6, no entanto, não há certeza se as hemoculturas foram feitas rotineiramente. n Sepse por Bifidobacterium em RN < 1000 g suplementado com esse probiótico 43 e sepse pelo probiótico L. Rhamnosus (RN com síndrome do intestino curto)44; n PROPATRIA, 200846: Ensaio com probióticos na Pancreatite; n Em adultos com pancreatite severa que receberam probióticos maior mortalidade, apesar de resultados promissores em estudos préclínicos 47, 48 e estudos piloto 49.

+ Desenho do Estudo Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de

+ Desenho do Estudo Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de extremo baixo peso (< 1. 000 g) deve: n Cumprir as diretrizes da Conferência Internacional de Harmonização para a Boa Prática Clínica (www. ich. org ); n Ter uma amostra suficiente; n Fazer análise por intenção de tratar; n Empregar cepas eficazes mostradas em estudos anteriores (estudos prospectivo, duplo-cego randomizado); n Ter um compromisso de fabricação de uma diretriz para a Conferência Internacional de Harmonização para a Boa Prática Clínica contendo dose precisa do probiótico, tempo de validade e cepas microbianas bem definidas;

+ Desenho do Estudo Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de

+ Desenho do Estudo Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de extremo baixo peso (< 1. 000 g) deve: n O desfecho do estudo não deve incluir apenas a incidência de morte ou incidência de NEC, mas incluir também os resultados a longo prazo, incluindo comprometimento do desenvolvimento neurológico; n Realizar hemocultura para detectar também sepse por organismos anaeróbios; n Realizar estudo do DNA para ser capaz de identificar sepse pelo probiótico e para a vigilância do microbioma intestinal durante o estudo; n Prevenir a colonização cruzada na UTI neonatal; n Realizar a monitorização de efeitos adversos a curto e a longo prazo;

+ Desenho do Estudo Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de

+ Desenho do Estudo Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de extremo baixo peso (< 1. 000 g) deve: n Fornecer informações aos pais sobre o estudo e aplicar um termo de consentimento informado a eles; n Ser realizado nos EUA com um produto que possa estar disponível no mercado para garantir um resultado positivo nas UTIs neonatais de toda a América do Norte; n Focar em estudar o papel dos probióticos em RN de extremo baixo peso (< 1. 000 g); n O ideal é que o local a ser realizado o estudo tenha bancos de leite e altas taxas de aleitamento materno. n n Caso não seja possível, o número de bebês matriculados em tal estudo deve ser ajustado para garantir poder suficiente na estratificação de análises restritas apenas às crianças que recebem exclusivamente leite humano. Por exemplo, dada uma incidência média de ECN de 10% em RN com extremo baixo peso (alfa = 5%, beta = 20%) exigiria 429 crianças de extremo baixo peso por grupo de estudo para ser capaz de mostrar que a intervenção reduz a incidência de ECN em pelo menos 50%.

+ Desenho do Estudo Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de

+ Desenho do Estudo Ensaio clínico com probióticos para prevenir NEC em RN de extremo baixo peso (< 1. 000 g) deve: n Ser capaz de avaliar 2 doses de um único produto probiótico ou um comparar dois produtos probióticos diferentes, ambos em relação a um grupo de placebo; n n Elimina variações na metodologia; Menos crianças com extremo baixo peso teriam que ser inscritas em comparação caso 2 ensaios clínicos separados fossem realizados. n Dado o enorme custo econômico anual da NEC, o custo para a execução dessas protocolos de estudo propostos não são proibitivos; n É importante ressaltar que existem vantagens e desvantagens com emprego de cada um dos diferentes modelos de estudo; n n Apesar do estudo multicêntrico duplo-cego randomizado ser o padrão-ouro para obtenção de evidência de eficácia para uma nova intervenção, eles raramente são longos o suficiente para revelar a ocorrência de efeitos colaterais incomuns; Assim, grandes estudos observacionais dentro do programa de redes neonatais são a melhor opção para esta finalidade.

+ Desenho do Estudo n A escolha da(s) cepa(s) probiótica(s) é fundamental no planejamento

+ Desenho do Estudo n A escolha da(s) cepa(s) probiótica(s) é fundamental no planejamento de grandes ensaios clínicos; n A lógica é escolher cepas que foram relatados serem seguras e eficazes em estudos anteriores para evitar NEC na criança com baixo peso ao nascer; 3, 41, 42, 56, 57 n n n São cepas com maior probabilidade de um resultado positivo; Para a obtenção de evidências convincentes a fim de acarretar em uma estratégia de gestão que seja localmente relevante; Cuidado com armadilhas: embora os resultados do estudo Pro. Prem sejam impressionantes para RN com baixo peso ao nascer (10001500 g), eles também indicam que a combinação de cepas empregadas pode não ser a escolha ideal para um estudo realizado em recém-nascidos de extremo baixo peso. 3

+ Desenho do Estudo n Para escolher cepas para um teste de prevenção de

+ Desenho do Estudo n Para escolher cepas para um teste de prevenção de NEC em RN de extremo baixo peso, a garantia da qualidade do produto probiótico fornecido no mercado comercial é importante pois as variações no processo de fabricação podem alterar as atividades biológicas de cepas probióticas 58; n n Possível explicação para os resultados contraditórios entre 2 estudos de prevenção de eczema atópico (ambos empregando L. Rhamnosus GG). A escolha do formato do produto (em pó seco, comprimidos, líquidos prontos para usar) e medidas de armazenamento (temperatura ambiente ou refrigerado) também são importantes na manutenção da viabilidade das bactérias probióticas; n Nos EUA esta regulamentação é seguida pois os suplementos alimentares são registrados como medicamentos e não como suplementos dietéticos. 59

+ DISCUSSÃO n Os probióticos parecem promissores para o uso como estratégia de prevenção

+ DISCUSSÃO n Os probióticos parecem promissores para o uso como estratégia de prevenção para a NEC, mas ainda há dados insuficientes para a recomendação geral do uso de probióticos na criança extremo baixo peso; n Os autores defendem a realização nos EUA de estudos de alta qualidade que confirmem a prevenção da NEC com o uso de probióticos em RN de extremo baixo peso; n n Baseado nos estudos EUA e Canadá os neonatologistas então poderão mudar a prática clínica e melhorar os resultados de saúde desses recém-nascidos vulneráveis. É importante e também um pré-requisito para a introdução de probióticos na UTIN na América do Norte: uma formulação com base na qualidade do produto a partir de fontes seguras e confiáveis do setor privado.

+ Referências 1. Deshpande. G, Rao. S, Patole. S, Bulsara. M. Updatedmeta-analysisofpro- biotics for

+ Referências 1. Deshpande. G, Rao. S, Patole. S, Bulsara. M. Updatedmeta-analysisofpro- biotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pe- diatrics 2010; 125: 221 -30. 2. Wang Q, Dong J, Zhu Y. Probiotic supplement reduces risk of necro- tizing enterocolitis and mortality in preterm very low-birth-weight in- fants: an updated meta-analysis of 20 randomized, controlled trials. J Pediatr Surg 2012; 47: 241 -8. 3. Jacobs SE, Tobin JM, Opie GF, Donath S, Tabrizi SN, Pirotta M, et al. Probiotic effects on late-onset sepsis in very preterm infants: a random- ized controlled trial. Pediatrics 2013; 132: 1055 -62. 4. Ofek Shlomai N, Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for preterm neonates: what will it take to change clinical practice? Neonatology 2013; 105: 64 -70. 5. Shane AL, Deshpande GC, Merenstein D. Improved neonatal outcomes with probiotics. JAMA Pediatr 2013; 167: 885 -6. 6. Mihatsch WA, Braegger CP, Decsi T, Kolacek S, Lanzinger H, Mayer B, et al. Critical systematic review of the level of evidence for routine use of probiotics for reduction of mortality and prevention of necrotizing enterocolitis and sepsis in preterm infants. Clin Nutr 2012; 31: 6 -15. 7. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, Keating JP, Marshall R, Barton L, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg 1978; 187: 1 -7. 8. Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, Gantz M, Mc. Donald S, Poole WK, et al. Association of H 2 -blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2006; 117: e 137 -42. 9. Cristofalo EA, Schanler RJ, Blanco CL, Sullivan S, Trawoeger R, Kiechl- Kohlendorfer U, et al. Randomized trial of exclusive human milk versus preterm formula diets in extremely premature infants. J Pediatr 2013; 163: 1592 -5. e 1.

+ Referências 10. Lin PW, Stoll BJ. Necrotising enterocolitis. Lancet 2006; 368: 1271 -83.

+ Referências 10. Lin PW, Stoll BJ. Necrotising enterocolitis. Lancet 2006; 368: 1271 -83. 11. Bisquera JA, Cooper TR, Berseth CL. Impact of necrotizing enterocolitis on length of stay and hospital charges in very low birth weight infants. Pediatrics 2002; 109: 423 -8. 12. Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med 2011; 364: 255 -64. 13. Kelly D, Campbell JI, King TP, Grant G, Jansson EA, Coutts AG, et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and Rel. A. Nat Immunol 2004; 5: 104 -12. 14. Collier-Hyams LS, Neish AS. Innate immune relationship between commensal flora and the mammalian intestinal epithelium. Cell Mol Life Sci 2005; 62: 1339 -48. 15. Alexander VN, Northrup V, Bizzarro MJ. Antibiotic exposure in the newborn intensive care unit and the risk of necrotizing enterocolitis. J Pediatr 2011; 159: 392 -7. 16. Mc. Guire W, Anthony MY. Donor human milk versus formula for pre- venting necrotising enterocolitis in preterm infants: systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88: F 11 -4. 17. EXPRESS. Incidence of and risk factors for neonatal morbidity after active perinatal care: extremely preterm infants study in Sweden (EXPRESS). Acta Paediatr 2010; 99: 978 -92. 18. Swedish Neonatal Quality Register. Available at: http: //www. snq. se/. Accessed June 10, 2014. 19. FAO/WHO. Guidelines for the evaluation of probiotics in food. Report of a joint FAO/WHO working group on drafting guidelines for the eval-uation of probiotics in food. London, Ontario, Canada: World Health Organization; 2002. 20. Indrio F, Riezzo G, Raimondi F, Bisceglia M, Cavallo L, Francavilla R. The effects of probiotics on feeding tolerance, bowel habits, and gastrointestinal motility in preterm newborns. J Pediatr 2008; 152: 801 -6.

+ Referências 21. utas Y, Soppi E, Korhonen H, Syvaoja EL, Saxelin M, Rokka

+ Referências 21. utas Y, Soppi E, Korhonen H, Syvaoja EL, Saxelin M, Rokka T, et al. Suppression of lymphocyte proliferation in vitro by bovine caseins hy- drolyzed with Lactobacillus casei GG-derived enzymes. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 216 -24. 22. Kunze WA, Mao YK, Wang B, Huizinga JD, Ma X, Forsythe P, et al. Lactobacillus reuteri enhances excitability of colonic AH neurons by in- hibiting calcium-dependent potassium channel opening. J Cell Mol Med 2009; 13: 2261 -70. 23. Verdu EF, Bercik P, Collins SM. Effect of probiotics on gastrointestinal function: evidence from animal models. Therap Adv Gastroenterol 2009; 2: 31 -5. 24. Madsen K, Cornish A, Soper P, Mc. Kaigney C, Jijon H, Yachimec C, et al. Probiotic bacteria enhance murine and human intestinal epithelial bar- rier function. Gastroenterology 2001; 121: 580 -91. 25. Mangell P, Nejdfors P, Wang M, Ahrne S, Westro€m B, Thorlacius H, et al. Lactobacillus plantarum 299 v inhibits Escherichia coli-induced in- testinal permeability. Dig Dis Sci 2002; 47: 511 -6. 26. Rosenfeldt V, Benfeldt E, Valerius NH, Paerregaard A, Michaelsen KF. Effect of probiotics on gastrointestinal symptoms and small intestinal permeability in children with atopic dermatitis. J Pediatr 2004; 145: 612 -6. 27. Viljanen M, Kuitinen M, Haahtela S, Juntunen-Backman K, Korpela R, Savilahti E. Probiotic effects on faecal inflammatory markers and on fecal Ig. A in food allergic atopic eczema/dermatitis syndrome infants. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 65 -71. 28. Mao Y, Yu JL, Ljungh #A, Molin G, Jeppsson B. Intestinal immune response to oral administration of Lactobacillus reuteri R 2 LC, Lactoba- cillus plantarum DSM 9843, pectin and oatbase on methotrexate- induced enterocolitis in rats. Microb Ecology Health Dis 1996; 9: 261 -70. 29. Jacobsen CN, Rosenfeldt Nielsen V, Hayford AE, Møller PL, Michaelsen KF, Paerregaard A, et al. Screening of probiotic activities of forty-seven strains of Lactobacillus spp. by in vitro techniques and evaluation of the colonization ability of five selected strains in humans. Appl Environ Microbiol 1999; 65: 494956.

+ Referências 30. Manzoni P, Mostert M, Leonessa ML, Priolo C, Farina D, Monetti

+ Referências 30. Manzoni P, Mostert M, Leonessa ML, Priolo C, Farina D, Monetti C, et al. Oral supplementation with Lactobacillus casei subspecies rhamnosus prevents enteric colonization by Candida species in preterm neonates: a randomized study. Clin Infect Dis 2006; 42: 1735 -42. 31. Chung TC, Axelsson L, Lindgren SE, Dobrogosz WJ. In vitro studies on reuterin synthesis by Lactobacillus reuteri. Microb Ecology Health Dis 1989; 2: 137 -44. 32. Kukkonen K, Nieminen T, Poussa T, Savilahti E, Kuitunen M. Effect of probiotics on vaccine antibody responses in infancy—a randomized placebo-controlled double-blind trial. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: 416 -21. 33. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD 003048. 34. Kwon HK, Lee CG, So JS, Chae CS, Hwang JS, Sahoo A, et al. Generation of regulatory dendritic cells and CD 4+Foxp 3+ T cells by probiotics administration suppresses immune disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 2159 -64. 35. Rachmilewitz D, Katakura K, Karmeli F, Hayashi T, Reinus C, Rudensky B, et al. Toll-like receptor 9 signaling mediates the anti- inflammatory effects of probiotics in murine experimental colitis. Gastroenterology 2004; 126: 520 -8. 36. Rouge C, Piloquet H, Butel MJ, Berger B, Rochat F, Ferraris L, et al. Oral supplementation with probiotics in very-low-birth-weight preterm in- fants: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2009; 89: 1828 -35. 37. Hougee S, Vriesema AJ, Wijering SC, Knippels LM, Folkerts G, Nijkamp FP, et al. Oral treatment with probiotics red uces allergic symp- toms in ovalbumin-sensitized mice: a bacterial strain comparative study. Int Arch Allergy Immunol 2010; 151: 107 -17. 38. Ismail IH, Licciardi PV, Tang ML. Probiotic effects in allergic disease. J Paediatr Child Health 2013; 49: 709 -15.

+ Referências 39. Kalliom€aki M, Salminen SJ, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri

+ Referências 39. Kalliom€aki M, Salminen SJ, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a rando- mised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076 -9. 40. Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008; 121: e 850 -6. 41. Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M, Kaplan M, Rudensky B, Caplan M, et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Pediatr 2005; 147: 192 -6. 42. Lin HC, Hsu CH, Chen HL, Chung MY, Hsu JF, Lien RI, et al. Oral pro- biotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight preterm infants: a multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics 2008; 122: 693 -700. 43. Jenke A, Ruf EM, Hoppe T, Heldmann M, Wirth S. Bifidobacterium sep- ticaemia in an extremely lowbirthweight infant under probiotic ther- apy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012; 97: F 217 -8. 44. Salminen MK, Rautelin H, Tynkkynen S, Poussa T, Saxelin M, Valtonen V, et al. Lactobacillus bacteremia, clinical significance, and patient outcome, with special focus on probiotic L. rhamnosus GG. Clin Infect Dis 2004; 38: 62 -9. 45. de Groote MA, Frank DN, Dowell E, Glode MP, Pace NR. Lactobacillus rhamnosus GG bacteremia associated with probiotic use in a child with short gut syndrome. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 278 -80. 46. Besselink MG, van Santvoort HC, Buskens E, Boermeester MA, van Goor H, Timmerman HM, et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 371: 651 -9. 47. Timmerman HM, Niers LE, Ridwan BU, Koning CJ, Mulder L, Akkermans LM, et al. Design of a multispecies probiotic mixture to pre- vent infectious complications in critically ill patients. Clin Nutr 2007; 26: 450 -9.

+ Referentes 48. Ridwan BU, Koning CJ, Besselink MG, Timmerman HM, Brouwer EC, Verhoef

+ Referentes 48. Ridwan BU, Koning CJ, Besselink MG, Timmerman HM, Brouwer EC, Verhoef J, et al. Antimicrobial activity of a multispecies probiotic (Ecologic 641) against pathogens isolated from infected pancreatic ne- crosis. Lett Appl Microbiol 2008; 46: 61 -7. 49. Olah A, Belagyi T, Poto L, Romics L Jr, Bengmark S. Synbiotic control of inflammation and infection in severe acute pancreatitis: a prospective, randomized, double blind study. Hepatogastroenterology 2007; 54: 590 -4. 50. Hunter C, Dimaguila MA, Gal P, Wimmer JE Jr, Ransom JL, Carlos RQ, et al. Effect of routine probiotic, Lactobacillus reuteri DSM 17938, use on rates of necrotizing enterocolitis in neonates with birthweight <1000 grams: a sequential analysis. BMC Pediatr 2012; 12: 142. 51. Janvier A, Malo J, Barrington KJ. Cohort study of probiotics in a North American neonatal intensive care unit. J Pediatr 2014; 164: 980 -5. 52. Wickens K, Black PN, Stanley TV, Mitchell E, Fitzharris P, Tannock GW, et al. A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 788 -94. 53. Oncel MY, Sari FN, Arayici S, Guzoglu N, Erdeve O, Uras N, et al. Lactobacillus Reuteri for the prevention of necrotising enterocolitis in very low birthweight infants: a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014; 99: F 110 -5. 54. Jansen JP, Fleurence R, Devine B, Itzler R, Barrett A, Hawkins N, et al. Interpreting indirect treatment comparisons and network meta- analysis for health-care decision making: report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: part 1. Value Health 2011; 14: 417 -28. 55. Hoaglin DC, Hawkins N, Jansen JP, Scott DA, Itzler R, Cappelleri JC, et al. Conducting indirect-treatment -comparison and network-meta- analysis studies: report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: part 2. Value Health 2011; 14: 429 -37.

+ Referências 56. Lin HC, Su BH, Chen AC, Lin TW, Tsai CH, Yeh

+ Referências 56. Lin HC, Su BH, Chen AC, Lin TW, Tsai CH, Yeh TF, et al. Oral probi- otics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005; 115: 1 -4. 57. Samanta M, Sarkar M, Ghosh P, Ghosh J, Sinha M, Chatterjee S. Prophy- lactic probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in very low birth weight newborns. J Trop Pediatr 2009; 55: 128 -31. 58. Grzeskowiak L, Isolauri E, Salminen S, Gueimonde M. Manufacturing process influences properties of probiotic bacteria. Br J Nutr 2011; 105: 887 -94. 59. Degnan FH. The US Food and Drug Administration and probiotics: regulatory categorization. Clin Infect Dis 2008; 46(Suppl 2): S 133 -6. discus- sion S 44 -51.

+ Consultem também! Encontro em Fortaleza (CE): Enterocolite necrosante e probióticos. É hora de

+ Consultem também! Encontro em Fortaleza (CE): Enterocolite necrosante e probióticos. É hora de mudar? Autor(es): Paulo R. Margotto n Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das metanálises. Acreditamos que seria inoportuno comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides antenatais, como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado online no Journal of Pediatrics (2014). Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como: clareza nas preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, número insuficiente de recém-nascidos<1000 g para a avaliação (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da microbiota intestinal. n Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, evidência sólida de que estamos promovendo o crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente patogênicos). A administração de probióticos nesses pacientes pode influenciar a longo prazo o padrão bacteriano.

+ Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas interações com

+ Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas interações com o desenvolvimento do trato intestinal antes de podermos rotineiramente manipular o ecossistema microbiano intestinal. Após estes esclarecimentos, no futuro talvez venhamos usar Neu, J, 2014 probióticos!

+ OBRIGADO! Ddas Raquel, Marina, Rebeca Anita e Dr. Paulo R. Margotto Escola de

+ OBRIGADO! Ddas Raquel, Marina, Rebeca Anita e Dr. Paulo R. Margotto Escola de Medicina da Universidade Católica de Brasília