Nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina em transplante cardaco Alexandre

Nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina em transplante cardíaco Alexandre Bittencourt Pedreira Preceptor de Residência Médica - Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clinicas da FMUSP

INTRODUÇÃO • Ciclosporina foi introduzida na década de 1980 • Representou um grande avanço nos transplantes de órgãos sólidos, – Menor taxa de rejeição – Maior tempo de sobrevida • Ampla utilização em cardíacos e hepático transplantes

Introdução • Mecanismo de ação Bloqueio das ciclofilinas (Formação do complexo ciclofilina-ciclosporina) inativa a ação da calcineurina. Previne a ativação de fatores de transcrição nucleares NFAT 1, bloqueando a transcrição de genes de citocinas (em especial da interleucina-2).

Mecanismo de ação Ciclosporina

Efeitos colaterais Renal Fibrose intersticial, atrofia tubular Vascular Disfunção endotelial, aterosclerose e microangiopatia trombótica Hepatica Esteatose hepática Oncogênese Aumento na incidência de tumores Sistema nervoso Tremores, convulsão, encefalopatia Metabólico Dislipidemia, diabetes

Fisiopatologia da disfunção renal pela ciclosporina Ciclosporina da disponibilidade de óxido nítrico Produção de radicais livres Atividade simpática TGF-β Endotelina 1 Matriz extracelular Hipertensão arterial Disfunção endotelial Doença renal

Quadro clínico • Nefrotoxicidade aguda – Diminuição do fluxo sanguineo renal • vasoconstricção dose-dependente (principalmente da arteríola aferente), que em geral é reversível. – Não há lesão tubular – Relação com níveis sanguíneos altos de ciclosporina – Doença microvascular aguda • Quadro de anemia microangiopática

Quadro clínico • Nefrotoxicidade crônica – – Aumento da resistência renal vascular Diminuição da filtração glomerular Hipertensão arterial Fraca correlação com exposição à concentrações sanguínea elevadas de ciclosporina – Perda progressiva da função renal – Sedimento urinário sem grandes alterações • Proteinúria discreta • Síndrome nefrótica é um evento raro, mas pode ocorrer

Patologia • Nefrotoxicidade aguda – Alterações discretas • • Dilatação tubular Achatamento da célula tubular Necrose tubular aguda focal Vacuolização de células tubulares proximais pode estar presente

Patologia • Nefrotoxicidade aguda – Microangiopatia trombótica • Trombos intraluminais dos capilares glomerulares e arteríolas • Fibrose intimal • Extensa necrose tecidual

Microangiopatia trombótica Fibrose intimal Atlas of Renal Pathology American Journal of Kidney Diseases, Volume 36, Issue 1

Patologia • Nefrotoxicidade crônica – – – Fibrose focal Fibrose intersticial em faixa Atrofia tubular sem infiltrado inflamatório Hialinose arteriolar Mais raramente • Colapso isquêmico glomerular • Glomeuloesclerose – A associação de artérias normais com fibrose parenquimatosa de padrão vascular é altamente sugestivo de toxicidade por Inibidores de calcineurina

Fig. 1 hialinose arteriolar Fig. 2 fibrose intersticial em faixa Atlas of Renal Pathology American Journal of Kidney Diseases, Volume 36, Issue 1

Evolução natural da função renal após transplante cardíaco • Diminuição na taxa de filtração glomerular nos primeiros seis meses, podendo cair ate o primeiro ano de transplante

Evolução natural da função renal após transplante cardíaco • Fatores associados a diminuição da taxa de filtração glomerular – – – Idade do receptor Diabetes e hipertensão arterial pré-transplante Creatinina pré-transplante Presença de hepatite C Insuficiência renal aguda no pós-operatório

Ojo et al.

Evolução natural da função renal após transplante cardíaco • O nível de ciclosporina em 3 meses e 1 ano se correlacionou negativamente com a taxa de filtração glomerular em 5 anos e 10 anos respectivamente. – A manutenção de uma função renal estável nos primeiros meses de transplante é mantida as custas de hiperfiltração glomerular e progressivo dano estrutural

Impacto da Insuficiência renal em transplantado cardíaco • Maior mortalidade em pacientes com disfunção renal – Taxa de filtração glomerular no primeiro ano de transplante pode predizer mortalidade em 10 anos após o transplante

Impacto da Insuficiência renal em transplantado cardíaco • Paciente transplantado em diálise tem maior mortalidade quando comparado ao paciente dialítico, sem transplante cardíaco • Após transplante renal a mortalidade se equipara a de transplantados renais

Estratégias para prevenir toxicidade por ciclosporina • • Evitar hipoperfusão durante o transplante Evitar uso de ciclosporina IV Monitorar nível de ciclosporina Tratar dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial • Evitar uso de drogas nefrotóxicas

Perspectivas futuras • Tacrolimus X Ciclosporina – Resultados semelhantes em disfunção renal pós-transplante • Uso de protocolo com ciclosporina(Sirolimus®) relação retirada à de – Trabalhos em centro único – Pequeno número de pacientes – Não aumentou número de rejeição – Significativo aumento na taxa de filtração glomerular

Perspectivas futuras • Uso de Sirolimus® em protocolos sem inibidores de calcineurina – Sem estudos que comprovem segurança neste tipo de estratégia de imunossupressão • Uso de N-acetilcisteína – Redução do estresse oxidativo