ESTUDOS EPIDEMIOLGICOS DE INTERVENO Hermano Alexandre Lima Rocha

ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS DE INTERVENÇÃO Hermano Alexandre Lima Rocha Mestre em Saúde Pública UFC – Faculdade de Medicina

Tópicos O Tipos de estudos O Estudos de intervenção O Ensaios cínicos O Exercícios

Tipos De Estudos �CLASSIFICAÇÃO: • Estudos Observacionais • Estudos Experimentais(de intervenção)

Tipos De Estudos

Estudos Epidemiológicos De Intervenção CARACTERÍSTICAS: v O investigador manipula o fator de exposição (a intervenção) v A intervenção pode ser uma atitude profilática ou terapêutica v O objetivo é investigar os efeitos dessa ação v São também denominados ESTUDOS EXPERIMENTAIS, v O termo “experimento verdadeiro” é designado para os ensaios clínicos randomizados controlados / quasi

Tipos De Estudos De Intervenção: O ENSAIOS CLÍNICOS (“clinical trials”) - Têm como a unidade de análise os indivíduos doentes. - Principalmente terapêuticos (ex. : avaliação da eficácia do uso da dexametasona em meningites bacterianas; avaliação do uso de vitamina D na prevenção de hipocalcemia neonatal. ) O ENSAIOS DE COMUNIDADE (“community trials”) - Têm como unidade de análise, uma comunidade inteira - Predominantemente profiláticos (ex. : avaliação dos efeitos da fluoretação da água na redução da incidência de cáries)

Ensaios De Comunidade

Ensaios Clínicos O Relatos desde a Grécia antiga; O Primeiro ensaio clínico de 1700.

11 Então disse Daniel ao despenseiro a quem o chefe dos eunucos : 12 Experimenta, peço-te, os teus servos dez dias, e que se nos dêem legumes a comer, e água a beber. 13 Então se examine diante de ti a nossa aparência, e a aparência dos jovens que comem a porção das iguarias do rei; e, conforme vires, procederás para com os teus servos. 14 E ele consentiu isto, e os experimentou dez dias. 15 E, ao fim dos dez dias, apareceram os seus semblantes melhores, e eles estavam mais gordos de carne do que todos os jovens que comiam das iguarias do rei. James Lind (1746) conduziu o primeiro ensaio clínico registado na história da Medicina. A bordo do Salisbury, dividiu um grupo de doze marinheiros afetados pelo escorbuto em diferentes grupos com diferentes formas de terapia. O grupo com acesso a laranjas e limões se recuperou da doença Benjamin Waterhouse (1800) foi designado pelo Conselho de Boston da Saúde em que de 19 rapazes vacinados e 2 não vacinados foram expostos ao vírus da varíola. Os dois meninos não vacinados sucumbiu à doença No Guy's Hospital em Londres, William Withey Gull chegou à conclusão que doenças poderiam ter um progresso favorável mediante tratamento com placebo, após tratar 21 pacientes com febre reumática "em grande parte com água de hortelã" 9

Fisher e Mac. Kenzie (1923) usam a randomização na experimentação na agricultura Criação do Comitê Especial de Estudos Experimentais pelo Conselho de Pesquisa Médica da Grâ-Bretanha (1931) Amberson (1931) fez a alocação randomizada do tratamento 24 pacientes com Tb pulmonar (2 grupos) – através de moeda – quem tomaria medicação (sanocrysin) e quem receberia água destilada Usou princípios dos estudos cegos Promulgação do Código de Nuremberg que estabeleceu que nenhum ser humano poderia ser submetido a qualquer pesquisa sem consentimento explícito (1946) Declaração de Helsinque (1964); revisão em Tóquio (1975) e Resolução 196/96 do CNS no Brasil 1998 mais de 9. 000 ensaios em revistas médicas e a Biblioteca Cochrane registrava mais de 150. 000 10

Ensaios Clínicos O PLANEJADOS (objetivos definidos, hipótese considerando os O O O resultados desejados, tempo, custos e possíveis dificuldades) PROSPECTIVOS (equivalente a estudos de coorte) Envolvem pacientes com uma condição de interesse (DOENTES), Subdivididos em dois ou mais grupos: a) submetidos a um determinado tipo de intervenção (drogas novas, outras modalidade terapêuticas, técnicas cirúrgicas, etc) b) um grupo controle (placebo ou intervenção clássica ou nenhuma intervenção) Avalia-se o DESFECHO da doença, elucidando-se qual modalidade de tratamento é mais eficaz. Utilidade do estudo: benefício para futuros pacientes com uma mesma condição de saúde.

Controles

Estudos de controles concorrentes não randomizados O Controles são participantes tratados sem a intervenção ao mesmo tempo do grupo de intervenção e alocados, por definição, sem processo aleatório (randomizado) O Ex: Participantes da clínica A sofrerão a nova intervenção; participantes da clínica B não sofrerão

Controles históricos O A nova intervenção é aplicada em um grupo de participantes e os resultados comparados a resultados de participantes anteriores O Por definição são não randomizados e não concorrentes O Argumento para o uso deste tipo de controle O Nenhum paciente deveria ser privado do novo tratamento (aspectos éticos)

Controles históricos O Limitações: O Particularmente vulneráveis a “bias” (viés) O Mudanças ocorridas no diagnóstico ou manejo do paciente O Vantagem: O Custos e tempo O Tipicamente são obtidos de 2 fontes: O Na literatura: difícil saber se são compatíveis O Bancos de dados ou registros hospitalares

Estudos com retirada (withdrawl) O No tratamento de uma doença crônica o medicamento é retirado ou reduzido O O objetivo é avaliar a resposta à interrupção ou redução O Pode ser válido para avaliar a duração do benefício de uma intervenção que já se sabe útil O Também pode ser utilizada para avaliar tratamentos cujos benefícios nunca foram conclusivamente comprovados O Limitações: O O grupo estudado é muito selecionado

Ensaios Clínicos �P = População �I = Intervenção �C = Controle �O = Outcomes = Desfecho

Fases dos estudos “Clinical Trials” FASE IV – Realizar vigilância póscomercialização (“long-term”) FASE I – Informações préclínicas FASE III – Avaliar a efetividade da nova intervenção FASE II – Avaliar se a droga tem alguma atividade biológica ou efeito e estimar reações adversas

Fases I e FASE II – Avaliar II Fase I: Informações pré-clínicas O Ensaios de farmacologia clínica (metabolismo, biodisponibilidade) e toxicidade no homem O Qual é a máxima dose tolerada sem causar efeitos secundários em um pequeno número de voluntários saudáveis? O Avalia segurança e não eficácia O Pacientes com doença sem cura conhecida (aids, câncer) podem participar atividade biológica ou efeito e estimar reações adversas O Investigação clínica da eficácia e segurança do tratamento, em pequena escala O Raramente ultrapassa 200 pacientes O Com frequência não randomizados

Fases III e IV FASE III - Avaliar a efetividade da nova intervenção O Comparação em larga escala com tratamentos padrões disponíveis O Clinical trial propriamente dito para alguns autores O Maioria randomizado FASE IV – Realizar vigilância póscomercialização O No Brasil, conduzida pelo O O MS (ANVISA) e nos EUA pelo FDA Ainda existem questões de monitoramento de efeitos adversos, incluindo morbidade e mortalidade Não incluem grupos controles e não são randomizados Procedimentos ou equipamentos podem falhar, depois de alguns anos Rede de farmacovigilânia

DELINEAMENTO DOS ENSAIOS CLÍNICOS

Seleção Da População De Estudo População de estudo: O Indivíduos doentes(confirmação da presença do diagnóstico) O Definição da fase da evolução da doença. Tamanho da amostra depende: O Do objetivo do estudo O Desfecho (tipo de resultado e qual a freqüência) O Dos resultados esperados (diferença nos resultados em relação ao tto. padrão) O Parâmetro utilizado para minimizar o erro tipo I (ou alfa)= probabilidade de detectar uma diferença que na realidade não existe (utiliza-se em geral o nível de significância de 0, 05) O Parâmetro para minimizar o erro tipo II (ou beta) = probabilidade de não detectar uma diferença quando ela realmente existe (utiliza-se em geral o poder do estudo de 80%)

Desenvolvimento do estudo Alocação ao tratamento: O Randomização(Aleatoriamente): objetivo de reduzir o viés de seleção e redução de confundimento. (tipos: simples, em bloco, pareada, estratificada) O Cego ou duplo-cego (até triplo-cego): objetivo de reduzir viés de aferição. O Uso de placebo: também reduzir o viés de aferição. O Ensaios tipo cruzados (“crossover trials”: o mesmo indivíduo participa do grupo de intervenção e do grupo controle em momentos diferentes)

�O cegamento é difícil ou mesmo impossível algumas vezes: Ø Medicação com efeito colateral importante Ø Cirurgia Ø Psicoterapia

Desenvolvimento do estudo Acompanhamento: O Critérios de avaliação precisos e reprodutíveis devem ser aplicados a todos os grupos do tratamento. O Aderência ao tratamento e perdas de seguimento podem introduzir viés se diferentemente distribuídas entre o grupo tratado e controle.

Questões éticas: O Protocolos científicos não sejam conflitantes aos interesses dos pacientes. O Todos os tratamentos devem ser igualmente aceitáveis, considerando-se o conhecimento atual. O Nenhum indivíduo possa ser restringido ao acesso de qualquer outro tratamento. O Erros na aplicação do protocolo. O Planejamento da análise estatística. O Responsabilidades administrativas.

Resultados esperados: Grupos Tratad o Contro le Evento de interesse Presen Ausente te Incidência do evento A B R 1=a/(a+b) C D R 2=c/(c+d)

Análise 28

Medidas do tamanho do efeito RAR RR • Redução absoluta do risco • RC - RT • Risco relativo • RT/RC RRR • Redução relativa do risco • [(RC – RT)/RC] X 100 NNT • Número necessário para tratar • 1/RAR OR • Odds ratio • (a/b) / (c/d) = ad/bc RT= risco no grupo tratado RC= risco no grupo controle

Análise de sobrevivência

Análise de sobrevida O Dados necessários para calcular uma tabela de sobrevida: 1. intervalo de tempo; 2. início (o número em cada intervalo de tempo) 3. mortos (o número de mortos em cada intervalo de tempo) 4. perdidos (o número de perdidos em cada intervalo de tempo). O O restante da tabela aparece por cálculo. O O ponto exato no tempo de perda de seguimento ou de morte é desconhecido --- a morte ou perda é assumida como ocorrida no fim do intervalo

32 Censura (perda) Morte

Teste logrank O são duas (ou mais) curvas de sobrevida diferentes? O usa estatística de qui quadrado baseado na diferença entre a sobrevida observada e a sobrevida esperada se as curvas não fossem diferentes

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EXEMPLO: O Efeito do tratamento por trombólise em pacientes com arritmias cardíacas até seis horas após o início dos sintomas de IAM. Morreu Tratado Controle 1352 1773 Não morreu 13086 12613 Total 14438 14386 Incidênci a 9, 4% 12, 3% Resultados obtidos: 1. Risco relativo (RR =9, 4/12, 3 = 0, 76 ) 2. Redução relativa do risco (RRR = 1 – 0, 76 = 0, 24 ou 24%) 3. Redução absoluta do risco (RAR = 12, 3 -9, 4 = 2, 9%) 4. Número de pacientes tratados (NNT = 1/0, 029 = 34)

Dimensões Dos Desfechos �Eficácia: Ø Como a intervenção funciona nas condições artificiais em que se desenvolve o estudo (administração da intervenção, aderência, características dos sujeitos incluídos)

Dimensões Dos Desfechos Ø Efetividade: Ø Como a intervenção funciona “no mundo real” – sem as condições de controle dos estudos experimentais.

Dimensões Dos Desfechos § Eficiência: § Avalia se a intervenção, além de efetiva, é vantajosa sob o ponto de vista econômico

Hierarquia Das Evidência Estudos Intervenções

Vantagens e desvantagens Vantagens Desvantagens Permite que a efetividade de Caro e complicado um novo tratamento seja testada Fornece o mais forte nível de evidência Pacientes podem se recusar ao tratamento Uma grande amostra é necessária Problemas éticos

Exercício Uma vacina contra a gripe foi testada em um grupo de voluntários. Dos 100 individuos que receberam a vacina, 4 tiveram a doença e dos 50 que receberam o placebo, 8 tiveram gripe durante o período de seguimento. Qual é a eficácia da vacina?

Obrigado! Dúvidas? hermanoalexandre@gmail. com hermano@ufc. br