MOLTEPLICI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI RECETTORI TK sovraespressione

MOLTEPLICI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI RECETTORI TK ü ü ü ü sovraespressione della proteina recettoriale espressione del ligando loop autocrino eterodimerizzazione cross-talk con altri sistemi recettoriali espressione di recettori mutanti costitutivamente attivati alterazione dell’attività fosfatasica alterazioni delle vie di trasduzione di segnali a valle del recettore

Strategie per l’inibizione dei recettori Erb. B • MAbs in grado di bloccare l’interazione con il ligando o la dimerizzazione dei recettori • Inibitori chinasici a basso peso molecolare • Antagonisti competitivi del recettore • Coniugati ligando-tossina o Ab-tossina • Oligonucleotidi antisenso • Vaccini MAb Inibitore chinasico Antagonista Ligandotossina

Processing Proteolitico di Erb. B-2 Il processing proteolitico di Erb. B-2 crea una versione troncata dando luogo a un frammento solubile di 105 k. D corrispondente all’ectodominio e uno di 95 k. D che contiene i domini transmembrana e citoplasmatico ▪ ▪ ▪ La presenza del frammento 95 k. D si correla con una prognosi sfavorevole e con la progressione metastatica Un aumento dei livelli di ECD nel siero si correla con la resistenza alla chemioterapia Il recettore troncato mostra aumento dell’attività chinasica e possiede un elevato potenziale trasformante

Meccanismi dell’azione antiproliferativa del Trastuzumab (Herceptin ) Induzione di morte cellulare immuno-mediata Diminuzione dello “shedding” dell’ectodominio di HER 2 Aumento dell’internalizzazione recettoriale Aumento dell’espressione e/o della funzionalità di inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti Inibizione di pathways anti-apoptotici

, Erlotinib

Gefitinib (Iressa ) ü Classe chimica: chinazoline ü somministrabile per via orale ü inibitore selettivo dell’attività TK del EGFr IC 50 =0. 023 mol/L erb. B 2 IC 50 = 1. 2 -3. 7 mol/L ü inibitore competitivo dell’ATP ü inibisce la proliferazione cellulare indotta da ligandi di EGFr IC 50 = 80 nmol/L ü induce la completa regressione di carcinomi umani xenotrapiantati nel topo nudo

Altri anticorpi diretti contro recettori della famiglia Erb. B Cetuximab (Erbitux®): anticorpo chimerico diretto contro Erb. B 1 (EGFr) Matuzumab: anticorpo umanizzato, diretto contro Erb. B 1 Panitumumab (Vectibix ): anticorpo completamente umano, diretto contro Erb. B 1

Multitargeted agents • Lapatinib (Tykerb®): inibitore a basso peso molecolare dell’attività chinasica di Erb. B 1 e Erb. B 2 • Sunitinib (Sutent®): inibitore a basso peso molecolare dell’attività chinasica di VEGFR, PDGFR e KIT • Sorafenib (Nexavar®): inibitore a basso peso molecolare dell’attività chinasica di VEGFR, PDGFR, KIT, RET e Raf-1

Alterazioni presenti nei carcinomi renali 1 MUTAZIONE DI VHL 2 STABILIZZAZIONE E ACCUMULO DI HIF-1α TRASCRIZIONE DEI GENI PER VEGF E PDGF 3 4 SOVRAESPRESSIONE DI VEGF E PDGF

Meccanismo d’azione del sunitinib

Meccanismo d’azione del sorafenib

Potenziali benefici di nuovi inibitori dei recettori Erb. B Ø Aumento della potenza e/o miglioramento delle proprietà farmacocinetiche Ø Inibizione di forme mutate dei recettori, resistenti agli inibitori già in uso clinico Ø Inibizione di più di un membro della famiglia di recettori Erb. B Ø Inibizione simultanea di EGFr e VEGFR Ø Attività additiva o sinergica con gli effetti della chemioterapia