MOLTEPLICI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI RECETTORI TK sovraespressione

MOLTEPLICI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI RECETTORI TK ü ü ü ü sovraespressione della proteina recettoriale espressione del ligando loop autocrino eterodimerizzazione cross-talk con altri sistemi recettoriali espressione di recettori mutanti costitutivamente attivati alterazione dell’attività fosfatasica alterazioni delle vie di trasduzione di segnali a valle del recettore

Processing Proteolitico di Erb. B-2 Il processing proteolitico di Erb. B-2 crea una versione troncata dando luogo a un frammento solubile di 105 k. D corrispondente all’ectodominio e uno di 95 k. D che contiene i domini transmembrana e citoplasmatico ▪ ▪ ▪ La presenza del frammento 95 k. D si correla con una prognosi sfavorevole e con la progressione metastatica Un aumento dei livelli di ECD nel siero si correla con la resistenza alla chemioterapia Il recettore troncato mostra aumento dell’attività chinasica e possiede un elevato potenziale trasformante

DETERMINANTS OF THE IN VIVO EFFICACY OF ANTIBODY -BASED THERAPY • Route of administration • Target-related features

TARGET-RELATED FEATURES • Nature of the tumor solid/hematologic malignancy size Localization Vascuarization • Target antigene Localization Expression levels Specificity Release Internalization

DETERMINANTS OF THE IN VIVO EFFICACY OF ANTIBODY -BASED THERAPY • Route of administration • Target-related features • Antibody-related features

ANTIBODY-RELATED FEATURES SPECIES OF ORIGIN, SIZE, AFFINITY • in vivo clearance • immunogenicity • Uptake and tumor penetration

OKT® 3 (muromonab-CD 3): First (murine) antibody approved for therapeutic use in man

MAJOR DRAWBACKS TO THE USE OF MONOCLONAL MURINE ANTIBODIES IN MAN • Effector function inefficacy • Short plasma half-life (t 1/2 20 -60 h) • HAMA (human anti-mouse antibody) response

CONSEQUENCES OF THE HAMA RESPONSE • Accelerated clearance • Reduced efficacy • Repeated administrations are prevented

(-momab , or –monab) (-ximab)

(-momab , or –monab) (-zumab)

(-momab , or –monab) (-umumab)

Meccanismi dell’azione antiproliferativa del Trastuzumab (Herceptin ) Induzione di morte cellulare immuno-mediata Diminuzione dello “shedding” dell’ectodominio di HER 2 Aumento dell’internalizzazione recettoriale Aumento dell’espressione e/o della funzionalità di inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti Inibizione di pathways anti-apoptotici

Altri anticorpi diretti contro recettori della famiglia Erb. B Cetuximab (Erbitux®): anticorpo chimerico diretto contro Erb. B 1 (EGFr) Panitumumab (Vectibix ): anticorpo completamente umano, diretto contro Erb. B 1

, Erlotinib

T 790 M

Phosphatase

Potenziali benefici di nuovi inibitori dei recettori Erb. B Ø Aumento della potenza e/o miglioramento delle proprietà farmacocinetiche Ø Inibizione di forme mutate dei recettori, resistenti agli inibitori già in uso clinico Ø Inibizione di più di un membro della famiglia di recettori Erb. B Ø Inibizione simultanea di EGFr e VEGFR Ø Attività additiva o sinergica con gli effetti della chemioterapia

Multitargeted agents • Lapatinib (Tykerb®): inibitore a basso peso molecolare dell’attività chinasica di Erb. B 1 e Erb. B 2 • Sunitinib (Sutent®): inibitore a basso peso molecolare dell’attività chinasica di VEGFR, PDGFR e KIT • Sorafenib (Nexavar®): inibitore a basso peso molecolare dell’attività chinasica di VEGFR, PDGFR, KIT, RET e Raf-1

Meccanismo d’azione del sunitinib

Meccanismo d’azione del sorafenib