LEKI O DZIAANIU PRZECIWWIRUSOWYM Leki przeciwwirusowepodzia wg mechanizmu

LEKI O DZIAŁANIU PRZECIWWIRUSOWYM

Leki przeciwwirusowe-podział wg mechanizmu działania • Leki bezpośrednio wpływające na wirusa: wiruicydy • Leki hamujące replikację wirusa na poziomie komórkowych: leki antywirusowe • Leki modyfikujące odpowiedź gospodarza: immunomodulatory

WIRIUCYDY PREPARATY: -detergenty -organiczne rozpuszczalniki: estry, chloroform, UV METODY: inaktywacja fotodynamiczna, krioterapia, laseroteraplia

Leki przeciwwirusowe • Etapy cyklu replikacyjnego wirusów = mechanizm działania większości leków przeciwwirusowych.

Etapy cyklu replikacyjnego wirusów • 1) Adsorbcja-proces przylegania wirusów do powierzchni komórki poprzez połączenie za specyficznym receptorem • 2) Penetracja-proces wnikania wirusów do komórki po jego uprzednim połączeniu się z receptorem • 3) Odpłaszczanie wirusa-uwolnienie materiału genetycznego

Etapy cyklu replikacyjnego wirusów • 4) Produkcja białek wczesnychpotrzebnych do replikacji genomu wirusa i modyfikujących metabolizm komórki • 5) Replikacja genomu- różne mechanizmy zależne od rodzaju wirusa • 6) Produkcja białek późnych –na podstawie nowopowstałych genomów • 7) Składanie wirionów- tworzenie nukleokapsydów

LEKI IMMUNOMODULUJĄCE • Zwiększają odpowiedź immunologiczną gospodarza np. - egzogenne przeciwciała - tymozyna - szczepionki terapeutyczne

Leki hamujące replikację wirusówna etapie adsorbcji i penetracji • 1) inhibitory wejścia/fuzji np. enfuvirtide (Fuzeon)- blokuje łączenie wirusa HIV i cząsteczką CD 4 • 2) inhibitory koreceptorów np. maraviroc (Selzentry)-blokuje łączenie wirusa HIV z koreceptorem CCR 5

Leki hamujące replikacja wirusówna etapie procesu odpłaszczania • Amantadyna (Viregyt K) • Rimantadyna (Flumanide) Amantadyna-lek lizozymotropowy-wpływa na kanał jonowy M 2 w aparacie Golgiego odpowiedzialny za aktywację wirusa (przed jego uwolnieniem w komórce) Działa na wirusa grypy typu A Niewielki efekt terapeutyczny

Leki hamujące replikację genomu wirusówpoprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów Enzymy replikacyjne wirusów: • 1) Polimeraza kwasów nukleinowych • 2) Proteaza (retrowirusy) • 3) Integraza (retrowirusy) • 4) Neuraminidaza (ortomyksowirusy)

Inhibitory odwrotnej transkryptazy • Nukleozydowe NRTI • Nukleotydowe Nt. RTI • Nienukleozydowe NNRTI Odwrotna transkryptaza bierze udział w procesie transkrypcji wiruswego RNA na DNA. • Leki z grupy NRTI/Nt. RTI współzawodniczą z naturalnymi nukleozydami o specyficzne miejsce wiązania na odwrotnej transktryptazie. Zablokowanie przez NRTI odwrotnej transktyptazy hamuje dalszą budowę DNA. • NNRTI wiążą się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą, hamując zdolność odwrotnej transkryptazy do dodawania nowych nukleotydów do nowopowstałego łańcucha DNA.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) • • • Zidovudine Emtricitabine Lamivudine Didanosine Stavudine Abacavir AZT FTC 3 TC dd. I d 4 T ABC „ Retrovir” „Emtriva” „Epivir” „Videx” „Zerit” „Ziagen”

Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (Nt. RTI) Tenofovir TDF , , Viread”

Nienukleozydowe inhibirory odwrotnej transktyptazy • • newirapina NVP (Viramune) efavirenz EVF (Stocrin) rilpiwiryna RPV (Edurant) etraviryna ETV (Intelence)

Inhibitory odwrotnej transkryptazy stosowane w leczeniu zakażenia HBV • • • NRTI: Nt. RTI Entekawir (Baraclude) Tenofovir (Viread) Emtrycytabina Adefovir (Hepsera) Lamiwudyna (Zeffix) Clewudyna Telbivudyna (Tyzeca)

Leki hamujące replikację genomu wirusówpoprzez hamowanie enzymów koniecznych w cyklu namnażania wirusów • Inhibitory integrazy HIV (integracja wirusowego DNA z jądrowym DNA): - raltegravir - elvitegravir - dolutegravir • Inhibitory protezy HIV (hamują rozszczepianie proteolityczne dużych poliprotein Gag-Pol na białka strukturalne i enzymy wirusowe tj. odwrotna transkryptaza, integraza, proteaza).

Inhibitory proteazy HIV ( PI ) • Saquinavir SQV „Invirase” • Indinavir IDV „Crixivan” • Atazanavir ATV „Reyataz” • Fosamprenavir FPV „Telzir” • Ritonavir RTV „Norvir” • Lopinavir LPV „Kaletra” • Tipranavir TPV „Aptivus” • Darunavir DRV „Prezista”

Leki hamujące replikację genomu wirusów- Inhibitory enzymów cyklu replikacyjnego HCV • Inhibitorami specyficznych enzymów HCV: – NS 3 -4 A proteazy serynowej - NS 5 B RNA polimerazy - Białka NS 5 A NS 3 -4 A proteaza HCV rozszczepia poliproteiny HCV uwalniając białka HCV niezbędne do jego replikacji. Zastosowanie w trójlekowej terapii (Peg IFN/RBV/Boc lub Tel) poprawa SVR do 66% w genotypie 1, a terapii(Peg. IFN/RBV/SIM) do 90%.

Inhibitory neuraminidazy • Neuramidaza wirusowa powoduje uwolnienie kwasu sialinowego z powierzchni komórki powodując uwalnianie cząsteczki wirusowej. • Po zahamowaniu neuraminidazy hemaglutyniny wirusa grypy przyklejają nowe cząsteczki wirusa do kwasu sialinowego na powierzchni komórki powodując zbijanie się wirusa grypy, uniemożliwiając opuszczenie zakażonej komórki. • Oseltamivir - TAMIFLU • Zanamivir - Relenza

Tamiflu-oseltamivir Ø Aktywny wobec wirusów grypy typu A i B Ø Rekomendowany przez WHO w leczeniu i profilaktyce ptasiej i świńskiej grypy Ø Rejestracja od 1 roku życia Ø Dwie postaci: kapsułki po 75 mg - 10 kapsułek zawiesina 12 mg/ml - op. 100 ml

Dawkowanie Tamiflu w leczeniu grypy • • < 15 kg > 15 kg do 23 kg > 23 kg do 40 kg > 40 kg - 30 mg 2 xdziennie - 45 mg 2 xdziennie - 60 mg 2 xdziennie - 75 mg 2 xdziennie

Zanamivir-Relenza • Aktywny wobec wirusa grypy • Słaba biodostępność RELENZA ( proszek do inhalacji ) – stosowany jedynie w postaci inhalacji

Inhibitory dojrzewania • Bevirinat (lek w badaniach klinicznych)-blokuje dojrzewanie HIV poprzez hamowanie ostatniego etapu powstawania białka GAG. • Powstałe wiriony są defektywne, nie mają zdolności zakażania innych komórek.

Leki przeciwwirusowe • Największą grupę leków przeciwwirusowych stanowią analogi naturalnych nukleozydów. • Większość z nich to proleki, które stają się aktywne po fosforylacji przez kinazy białkowe wirusów.

SYNTETYCZNE ANALOGI GUANOZYNY ACYKLOWIR GANCYKLOWIR RYBAWIRYNA

ACYKLOWIR Analog dezoksyguanozyny • Aktywny wobec wirusów: HSV, VZV, CMV, EBV • Wchodzi w reakcję z polimerazą DNA wirusa, powoduje jej zablokowanie • Łatwo przenika do tkanek w tym OUN, wydalany jest przez nerki Zahamowanie replikacji wirusa

Zastosowanie kliniczne ACIKLOVIRU • Zakażenia wirusem ospy wietrznej (VZV) i półpaśca (VZV) oraz zakażenia skóry i błon śluzowych wirusem opryszczki (HSV 1 i 2) (także opryszczka narządów płciowych). • Stosowany w leczeniu opryszczkowego zapalenia mózgu.

Acyclowir-dawkowanie W ospie wietrznej dorośli i dzieci > 40 kg 800 mg 4 x/dobę przez 5 – 7 dni, dzieci młodsze: 80 mg/kg/dobę doustnie W półpaścu dorośli 800 mg co 4 godziny(5 x/dobę ) przez 7 dni doustnie W opryszczce wargowej dorośli 200 mg co 4 godziny (5 x/dobę przez 5 - 10 dni ) doustnie W opryszczkowym zapaleniu mózgu 10 mg/kg m. c. co 8 godzin wlew dożylny przez 21 dni

ACYKLOWIR • ZOVIRAX fiolki 0, 250 i 0, 500 tabl. 0, 2 0, 4 0, 8 , zawiesina doustna: 0, 2 i 0, 4/5 ml, • ACIX fiolki 0, 250 0, 500 • HERPESIN tabl. 0, 200 0, 400 mg fiolki 0, 250 • HEVIRAN tabl. 0, 2 0, 4 i 0, 8 • ANTIVIR tabl. 0, 2,

ACYKLOWIR • • Acyclovir - 3% maść do oczu, Cusiviral - 3% i maść do oczu, Virolex - 3% maść do oczu, Zovirax - 3 % maść do oczu

ACYKLOWIR • • • Antivir – 5% krem, Awirol - 5% krem, Cusiviral - 5% krem, Virolex - 5% krem, Zovirax - 5% krem

Immunoglobulina przeciw wirusowi VZV • VARITECT • Ampułki po 5 ml, 20 ml i 50 ml • Dawkowanie: profilaktycznie 1 ml /kg mc, leczniczo 2 ml / kg mc

GANCYKLOWIR • Nukleozydowy syntetyczny analog guaniny • Aktywny wobec wirusa CMV

Gancyklowir Ø Ze względu na znaczną toksyczność stosowany jest jedynie u chorych z obniżoną odpornością: W ciężkich zakażeniach CMV: • zapalenie siatkówki • zapalenie płuc • zapalenia przewodu pokarmowego

GANCYKLOWIR • Preparaty : CYMEVENE (fiolki 0, 5, kaps. 0, 25) CYMEVEN (fiolki 0, 5 ) CYMEVAN(flakony 0, 5 ) CYTOVENE, VALCYTE( iv i po, implanty doszklistkowe )

GANCYKLOWIR - dawkowanie • 5 mg/kg mc 2 x na dobę przez 14 -21 dni we wlewie dożylnym co najmniej przez 1 godzinę (stężenie leku nie większe niż 10 mg/ml ) • Leczenie podtrzymujące (dorośli ) doustnie 3 x 1 g lub 6 x 500 mg

Działania niepożądane Ø Uszkodzenie szpiku: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, eozynofilia Ø Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie trzustki Ø Zaburzenia neurologiczne (drgawki, bóle głowy) i psychiczne Ø Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika, zwiększenie aktywności LDH i AST, ALT, FA, hipopokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia, kwasica Ø Zab. rytmu serca, duszność

Immunoglobulina przeciw CMV CYTOTECT • Głównie Ig. G, śladowe Ig. A i Ig. M fiolki: 1 g/10 ml, 2 g/20 ml, 5 g/50 ml Podaje się we wlewie doż. , maksymalna dawka jednorazowa 150 mg/kg m. c.

Rybawiryna • Analog guanozyny • Aktywna wobec wirusów RNA (HCV, RSV wirusy wywołujące gorączki krwotoczne) • Nie wykazuje aktywności p-HCV w monoterapii

Rybawiryna • Hamuje replikację HCV przez zmianę aktywności dehydrogenazy monofosforanu inozyny • Modyfikuje aktywność RNA zależnej polimerazy • Poprawia aktywność interferonu poprzez stymulację genów ISGs (interferon stimulated genes)

Rybawiryna (Copegus, Rebetol) • Należy podawać rano i wieczorem z posiłkiem • Nie stosować w monoterapii • Stosować zawsze w skojarzeniu z peginterferonem α albo interferonem alfa

Dawkowanie rybawiryny Masa ciała pacjenta(kg) Dawka dobowa Rybawiryny Ilość kapsułek 200 mg < 75 1000 mg 5 ( 2 rano, 3 wieczorem) >75 1200 mg 6 (3 rano, 3 wieczorem )

INTERFERONY • Są to małocząsteczkowe glikoproteiny wytwarzane przez komórki organizmu zakażonego wirusem. • INTERFERONY α ß Ύ

Interferony Działanie: wspomagają rozpoznawanie antygenów wirusowych, zwiększają aktywność komórek T, NK i makrofagów. Hamują replikację wirusa w zakażonej komórce. Działanie: - przeciwwirusowe - immunomodulacyjne - antyproliferacyjne

INTERFERONY charakterystyka W leczeniu zakażenia HCV mają zastosowanie: • Rekombinowane IFN alfa (różniące się składem aminokwasów) • Pegylowane IFN alfa ( zawierające rekombinowane IFN alfa, różniące się wielkością cząsteczki pegylującej) • Naturalne IFN alfa z ludzkich leukocytów

Interferony pegylowane • Peg IFN alfa: alfa 2 a z cząsteczką Peg o wielkości 40 k. D(metabolizm wątrobowy) (PEGASYS) • Peg. IFN alfa: alfa 2 b z cząsteczką Peg o wielkości 12 k. D (wydalanie przez nerki) (PEGINTRON)

Działnia niepożądane w leczeniu skojarzonym (Peg. IFN i RBV) • • Odczyn w miejscu podania Ból głowy, gorączka, objawy grypopodobne Zmniejszenie masy ciała Depresja, myśli samobójcze, drażliwość, bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji • Łysienie, świąd, suchość skóry • Niedoczynność lub nadczynność tarczycy • Niedokrwistość, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia

Zakażenie HCV • 200 mln ludzi jest zakażonych HCV na świecie. • 200 tys ludzi jest zakażonych HCV w Polsce. • Przewlekle zakażenie HCV prowadzi u co 5 osoby do marskości wątroby, a u około 4% chorych z tej grupy stwierdza się rocznie raka wątrobowo-komórkowego.

Leczenie zakażeń HCV • Wskazania • Chorzy z ostrym i przewlekłym zapaleniem wątroby t. C oraz wyrównaną marskością wątroby. • Chorzy z pozawątrobowymi objawami zakażenia HCV. • Chorzy z marskością wątroby niewyrównaną (ew. DAA).

Leczenie ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C MONOTERAPIA • INTERFERONY naturalne (Alfaferon ) • INTERFERONY rekombinowane ( IFN α 2 a – Roferon, IFN α 2 b Intron A ) • INTERFERONY pegylowane

Leczenie PZWC • Do programu kwalifikowani są świadczeniobiorcy w wieku powyżej 3 roku życia, chorzy na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i spełniający poniższe kryteria: • 1) obecność wiremii HCV RNA w surowicy krwi lub w tkance wątrobowej; • 2) obecność przeciwciał anty-HCV; • 3) zmiany zapalne i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby określone z wykorzystaniem elastografii wątroby wykonanej techniką umożliwiającą pomiar ilościowy w k. Pa lub określone z wykorzystaniem biopsji wątroby.

Leczenie PZWC (genotyp 2 i 3) Ø Terapia dwulekowa przez 24 tygodnie: • IFN alfa pegylowany • Rybawiryna • Terapia alternatywna: SOF i RBV przez 12 tygodni: (przy nieskuteczności lub nietolerancji Peg. IFN i RBV)

Leczenie PZWC (genotyp 1) • Terapia trójlekowa (Peg. IFN/RBV/inhibitor proteazy) • Terapie bezinterferonowe: 2 D +/-RBV 3 D+/- RBV

Leczenie przewlekłego wirusowega zapalenia wątroby typu C • Terapia skojarzona (terapia trójlekowa): genotyp 1 IFN α pegylowany i Rybawiryna i Inhibitor protezy NS 3 A: Symeprewir (genotyp 1 b i 4)/Boceprewir (genotyp 1) / Telaprewir (genotyp 1)

Nowe leki w zakażeniu HCV • Simeprevir (OLYSIO)

Nowe leki w zakażeniu HCV NS 3 -i Boceprevir Telaprevir Simeprevir Asunapreir Parytaprevir DAA HTA Cel: białka wirusowe Cel: białka człowieka niezbędne do replikacji HCV NS 5 B-i Sofosbuvir Dazabuwir Beklabuwir NS 5 A-i Daklataswir Ombitaswir Ledipaswir Cyp-i Immunomodulator s Alisporivir SCY 635 Peg. IFNλ IMO-2125 (agonista TLR)

Leki DAA

Inhibitory proteazy NS 3 • • • Boceprewir Telaprewir Symeprewir Asunaprewir Parytaprewir

Inhibitory polimerazy NS 5 B Nienukleozydowe: Dazabuwir Beklabuwir Nukleotydowe: Sofosbuwir

Inhibitory białka niestrukturalnego NS 5 A • Daklataswir • Ombitaswir • Ledipaswir

Terapia bezinterferonowa 3 D Abb. Vie (gebnotyp 1 i 4) • Viekirax=75 mg parytaprewir+50 mg ritonawiru+12, 5 mg ombitaswir =2 tabl 1 xdz • Exviera=250 mg dazabuwir = 1 tabl 2 xdz Genotyp 1 i 4 Można dodać RBV do 3 D

Terapia bezinterferonowa 3 D Abb. Vie Czas leczenia: 12 tyg (genotyp 1 b bez marskości wątroby) –skuteczność 98% 24 tyg (genotyp 1 a bez marskości wątroby, dodać RBV)- skuteczność 95% U pacjentów z marskością wątroby dodaje się RBV do 3 D: 3 D +RBV. Genotyp 4: Viekirax i RBV (przez 12 tyg) wydłużyć do 24 tyg. u pacjentów z marskością wątroby Reterapie po Peg. IFN i RBV: skuteczność 90 -97%.

Terapia bezinterferonowa 2 D: daklataswir w skojarzeniu z asunaprewirem genotyp 1 B . • Inhibitory NS 3 (proteazy) Asunaprewir (ASV) 100 mg/dz. w 2 dawkach • Inhibitory NS 5 A • Daklataswir (DCV) 60 mg/dz. w 1 dawce Czas leczenia 24 tygodnie

Daklatazwir (DCV) • Lek może być stosowany u pacjentów z genotypem 1 w terapii bez interferonu, w skojarzeniu z sofosbuwirem (DCV + SOFOSBUWIR) przez 12 tygodni, przy czym u chorych wcześniej leczonych inhibitorem proteazy należy terapię przedłużyć do 24 tygodni i rozważyć dodanie RBV.

Nowe leki w zakażeniu HCV • SOFOSBUVIR (SOVALDI)1 x 1 tabl a 400 mg - może być stosowany z pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną do leczenia wszystkich genotypów wirusa HCV (Peg. IFN i RBV i SOF). - u chorych z genotypem 1 lub 4 wirusa oraz niekorzystnym polimorfizmem IL 28 B taka terapia 3 -lekowa okazuje się skuteczna 3 razy częściej niż terapia 2 -lekowa – odsetek wyleczeń 87% (a przy korzystnym polimorfizmie CC uzyskano nawet 99%).

SOFOSBUVIR • Dopuszczono również stosowanie sofosbuviru bez interferonu, z samą rybawiryną lub innymi DAA. • Dla genotypu 3 uzyskiwano dobrą skuteczność takiej terapii bezinterferonowej tylko z RBV, jeśli trwała ona 24 tygodnie (93% w grupie uprzednio nieleczonych i 77% w grupie uprzednio leczonych nieskutecznie).

Schematy bezinterferonowe dla SOF • sofosbuvir + simeprevir+/RBV • sofosbuvir + daclatasvir +/- RBV (przy nieskuteczności terapii trójlekowej) • sofosbuvir + RBV (genotyp 2 i 3 przy przeciwwskazaniach do IFN, niewyrównana funkcja wątroby) • sofofosbivir +ledipasvir skuteczność terapii bliska 100%.

Schematy bezinterferonowe • SOFOSBUVIR +LEDIPASVIR (jedna tabletka HARVONI)+/-RBV • Zarejestrowany dla chorych z genotypem 1 wirusa wcześniej nieleczonych jak i uprzednio leczonych nieskutecznie, w tym chorych z wyrównaną marskością wątroby. Terapia ma 12 tygodni lub 24 tygodni (F 4).

Przeszłość w leczeniu HCV Peg IFN +Boceprevir +RBV= 18 tabletek na dobę i zastrzyk 1 x w tygodniu

Przyszłość w leczeniu HCV • Harvoni = sofosbuvir + ledipasvir (w jednej tabletce)

Zakażenie HBV • Na świecie 350 mln ludzi jest przewlekle zakażonych HBV. • W Polsce 350 tys. pacjentów jest zakażonych HBV. • HBV w jądrze hepatocytu tworzy ccc. DNA.

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B Ø Głównym celem terapii– • uzyskanie trwałego zaniku HBV-DNA • i następnie eliminacja HBs. Ag • aby zapobiec marskości wątroby i pierwotnemu rakowi wątroby

Leczenie PZWB

Leczenie PZWB • Pacjenci z marskością wątroby oraz z wykrywalnym HBV DNA są leczeni niezależnie od poziomu transaminaz. • Pacjenci oczekujący na przeszczep narządowy są leczeni niezależnie od poziomu wiremii HBV DNA i stwierdzonego poziomu aktywności AIAT.

Leki zarejestrowane do leczenia HBV • Interferon rekombinowany alfa 2 a i alfa 2 b • Interferon pegylowany (Peg. IFN) alfa 2 a • Analogi nukleozydowe i nukleotydowe: ADEFOWIR ENTEKAWIR LAMIVUDINA TELBIWUDYNA TENOFOWIR

Leczenie PZWB • Lekiem pierwszego rzutu w terapii pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B dotychczas nieleczonych są interferony stosowane w monoterapii przez 48 tygodni, o ile nie ma przeciwwskazań do ich podania. Preferowanym interferonem ze względu na wyniki leczenia jest interferon pegylowany alfa-2 a.

Leczenie PZWB • Kryteria wyłączenia z leczenia interferonem • brak odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia definiowanej jako zmniejszenie poziomu wiremii HBV DNA o co najmniej 1 log 10;

Leczenie PZWB • W przypadkach niemożności zastosowania interferonów lub ich nieskuteczności należy rozważyć stosowanie analogów nukleozydowych lub nukleotydowych. • U pacjentów HBe. Ag (-) leczenie należy rozpocząć od entekawiru albo tenofowiru albo lamiwudyny, a u osób HBe. Ag (+) leczenie należy rozpocząć od adefowiru albo entekawiru albo tenofowiru.

Leczenie PZWB • Kryteria skuteczności terapii analogiami: -obniżenie wiremii HBV DNA co najmniej o 1 log 10 w 12 tygodniu leczenia -niewykrywalna wiremia HBV w 24 tygodniu terapii

Leczenie PZWB • W innym wypadku należy rozważyć zmianę leku po uzyskaniu wyniku wirogramu i sprawdzeniu adherencji pacjenta.

Leczenie PZWB • Leczenie analogami można zakończyć u osób leczonych dłużej niż rok, po stwierdzeniu: • 1) serokonwersji w układzie "s" lub • 2) dwukrotnie ujemnych wyników oznaczenia HBV DNA wykonanych w odstępach co najmniej 3 miesięcy.