Leki zwikszajce si skurczu misnia sercowego nowe opcje

Leki zwiększające siłę skurczu mięsnia sercowego – nowe opcje terapeutyczne Dariusz Onichimowski Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Olsztyn ŁÓDŹ 22. 09. 2015

Konflikt interesów • Wykłady dla : - Fresenius Medical Care - Edwards Life Sciences - MSD - Pfizer - Glaxo - Orion Pharma 2

OKIT WSS w Olsztynie • • • - 17 stanowisk 450 leczonych pacjentów rocznie Oddział o profilu mieszanym; śmiertelność 32%, średni APACHE II 26 pkt Uraz wielonarządowy Operacje na aorcie brzusznej i tętnicach obwodowych Ciężka niewydolność krążenia po operacjach kardiochirurgicznych i plastykach wieńcowych Powikłania chirurgii onkologicznej Urazowe i nieurazowe patologie OUN Choroby neurologiczne z ONO Powikłania transplantacjach nerek 3

Ostra zdekompensowana niewydolność serca 4

Klasyczne leczenie AHF • Leczenie przyczynowe: angioplastka, bypass, operacje zastawek serca • Optymalizacja statusu wolemicznego – diuretyki, CVVH • Wazodilatatory, inh. ACE, Ca-blokery • Leki inotropowe: katecholaminy • PDE III-inhibitory • Levosimendan 5

Niewydolność krążenia - terapia • Normalizacja preload • Normalizacja afterload • Poprawa kurczliwości • Redukcja lub brak zmian w zapotrzebowaniu mięśnia sercowego na tlen 6

Tradycyjne leki inotropowo+ • Wzrost c. AMP i śródk. stęż. Ca++ • β-1 adrenerg. -agonist (dobutamina, epinefryna) - aktywują cyklazę adenylową - wzrost produkcji - c. AMP • PDE III inh. (milrinon, amrinon)-zapobiegają degradacji c. AMP Wzrost komsumpcji tlenu w miokardium i działanie arytmogenne!! 7

rob 8

t 9

Levosimendan • należy do grupy leków działających inotropowo dodatnio (ATC C 01 CX 08) • posiada unikalny mechanizm działania – zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego poprzez zwiększenie wrażliwości komórek mięśnia sercowego na wapń

11

Rejestracja • Produkt leczniczy Simdax jest wskazany do • • krótkotrwałego leczenia ostrej zdekompensowanej ciężkiej niewydolności serca (ADHF od ang. acutely decompensated severe heart failure) w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie wystarcza oraz w przypadkach, gdy za odpowiednie uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim. Produkt leczniczy Simdax jest wskazany do stosowania u dorosłych. Simdax jest przeznaczony do użytku wyłącznie w szpitalach. 12

Wskazania: • krótkotrwałe leczenie ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF) • Zespół niskiego rzutu (LCOS) • Prawokomorowa niewydolność m. sercowego • Wstrząs kardiogenny • Wstrząs septyczny • Zatrucie beta-blokerami i blokerami Ca • Kardiomiopatia okołoporodowa • Kardimiopatia Takotsubo

[Ca 2+]i Indo-1 ratio % cell shortening Levosimendan nie powoduje zwiększenia przepływu wapnia do wnętrza komórki Control Levosimendan 0. 1 M 15 0 0. 35 0. 20 500 ms Lancaster and Cook (1997) Eur J Pharmacol 339: 97 -100 Milrinone, PDE inhibitor zwiększa stężenie wewnątrzkomórkowe wapnia

Levosimendan nie powoduje wzrostu zużycia tlenu Zmiana zużycia tlenu w stosunku do pracy LEVOSIMENDAN MILRINONE Zmiana VO 2 do (P)dt wslaźnik 16 12 8 4 0 -4 -8 0, 01 0, 03 0, 1 0, 3 10 stężenie [µM] Kaheinen et al. (2004) J Cardiovasc Pharmacol 43: 555 -561 Aktywny transport jonów wapnia powoduje wzrost zużycia energii (ATP) oraz wzrost zużycia tlenu.

Wpływ levosimendanu na wzrost zużycia tlenu przez mięsień sercowy u pacjentów z HF Emisyjna tomografia pozytronowa 0. 12 0. 1 0. 08 0. 06 Baseline Treatment (2 hrs infusion) 0. 04 0. 02 0 Dobutamine Levosimendan Ukkonen et al. (1997) Clin Pharmacol Ther 61: 596 -607 6 µg/kg/min N=5 0. 3 µg/kg/min N=6

17

18

Dawkowanie: • Dawka i czas leczenia powinny być dostosowane indywidualnie do stanu klinicznego pacjenta i jego reakcji na lek • Podawanie wersja I: powolny wlew iv w dawce 0, 05 – 0, 2 g/kg/minutę -przez 24 godz. • Podawanie wersja II: – dawka wysycająca 6 – 12 g/kg w 10 min wlewie – następnie 0, 1 g/kg/minutę przez 24 godz.

Działania niepożądane: Najczęściej występujące działania niepożądane: • tachykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, niedociśnienie, • Hipokaliemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny • Bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy • Zaparcia, biegunki, wymioty

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z: • Niskiem ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym • Hipowolemią • Z zaburzeniami rytmu • Niewydolnością nerek i/lub niewydolnością wątroby (możliwe dłuższe utrzymywanie się i/lub wyższe stężenie aktywnych metabolitów – większy i dłuższy efekt hemodynamiczny)

Farmakokinetyka: • Właściwości farmakokinetyczne lewosimendanu są liniowe w zakresie dawek terapeutycznych (0, 05 -0, 2 mikrogramów/kg/min) • Lewosimendan jest prawie całkowicie (94%) sprzęgany z glutationem (nieaktywny) i wydalany z moczem i kałem. • Ok. 6% niezmetabilizowanego leku jest redukowane do OR 1855 a następnie acetylowane do OR 1896 w jelicie. Oba metabolity są aktywne farmakodynamicznie. Na proces acetylacji ma wpływ flora jelitowa.

Farmakokinetyka: 23

Czas działania (PCWP & CO) 24 -h infusion Lilleberg et al, Eur J Heart Fail 2007

Farmakokinetyka: (0. 1 μg/kg/hour over 24 hours without bolus) in 15

Tradycyjne postrzeganie levosimendanu w terapii ostrej niewydolności serca (AFH) ACEi/ARB (sartany) b-blokery antagoniści aldosteronu Przewlekła diuretyki (p. o. ) doustne niewydolność serca naparstnica) acja z i l a t i p s ho morfina diuretyki (i. v. ) dożylne rozszerzające naczynia (i. v. ) Ostra tańsze tradycyjne leki inotropowe Zdekompensowana Niewydolność serca levosimendan wentylacja mechaniczna Wstrząs kardiogenny

Prawidłowe podejście do stosowania levosimendanu w AHF ACEi/ARB (sartany) b-blokery Antagoniści aldosteronu Diuretyki doustne Przewlekła Naparstnica niewydolność serca acja z i l a t i p s ho Morfina Levosimendan Ostra Zdekompensowana Niewydolność serca i. v. diuretyki dozylne i. v. vasodilators Tanie leki inotropowe Mechaniczna wentylacja Wstrząs kardiogenny

28

29

Trzykierunkowy mechanizm działania: • wiąże się z troponiną C (c. Tn. C) i zwiększa jej wrażliwości na jony wapnia • otwiera zależne od ATP kanały potasowe (KATP) w mięśniach gładkich naczyń • otwiera zależne od ATP kanały potasowe (KATP) w mitochondriach mięśnia sercowego ale także wątroby i mózgu

Definicja wstrząsu • Zespół ciężkich zaburzeń czynności organizmu wywołanych: - zaburzeniami perfuzji, - dystrybucji przepływu, - niedotlenieniem tkankowym oraz upośledzeniem eliminacji produktów przemiany materii.

32

33

Interakcje: • Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych • Levosimendan należy stosować ostrożnie z lekami rozszerzającymi naczynia ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia • Levosimendan może być stosowany u pacjentów leczonych beta-blokerami bez zmniejszenia działania inotropowego

Synergiczny efekt działania b-blokerów i levosimendanu DCO 1. 5 (l/min) Rzut serca 1. 0 p = 0. 01 Levosimendan without b-blockers Levosimendan with b-blockers Dobutamine without b-blockers 0. 5 Dobutamine with b-blockers b- b+ 0 0 DCiśnienie zaklinowania -2 (mm. Hg) -4 Levosimendan b- b+ Dobutamine b- b+ p = 0. 03 -6 LIDO clinical trial -– Follath et al. (2002) Lancet 360: 196 -202

„Data obtained from repolarization analyses and ambulatory ECG did not indicate any possible proarrhythmic effects of the combination. ” 36

ez 37

Parametry do monitorowania efektu leczenia Cewnik S-G Vigileo, Pro. ACT Termodylucja przezpłucna CI, SVI, PCWP, SVRI, PVRI, LVSWI, RVEF, RVEDVI, PAM, PAS, PAD Sv. O 2 DO 2, VO 2 CI, SVRI, SVV, Scv. O 2 DO 2, VO 2 CI, SVV/PPV, SVRI, GEDI, ITBI, CFI, GEF, d. Pmx, CPI, ELWI, PVPI, Scv. O 2 DO 2, VO 2 38

Czas włączania wczesny vs późny 39

40

Levosimendan – raz czy wiele razy Levosimendan poprawia sprawność lewej komory i ma korzystny wpływ na markery aktywacji immunologicznej i neurohormonalnej bez pogłębiania uszkodzenia mięśnia sercowego. Pacjenci z przewlekłą zdekompensowaną niewydolnością serca, otrzymywali lewosimendanem co 3 tygodnie 5 razy 1 Parissis J. T. et al. Heart 2006; 92: 1768− 72

Raz czy wiele razy 42

Fang M, Dong S [Effects of levosimendan on hemodynamics and cardiac function in patients with septic shock]. [English Abstract, Journal Article] Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2014 Oct; 26(10): 692 -6. 中�危重病急救医学 2014 年 10 月第 26 卷第 10 期 Chin Crit Care Med，October 2014，Vol. 26， No. 10 ·�著 · 左西孟旦��毒性休克患者血流�力学 及心功能的影响 方明星董士民 44

Kontrola gospodarki wodnej w oparciu o EVLW znacząco redukuje czas wentylacji mechanicznej oraz czas pobytu w OIT w porównaniu z terapia opartą o pomiary PCWP n = 101 Ventilation Days * p ≤ 0, 05 Intensive Care days * p ≤ 0, 05 22 days 9 days 15 days 7 days PAC Group EVLW Group Mitchell et al, Am Rev Resp Dis 145: 990 -998, 1992

46

47

Levosimendan and right ventricule • -Rieg AD et al. -Levosimendan relaxes Pulmonary Atreries and Veins in Precision-Cut Lung Slices-The role of KATP-Channels, c. AMP and c. GMP (PLo. S One 2013): • Levos. might reduce right ventricular afterload by relaxation of pulmonary arteries as well as pulmonary hydrostatic pressure and pulmonary edema by relaxation of pulmonary veins. 48

Levosimendan and right ventricule • -Russ MA et al. -Right ventricular function in myocardial • • infarction complicated by cardiogenic shock: Improvement with levosimendan*(Crit Care Med. 2009), n=56, PTCA Levos v dobut. and norepi Levosimendan infusion for cardiogenic shock following acute myocardial infarction improved hemodynamic parameters of right ventricular performance(++CI, Right Ventricular Cardiac Power Index/--PVR). 50

51

Kardioprotekcja: • kardioprotekcja krótkoterminowa: – preconditioning (hartowanie mięśnia sercowego) – postconditioning (modyfikowana reperfuzja) – anti-stunning (zmniejszenie ogłuszenia mięśnia sercowego) • długoterminowa kardioprotekcja: – działanie przeciw-niedokrwienne – działanie przeciw-remodelujące – działanie zmniejszające apoptozę – działanie przeciwzapalne

26 pacjentów we wstrząsie septycznym – mitochondria mięśni 53

54

55

56

Levosimendan we wstrząsie septycznym • Sepsa powoduje depresje mięśnia obu komór poprzez osłabioną odpowiedź beta-receptorów na endogenne i egzogenne katecholaminy i poprzez zmniejszoną wrażliwość miofilamentów na wapń. • Levosimendan – patofizjologicznie może być bardzo uzyteczny w poprawie funkcji serca we wstrząsie septycznym (Pinto B, et al. -Current Opinion in Anesthesiology 2008; 21: 168 -177) 57

58

• Oldner A. et al. (Crit Care Med. 2001)-first show improved haemodynamics in a preclinical sepsis model (14 pigs received endotoxin E. coli): ++ CI, DO 2, GDO 2/--PAOP, PVRI, MPAP • Rehnberg et al. ( Crit Care Med 2010)-survival benefit in an 21 ovine s. s. model with levos: AVP/norepi v AVP/norepi/levos v placebo(norepi): ++LVSWI, RVSWI, Sv. O 2/--PAOP, SVRI, PVRI • Morelli A, et al. -(Intens Care Med 2005)-28 s. s. patients with persisting left ventricular dysfunction -24 –hour infusion of either levos. (0, 2 mcg/kg/min, n=15) or dobuta. (5 mcg/kg/min, n=13): levos. Improved haemodynamics: ++CI, LVSWI, LVEF, DO 2 I, VO 2 I/-PAOP, MPAP, LVEDV , RAP ; increased gastric mucosal flow, creatynine clearance, urinary output, decreased lactate levels, without negatively affecting MAP ; PVRI, SVRI-not observed any sign. decrease! 59

60

40 septic shock patients either levosimendan 0. 2 μg·kg-1·min-1 (n = 20) or dobutamine 5 μg·kg-1·min 1; control; n = 20 for 24 hours. 62

63

64

65

Prewencja niewydolności nerek 66

Prewencja niewydolności nerek 67

68

69

70

71

Levosimendan w kardiomiopatii okołoporodowej • Uriarte-Rodriguez A et al. -Levosimendan use in the • • emergency management of decompensated peripartum cardiomyopathy. J Emerg Trauma Shock 2010 Jan-Mar 3(1) : 94 Benlolo S et al. - Successful use of levosimendan in a patient with peripartum cardiomyopathy. Anesth Analg. 2004; 98: 822– 4. Benezet-Mazuecos J, de la Hera J. Peripartum cardiomyopathy: a new successful setting for levosimendan. Int J Cardiol. 2008; 123: 346– 7. 72

73

74

Zalecane stosowanie lewosimendanu w kardiochirurgii Profil pacjenta ØNiska przedoperacyjna LVEF (np. <30%) ØPacjenci wysokiego ryzyka (np, operacje ratujące życie, zdekompensowana niewydolność serca) ØBrak możliwości wyjścia z krążenia pozaustrojowego ØPacjenci ze wskazaniami do (IABP/LVAD) ØPooperacyjny zespół niskiego rzutu LCOS Warunki optymalnego zastosowania i bezpieczeństwa Ø Wyrównanie płynów i/lub elektrolitów Ø Krystaloidy/koloidy do osiągnięcia normowolemii Ø K 4 mmol/l Ø Ścisłe monitorowanie ciśnienia tętniczego i osmolarności Ø Noradrenalina, jeśli SBP <90 mm. Hg w normowolemii Optymalizacja diuretyków ØZredukować dawkę lub nie podawać, następnie dostosować dawkę ØB-blokery – podawać według wskazań Sposób podawaniadolm Ø Zwykle bez podawania w bolusie Ø Rutynowo rozpocząć wlew ciągły Ø Początek 0, 05 - 0, 1 µg/kg/minute Ø Czas do zadziałania zwykle ok 2 h Ø Dostosować po ok. 2 -4 h (0. 05 -0. 2 µg/kg/min) Rozważyć zastosowanie bolusa: Ø Kiedy niezbędne jest uzyskanie szybkiego efektu (śródoperacyjnie) Ø Pacjenci z wysokim ciśnieniem krwi Ø U pacjentów z hiperwolemią

Kiedy myślę o levosimendanie ? • Ostra niewydolność serca będąca przyczyną • • • MODS Zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca Indeks sercowy poniżej 2, 4 l/min/m 2 Brak poprawy po klasycznym leczeniu (dobutamina + optymalny status wolemiczny) Wzrost rzutu serca poprzez tachykardię Niewydolność oddechowa spowodowana zastojem w krążeniu płucnym 76

Levosimendan • Levosimendan jest dobrze tolerowany. Nie • • • zaobserwoano poważnych interakcji z innymi lekami stosowanymi w terapi niewydolności serca Posiada bezpieczny i przewidywalny profil działania Nie upośledza czynności rozkurczowej serca Nie rozwija się tolerancja na lek

Dziękuję za uwagę 78