Epatiti virali Con il termine epatiti virali si

Epatiti virali Con il termine “epatiti virali” si intendono le patologie di origine virale che colpiscono il fegato. Alcuni virus hanno un tropismo elettivo per il fegato; li suddividiamo in base alla modalità di trasmissione: virus epatitici a trasmissione oro-fecale: virus epatitici a trasmissione parenterale (e sessuale): - EPATITE A (HAV) - EPATITE E (HEV) - EPATITE B (HBV) - EPATITE C (HCV) - EPATITE delta (HDV)

Virus Epatitici principali Epatite A Epatite B Epatite C Epatite E Famiglia Virus Picorna Hepadna Flavi Hepe Acido nucleico RNA DNA RNA Envelope No Si Si No Trasmissione Oro-fecale, sessuale Parenterale, sessuale Oro-fecale, animale No Rare si Cronica e cirrosi No Si Si No HCC No Si Si No Epatite fulminante

Virus dell’epatite B • Appartiene alla famiglia Hepadnaviridae • Piccolo virus a Dna • Elevata resistenza nell’ambiente esterno: mantiene la sua infettività per almeno un mese a temperatura ambiente • Involucro esterno di HBV (Envelope) formato da proteine S che si trovano anche abbondanti nel siero del paziente (Hbs. Ag) • Parte interna: struttura proteica principale del capside è la proteina C (Hbc. Ag) mentre la sua variante, proteina E, viene secreta e si trova nel siero del paziente (Hbe. Ag)

Particelle virali e Hbs. Ag nel siero di pazienti con infezione HBV Particelle di 20 nm (Hbs. Ag) (fino a 1012/ml) Filamenti (Hbs. Ag) Virione HBV 42 -47 nm (tra 104/ml e 109/ml)

Epatite B manifestazioni cliniche • Lungo periodo di incubazione: da 45 a 160 giorni (media 120 giorni) • Sintomi non specifici: febbre, malessere, cefalea, mialgie. • L’ittero (presente nel 30 -50% dei casi) può persistere per giorni o settimane • 50 -90% delle infezioni sono asintomatiche Complicanze epatite B: • Epatite fulminante (1 -2% dei casi) • Cronicizzazione dell’infezione • Cirrosi (3%) • Carcinoma epatocellulare (0, 5%) • Morte per insufficienza epatica (1%)

Frequenza di cronicizzazione dopo infezione da HBV: dipende dall’età al momento dell’infezione Infezione acuta Nel bambino > 5 anni e nell’adulto nel neonato 5 -10 % cronicizzazione 80 -95% cronicizzazione

Marker sierici (antigeni virali e anticorpi) in uso per monitorare epatite B acuta e cronica: • HBs. Ag antigene s : proteine di superficie • HBe. Ag antigene e : proteina E (o pre-C) secreta • HBc. Ag antigene core : proteina C del capside • HBc. Ab (o anti-HBc) anticorpi totali antigene core • HBc. Ab Ig. M • HBe. Ab (o anti-HBe) anticorpi antigene e • HBs. Ab (o anti-HBs) anticorpi antigene s

HBV ed epatocarcinoma • Nel mondo su 2 miliardi infettati, >240 milioni sono portatori cronici (WHO, 2012) • Sono attribuibili ad HBV circa 50% di epatocarcinomi a livello mondiale

Trasmissione HBV • Trasmissione dell’infezione attraverso il sangue (il contagio tramite trasfusioni è stato praticamente eliminato): tossicodipendenti, emodializzati, lesioni accidentali con sangue contaminato • Per via parenterale inapparente: strumenti chirurgici e da dentista non ben sterilizzati; agopuntura, lamette, rasoi, tatuaggi, piercing, spazzolino da denti • Per via sessuale: etero ed omosessuale • Trasmissione HBV attraverso la barriera placentare (rara) • Per scambio di sangue al momento del parto • Con l’allattamento al seno • Se la madre è positiva con attiva replicazione virale, il 90% di neonati infetti diventa portatore cronico

PROFILASSI e DIAGNOSI EPATITE B • Profilassi generale: - controllo donazioni di sangue - sterilizzazione strumenti sanitari - norme comportamentali (evitare: rapporti sessuali occasionali non protetti, scambio di siringhe e oggetti contaminati da residui di sangue) - Immunoprofilassi attiva: VACCINO RICOMBINANTE REALIZZATO CON LE PROTEINE S, LE PIU’ IMMUNOGENE -Immunoprofilassi passiva: in caso di esposizione accidentale o per i nati da madri epatite B-positive si somministrano immunoglobuline umane specifiche contro HBV entro 2 -4 ore dalla esposizione • DIAGNOSI: L'epatite B ha almeno 3 distinti sistemi antigene-anticorpo che possono essere testati: Hbs. Ag, Antigene core, HBe. Ag. Inoltre si può rilevare e quantificare HBV-DNA tramite metodiche molecolari.

EPATITE C L’agente causale e’ il virus HCV, un virus ad RNA a polarità positiva, famiglia Flaviviridae, che ha un notevole grado di variabilitá genomica e, in questo modo elude la risposta immunitaria dell’ospite. Il contagio avviene per via parenterale, in modo simile a HBV.

EPIDEMIOLOGIA DELL’EPATITE C La malattia é diffusa in tutto il mondo: la prevalenza nella popolazione varia da 0. 15% (Scandinavia) a >44% (Egitto e Camerun) In Italia la malattia da HCV rappresenta il 15 -18% di tutte le epatiti: sono a rischio i tossicodipendenti , i politrasfusi, gli emodializzati e gli operatori sanitari. Una alta quota di casi mostra modalità di contagio sconosciuta. FATTORI DI RISCHIO PER INFEZIONE DA VIRUS EPATITE C

Variabilità di HCV, escape immunitario e danno epatico • Esistono 8 genotipi (1, 2. . ), numerosi sottotipi (a, b, c. . ), e numerosi isolati di HCV circolanti a livello mondiale • Nell’individuo infettato, intensa attività replicativa virale (circa 1000 virioni/24 h): in assenza di correzione di bozze la RNA polimerasi di HCV accumula mutazioni nei genomi di progenie popolazione virale cambia 3 volte in 24 h formando quasispecie che evolvono in ciascun individuo • Il soggetto infettato produce anticorpi contro i virioni di HCV che, però, sono già variati. Ciò determina una nuova risposta con anticorpi diretti contro la nuova specie che nel frattempo sta creando un’altra variante • Si perpetua il processo infiammatorio ed il danno epatico in un continuo rincorrere il virus da parte del sistema immunitario

Epatite C • • Periodo di incubazione: 4 -12 settimane Infezione acuta asintomatica nel 60 -70% dei casi. Sintomi: astenia, malessere generale (10 -20%), ittero (10 -20%) L’infezione acuta cronicizza 80 -85% dei casi. Soggetti con infezione cronica: – 30 -40% malattia stabilizzata e non evolutiva, transaminasi normali, – 60 -70% epatite cronica attiva, con transaminasi elevate o fluttuanti. • Dei soggetti con epatite cronica attiva, il 20 -30% sviluppa una cirrosi epatica in un periodo di 20 -25 anni • L’epatocarcinoma si sviluppa quasi esclusivamente nei soggetti con cirrosi epatica (10 -20% dopo 5 anni)

PROFILASSI e DIAGNOSI EPATITE C è una malattia a denuncia obbligatoria. NON ESISTE VACCINO!!! La sola possibilità di prevenzione sta nelle misure di profilassi, che sono le stesse dell’epatite B (e, in genere di TUTTE le malattie a contagio parenterale). Per evitare la trasmissione dell’infezione, importante la diagnos precoce dell'infezione da HCV. La diagnosi è basata sulla ricerca degli anticorpi specifici contro HCV Per stabilire il grado di replicazione virale, viene misurata nel sangue la quantità di genoma del virus (HCV-RNA, concettualmente simile all'HBVDNA del virus dell'epatite B). Tale test viene eseguito con metodiche di PCR o altre tecniche molecolari.

EPATITE A L’agente eziologico e’ un virus (HAV) che penetra per via orale, raggiunge l’intestino e da qui il fegato. La malattia acuta si risolve in 4 -6 settimane; pochi casi (5 -10%) sono a durata protratta (2 -4 mesi). Rarissimi casi (0. 1%) di forma fulminante ad esito letale, e rari (2 -5%) casi recidivanti. La malattia non cronicizza mai.

EPATITE A - PATOGENESI Il virus penetra per via orale dalla quale raggiunge l’intestino. Dall’intestino, attraverso la via portale, esso raggiunge, poi, il fegato. Nel fegato si moltiplica attivamente dentro il citoplasma degli epatociti determinando lesioni cellulari di tipo degenerativonecrotico. Nella quasi totalita’ dei casi si ha “restitutio ad integrum”, e spessissimo la malattia decorre in forma clinicamente silente.

EPATITE A – EPIDEMIOLOGIA L’uomo e’ l’unica sorgente di infezione. Un solo sierotipo Il malato elimina il virus con le feci da qualche settimana prima del periodo itterico fino a qualche giorno dopo. La modalita’ di contagio e’ quella tipica delle malattie a trasmissione oro-fecale. L’infezione per via orale puo’ essere diretta interumana oppure indiretta attraverso veicoli l’acqua e gli alimenti (soprattutto frutti di mare e verdure consumati crudi).

Vaccino anti Epatite A Vaccino: costituito da virus inattivato, non obbligatorio in Italia CHI VACCINARE ? PERSONE A MAGGIORE RISCHIO DI INFEZIONE. chi viaggia in aree a media/alta endemia Addetti alla manipolazione/vendita di sostanze alimentari -Addetti agli impianti fognari e al trattamento delle acque -Personale sanitario e di laboratorio, personale di asili infantili -Consumatori di molluschi eduli/pesce crudo -Istituzionalizzati civili/militari -Omosessuali maschi -Tossicodipendenti in aree endemiche/epidemiche -Candidati a trapianto d’organo -

Figura 55. 7 Andamento temporale dell’infezione da virus dell’epatite A (HAV).

DIAGNOSI DI EPATITE ACUTA • Nei pazienti con sospetto di epatite virale acuta, vengono eseguiti esami sierologici per lo screening dei virus dell'epatite A, B e C: Anticorpi Ig. M anti-epatite A (Ig. M anti-epatite A) Anticorpi Ig. M anti-core dell'epatite B (Ig. M anti-HBc) Anticorpi anti-epatite C Inoltre viene eseguito test per Antigene HBs. Ag e PCR (reazione a catena della polimerasi) per HCV-RNA Dopo l’individuazione del virus responsabile si eseguono test specifici per monitorare l’andamento della patologia

Epatite D (delta) § HDV o Epatite delta è un virus molto piccolo, difettivo § Modi di trasmissione: percutanea, permucosale, sessuale. Infezione possibile solo in presenza di HBV. Due possibilità: - Coinfezione con HBV – Malattia acuta severa: epatite fulminante 10 volte più frequente rispetto ad HBV. - Superinfezione in pz già HBV infetti – Probabilità cronicizzazione aumenta ad 80% – Malattia cronica più severa In Italia, la diffusione di HDV è bassa

EPATITE E L’agente eziologico e’ un virus (HEV) che ha una trasmissione per via alimentare come HAV, però presenta un ulteriore modalità di trasmissione tramite serbatoio animale L’infezione non cronicizza come HAV, ma presenta una quota maggiore di epatiti fulminanti, per le quali sono a rischio le donne in gravidanza. E’ diffusa nei paesi in via di sviluppo

Epidemiologia. HEV ØNei paesi industrializzati sieroprevalenza: 5 -20% Infezioni sporadiche ØFATTORI DI RISCHIO: Øviaggi in regioni endemiche (Paesi in via di sviluppo a clima tropicale ØRapporti sessuali anali-orali ØContatti stretti con animali e consumo di carne poco cotta ØSpesso decorso asintomatico ØCronicizzazione in immunodeficienti, trapiantati

Epatiti in Italia: i dati del 2019 Dal 1 gennaio al 31 dicembre 2019 il SEIEVA - il Sistema Epidemiologico Integrato delle Epatiti Virali Acute coordinato dall’ISS - ha registrato una riduzione dell’incidenza dell’epatite A rispetto al 2018, mentre per l’epatite B e C i tassi restano stabili, al di sotto di 0, 5 casi per 100. 000. Nel 2019 si è raggiunto un picco relativo all'epatite E con un numero di casi raddoppiato rispetto al 2018.

INFEZIONE DA HIV: un problema mondiale rilevante!!! Figura 63. 9 Adulti e bambini con HIV, 2015.

HIV: virus dell’immunodeficienza acquisita AIDS Infezione primaria: linfoadenopatia; picco di viremia, disseminazione del virus, sviluppo di una risposta immunitaria. Replicazione HIV a livello dei linfonodi regionali poi nel tratto gastrointestinale (Placche del Peyer), nella milza, nel midollo osseo. -Fase di latenza: diminuzione della viremia come conseguenza della risposta immunitaria. Il virus si replica negli organi linfoidi -Fase AIDS: diminuzione progressiva dei linfociti T CD 4, aumento della viremia, insorgenza di infezioni opportunistiche, neoplasie e disturbi neurologici -

TUMORI • I tumori rappresentano oggi una delle principali cause di morte per il soggetto con infezione da HIV. • L’aumento della sopravvivenza e il progressivo invecchiamento dei pazienti, il frequente abuso di noti carcinogeni (fumo di tabacco e/o abuso di alcol) e l’elevata associazione di HIV con virus oncogeni hanno ampliato l’incidenza di neoplasie. • Il linfoma di Hodgkin, i tumori ano-genitali associati ad HPV, l’epatocarcinoma, il carcinoma del polmone e i carcinomi cutanei nonmelanoma, sono più frequenti nella popolazione HIV in corso di c. ART. • L’immunodepressione influenza negativamente tutti i tumori, con un aumento del loro rischio, della loro aggressività biologica e della mortalità, che correla con l’entità del deficit immunitario stesso.

HIV: virus dell’immunodeficienza acquisita AIDS • Immunodeficienza conclamata (in assenza di terapia): presenza di infezioni opportunistiche o di neoplasie dovute ad agenti microbici • Il rischio di infezioni opportunistiche aumenta proporzionalmente al declino dei linfociti CD 4+ • tempo di sopravvivenza alla diagnosi di AIDS influenzato da diversi fattori: • - patologia d’esordio dell’AIDS • - età del paziente alla diagnosi • - terapia antiretrovirale

HIV effetti patogeni Infezione di dendritiche ) linfociti T CD 4 (citocida) Cellule della linea macrofagica (persistente) (macrofagi, monociti, cellule microgliali cerebrali, cellule Effetto citopatico · formazione di sincizi induzione di apoptosi Immunosoppressione per diminuzione di cellule T CD 4 patologie infettive «opportuniste» , tumori associati a infezioni Immunoattivazione per disregolata attivazione di cellule immunitarie con alterata produzione di citochine pro-infiammatorie (senescenza precoce, danno d’organo e varie patologie) Patologie neurologiche

Orizzontale Trasmissione di HIV Rapporti sessuali Sangue infetto (il contagio tramite trasfusioni è stato praticamente eliminato): tossicodipendenti, emodializzati, lesioni accidentali con sangue contaminato, per via parenterale inapparente) Verticale Transplacentare (poco efficiente) Perinatale Latte materno Nuove diagnosi di HIV in Italia nel periodo 2010 -2013, divise per via di trasmissione

DIAGNOSI DI INFEZIONE DA HIV - DIAGNOSI SIEROLOGICA: SIEROLOGICA si basa sulla determinazione di anticorpi virus-specifici - ANTIGENEMIA p 24: p 24 quantificazione della proteina del core p 24 nel plasma - DIAGNOSI MOLECOLARE: MOLECOLARE amplificazione genica mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) Fondamentale la valutazione periodica di HIV-RNA plasmatico )quantificazione del numero di copie di HIV) e la conta dei linfociti T CD 4+

Ancora molto alto il numero di persone che arrivano tardi alla diagnosi di HIV Rischi correlati alla diagnosi tardiva:

Terapia dell’infezione da HIV L’uso simultaneo di più farmaci con diverso meccanismo di azione è la base della terapia anti-retrovirale combinata (Highly Active Anti-Retroviral Therapy – HAART o combined Anti-Retroviral Therapy c. ART) che consente di ottenere un efficace effetto antivirale con una riduzione degli effetti collaterali dei farmaci che vengono usati a dosi relativamente più basse e una minore insorgenza di mutazioni di resistenza.

fallimento terapeutico = HIV RNA >50 copies/ml CD 4+ in diminuzione e progressione clinica Cambio di terapia