DEGENERAZIONE MACULARE SENILE INVECCHIAMENTO DELLA PARTE CENTRALE DELLA

DEGENERAZIONE MACULARE SENILE (INVECCHIAMENTO DELLA PARTE CENTRALE DELLA RETINA) Dr. Luca Avoni L’OCCHIO FRA MATURITA E MALATTIA: CONOSCERE PER PREVENIRE Imola 26 Settembre 2008

Cause di cecità in Occidente Cataratta % Retinopatia Diabetica % % Glaucoma 54. 4% DMS. 0 % Altro Causes and Prevalence of Visual Impairment Among Adults in the United States, Arch Ophthalmol. 2004; 122: 477 -485

§ La retina è una membrana fotosensibile, formata in gran parte da cellule nervose stratificate che poggiano, dal lato esterno della retina, su uno strato pigmentato. Queste cellule si distinguono, a seconda del loro aspetto e della loro funzione, in coni e bastoncelli e hanno differenti sensibilità ai colori e alla quantità di luce. La retina è divisa in 9 strati, dove si distinguono diverse cellule, che “trasferiscono e trasducono” il segnale luminoso che poi attraverso le fibre del nervo ottico raggiunge il cervello

Sulla retina, in perfetta opposizione alla pupilla, si trova una piccola zona ellissoidale del diametro di circa 2, 5 mm, di colore giallo, chiamata fovea centralis: essa corrisponde alla zona di massima acutezza visiva dell’occhio. La fovea si trova al centro della macula. Nella fovea le cellule fotosensibili sono rappresentate solo da coni. Intorno a essa sono presenti sia coni sia bastoncelli; procedendo verso la periferia della zona sensibile i coni si diradano e, all’estremità esterna, si trovano solo bastoncelli.

RETINA NORMALE REGIONE MACULARE

La Degenerazione Maculare Senile • Patologia degenerativa della macula, soggetti età >50 aa Drusen: hard<64 micron soft>64 micron Anomalie dell’EPR Atrofia geografica dell’EPR e della coriocapillare Maculopatia Neovascolare

Classificazione AREDS Wisconsin Grading System Age-Related Eye Disease Study e • No DMS: assenza o poche e piccole drusen <64 micron • DMS precoce: combinazione di molte piccole drusen o poche drusen intermedie (63 -124 micron) o anomalie EPR • DMS intermedia numerose drusen intermedie, o almeno una large drusen >125 micron o atrofia geografica non coinvolgente la fovea DMS avanzata: “secca” e“umida” Bird, Bressler 1995

DMS Avanzata DMS secca: Atrofia Geografica dell’EPR e della coriocapillare coinvolgente la fovea DMS essudativa: Neovascolarizzazione coroideale (CNV) Distacco sieroso e/o emorragico EPR Essudati lipidici Proliferazione fibrovascolare sottoretinica e sub. EPR Cicatrice disciforme

Il primo segno di invecchiamento è la sviluppo di depositi basali esterni all’EPR, chiamati comunemente DRUSEN

Hard Drusen <64 micron Non rappresentano un Rischio per la DMS neovascolare

Soft Drusen >64 micron rappresentano distacchi localizzati dell’EPR tendono a confluire e sono associate ad un Rischio piu’ di sviluppare DMS essudativa.

I cambiamenti istologici della m. di Bruch sono evidenti soprattutto nell’area maculare e peripapillare, molto meno evidenti nella regione equatoriale Degenerazione Maculare!

La DMS puo’ evolvere nella sua forma avanzata in: Patogenesi non chiara e multifattoriale: DMS atrofica Atrofia EPR foveale per mancata ossigenazione del tessuto per involuzione e sclerosi della coriocapillare DMS umida Rottura della m. di Bruch e squilibrio tra fattori proangiogenici e antiangiogenici

La rottura della m. di Bruch è l’elemento indispensabile per la formazione di una neovascolarizzazione coroideale (NVC) subretinica che prolifera al di sotto dell’EPR

La patogenesi della formazione dei neovasi coroideali è meno nota di quella dei neovasi in corso di retinopatia ischemica UP-regulation Angiogenesi Fattori Pro-angiogenesi VEGF Vascular-Endothelial. Grow-Factor Downregulation Fattori angiostatici PEDF Pigment-Epithelial. Derived-Factor

Numerosi studi hanno dimostrato che uno squilibrio tra i fattori pro-angiogenici e angiostatici è il primum movens per lo sviluppo di CNV ma non è da solo in grado di determinare la comparsa di una DMS neovascolare.

La causa originaria che porta allo squilibrio dei GF coinvolti nella angiogenesi coroideale è multifattoriale: • Ipossia: alterazione flusso coroideale, ispessimento m. di Bruch scambi metabolici coroide-retina esterna • Infiammazione: reazione dei macrofagi contro i depositi lineari basali, materiale degenerato in seguito ai processi foto-ossidativi • Fenomeni degenerativi: ispessimento m. di Bruch e aumento di lipidi, compromissione scambi metabolici con aumento dello stress ossidativo, per l’accumulo di radicali liberi perossidazione m. plasmatica

Epidemiologia La DMS è la prima causa di cecità legale nei Paesi Industrializzati >50 aa. Dopo i 50 aa, l’incidenza cresce costantemente. Considerando che nel 2020 è previsto un aumento del 107% della popolazione over 65 aa la DMS va considerata malattia sociale. Framingham Eye Study Beaver Dam Eye Study Baltimore Eye Study

Epidemiologia Beaver Dam Study ( USA) ; Blue Mountains Eye Study ( Austarlia); Rotterdam Study ( Europa) La DMS neovascolare e la DMS atrofica colpiscono il 5 -10% popolazione >75 aa con un rapporto numerico CNV/atrofia geografica 2: 1. Prevalenza: Aumenta esponenzialmente con l’età >65 aa Prevalenza 8, 8% tra 55 -85 aa, di cui 3, 2% CNV fino al 20% popolazione >90 aa

Prevalenza DMS in vari classi di età Età % 55 -64 65 -74 75 -84 85 + Atrofia Geografica 0, 04 0, 29 1, 54 4, 22 CNV 0, 17 0, 56 3, 05 8, 83 DMS totale 0, 21 0, 85 4, 59 13, 05

Incidenza della DMS Framingham Eye Study Incidenza DMS per classi di età 65 aa, 70 aa, 75 aa, > 75 aa 2, 5% 6, 7% 10, 8% 28% Incidenza DMS neovascolare 2, 5> DMS atrofica di nelle popolazioni USA e Australia rispetto a Olanda

La presenza di soft drusen e di iperpigmentazione dell’EPR in soggetti >65 aa si associa ad un R di sviluppare DMS Neovascolare del 10 -15% entro 3 aa Quando 1 occhio è già colpito da CNV il R di svilupparla nell’occhio adelfo va dal 10 al 60% entro 5 aa a seconda che siano assenti o presenti soft drusen e iperpigmentazione

Incidenza della DMS per sesso Prevalenza complessiva della DMS > nelle donne (1, 9%) rispetto agli uomini (1, 3%) = longevità Incidenza della DMS lievemente superiore nelle donne rispetto agli uomini, ma le differenze si annullano dopo i 75 aa

Fattori di rischio 1. Età 2. Fattori Ambientali: UV 3. Razza ed etnia 4. Fattori di rischio oculari 5. Fattori di rischio cardiovascolari • Fumo di sigaretta 6. Fattori ormonali 7. Dieta 8. Genetica • Ipertensione arteriosa • Ipercolesterolemia

Età Principale fattore di Rischio, che dimostra correlazione statisticamente significativa con l’AMD. Invecchiamento EPR-m. di Bruch –coriocapillare Alla FAG 30% pz >75 aa mostra segni precoci di AMD pur non avendo sintomi visivi.

UVA/UVB I raggi ultravioletti provocano un aumento dei fenomeni ossidativi all’interno delle cellule inducendo fenomeni di invecchiamneto cellulare substrato ossigeno antiossidanti radicale neutralizzato lipidi arteriosclerosi prodotto DNA proteine morte cellulare e inefficenza e cancro invecchiamento cellulare

Invecchiamento cellulare Apoptosi Disorganizzazione cellulare Modificazioni età dipendente del DNA mitocondriale

Razza ed etnia La razza bianca ha una frequenza più alta di DMS neovascolare rispetto alla razza nera. Baltimora Eye Study: 30% cecità bilaterale nella razza bianca rispetto allo 0% razza nera. Barbados Eye Study: solo 0, 5% prevalenza della DMS neovascolare razza africana nella popolazione >75 aa

Fattori di R oculari Ipermetropia: Rotterdam Eye Study per ogni D di ipermetropia, il R di sviluppare DMS aumenta del 5% Iridi Chiare: risultati molto controversi Cataratta: R DMS precoce, no nella DMSavanzata Beaver Eye Study e Blue Mountains Study Pseudofachia: progressione AMD

Fumo di sigaretta > 3 vv R di DMS Fumo da > 40 aa 3. 43 per DMS atrofica e 3. 05 per DMS Neovascolare Smettere di fumare riduce il rischio di DMS e dopo 20 aa il R è comparabile a chi non ha mai fumato. Khan et al: British Journal of Ophthalmol 2006

Meccanismo di azione: Stress ossidativo Effetto diretto della Nicotina sul PDGF e citochine infiammatorie

Ipertensione Arteriosa e Dislipidemia Beaver Dam Study e Rotterdam Study: associazione tra ipertensione e sviluppo AMD MPS study: incidenza di DMS neovascolare nell’occhio adelfo aumenta in caso di ipertensione sistolica Rotterdam Study: Alti livelli sierici di HDL si associa a R 4 vv> di DMS

Fattori Ormonali EDCCS study: Uso di Estrogeni in donne in menopausa riduce il R di DMS Neovascolare Los Angeles Latinos Study Beaver Dam Study: Uso di Contraccettivi orali riduce lievemente il R di DMS Meccanismo d’azione: La riduzione di estrogeni determina una downregulation delle metalloproteinasi responsabili del turn-over del collagene tipo IV della m. di Bruch, pertanto vi è un ispessimento precoce della stessa.

Dieta Consumo elevato di superalcolici duplica il R di DMS Consumo moderato di vino rosso protegge dalla DMS per la presenza di polifenoli antiossidanti Consumo di antiossidanti riduce il R di DMS: Vit C, E e carotenoidi ( luteina, zeaxantina, criptoxantina, a e B-carotene) Zinco, selenio, rame e mnganese, coinvolti nel processo antiossidante retinico

Nel pigmento della macula sono contenute due xantofille: la luteina e zeaxantina e vitamina E antiossidante

PIGMENTI MACULARI a) Azioni di filtro delle radiazioni luminose a corta lunghezza d’onda. b) Azione antiossidante VITAMINA E MACULARE a) Azione antiossidante

Genetica Studi condotti sui gemelli e famiglie affette da DMS hanno dimostrato l’importanza del fattore genetico , nonostante l’estensione della ereditarietà, il numero di geni coinvolti, l’eterogeneità genetica e fenotipica. Il R di sviluppare AMD aumenta di 4 vv in consaguinei di malati rispetto a soggetti di pari età che abbiano consaguinei non affetti da AMD. ABCR 1 p 22 (espresso sui coni, trasporatore di m ATP-dipendente) APOE allele 2 e 4 Bruch) (apolipoproteina. E Rx per LDL espressa EPR e m. di

PREVENZIONE Eliminare i fattori di R ambientali: fumo, obesità, ipertensione, dislipidemia DIETA: Vitamine antiossidanti Eliminazione dei grassi saturi e polinsaturi PROTEZIONE CON OCCHIALI DA SOLE: Schermo dagli UV

Studio AREDS: Risultati pubblicati nel 2001 Conferma di “Evidence Based Medicine” del ruolo protettivo antiossidanti e zinco Formula AREDS 500 mg vitamina C 400 UI vitamina E 15 mg beta-carotene ( o 25, 000 UI vitamina A) 80 mg ossido di zinco 2 mg ossido di rame Riduzione del R di sviluppare AMD avanzata nel 25%

LUTEINA La luteina è il più potente antiossidante tra i carotenoidi appartenente alla classe delle xantofille. • Supera la barriera emato-retinica • Ha una elevata affinità per le membrane cellulari grazie alla sua catena lipofila • Stabilizza le membrane cellulari posizionandosi trasversalmente al loro interno Protegge le cellule dal danno ossidativo!

Prevenzione Linee Guida AAO • Sg>55 aa 1 visita oculistica annuale con f. o. e test Amsler • Sg con DMS precoce e intermedia dovrebbero assumere antiossidanti secondo formula AREDS e protezione dai raggi UVA/UVB • No fumo, ipertensione, dislipidemie (statine) • Considerare assunzione di luteina (1 -6 mg) se carente nella dieta

Storia naturale Il decorso naturale della DMS Neovascolare dipende sia dal tipo di lesione che dall’acuità visiva di partenza. Circa il 50% degli occhi affetti da CNV raggiunge in ogni caso un a. v. pari o inferiore a 1/10 entro 2 -3 aa.

I sintomi visivi variano da metamorfopsie a scotoma centrale o paracentrale fino a improvvisa perdita del visus centrale Griglia di Amsler

I principali segni clinici alla oftalmoscopia che indicano una DMS Neovascolare sono: • Lesione grigio-verde sottoretinica • Emorragia ed edema retinico • Distacco sieroso o emorragico EPR che può oscurare una CNV • Sollevamneto dell’EPR da cicatrice fibrosa che avvolge la CNV ( evoluzione finale)

La diagnosi di DMS Neovascolare e Atrofica viene posta in base alla obiettività clinica, ma è confermata o ampliata dalle tre principali tecniche di “Imaging” della Macula, che hanno scopi diagnostici e terapeutici: FAG, Angiografia al verde indocianina (ICG) OCT ICG FAG OCT

FAG fluoresceina sodica, picco di eccitazione tra 465 -490 nm(luce blu) e picco di emissione (520 -530 nm) iniettata e. v. Permette l’ analisi dettagliata del circolo retinico 80% si lega alle proteine plasmatiche In condizioni normali , non fuoriesce dal circolo retinic per la presenza delle giunzioni serrate (barriera emato retinica).

OCT Metodica di indagine che permette di ottenere immagini a sezione trasversale ad alta risoluzione delle strutture retiniche. Ultrasuoni AB mode, radiazioni ottiche

TERAPIA FORME NEOVASCOLARI RAZIONALE Obliterare neovasi Rimuovere Inibire neoangiogenesi Terapia Fisica: laser e PDT medica neovasi Terapia chirurgica

Fotocoagulazione laser Obliterazione dei neovasi: effetto termico e su EPR: Rilascio fattori angiostatici e trasformazione macrofagicafibroblastica Lesioni classiche extrafoveali e iuxtafoveali Risultati: dopo 3 aa 47% grave perdita di visus contro 62% occhi non trattati Procastina la perdita del visus a 18 mesi

Terapia medica: iniezione intravitreale di farmaci anti. VEGF Inibizione neoangiogenesi tramite farmaci che agiscono come modulatori diretti o indiretti dei GF

Terapia chirurgica • Rimozione della MNSR • Traslocazione Maculare • Trapianto di EPR

Traslocazione Maculare (Machemer, 1993) Razionale: allontanare la retina sensoriale foveale dalla NVC Indicazione: CNV subfoveale classica, no cicatriziale, no circondata da reazione “riparativa” EPR

Trapianto di Epitelio Pigmentato Razionale ripristinare la funzionalità ridotta o assente dell’epitelio pigmentato retinico Bruch

Risultati non sono molto incoraggianti. . . A. V. >5/10 3% <4/10 13% <1/10 84% Recidive 32% I Risultati deludenti sono ascrivibili dagli Autori al danno a carico EPR e alla perdita di cellule EPR. Complicanze: DR post-operatorio Endoftalmite