Daclatasvir Eine neue Therapieoption 1392 DE 14 PR

Daclatasvir: Eine neue Therapieoption 1392 DE 14 PR 07861 Stand: Sept 2014

Ungefähr 170 Millionen Menschen weltweit haben eine Hepatitis-C-Infektion West Europa 5 M China 40 M Ost Europa 10 M Korea 0. 2 M Japan 2 M USA 3– 4 M Taiwan 0. 4 M Süd Amerika 12– 15 M Afrika 30– 40 M Prävalenz Indien 12– 13 M Süd-Ost Asien 30– 35 M >10% 1. 0– 1. 9% 2. 0– 10% Australien 0. 2 M <1. 0% Adaptiert nach: Ghany MG, et al. Hepatology. Apr 2009; 49(4): 1335 -1374. ; Yu M, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 336– 345; Narahari S, et al. Infect Genet Evol 2009; 9: 643 -5; Higuchi M, et al. Jpn J Infect Dis 2002; 55: 69 – 77; Dore GJ, et al. J Clin Virol 2003; 26: 171 -84; Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 45 -47; Centers for Disease Control and Prevention. 2009. http: //www. cdc. gov/hepatitis/statistics. htm; Di Bisceglie AM. Essentials of Hepatitis C Infection. 2009; Chen CH, et al. J Formos Med Assoc 2007; 106: 148 -55; Negro F & Alberti A. Liver Int 2011; 31(s 2): 1 -3; Shin HR, et al. J Korean Med Sci 2005; 20: 985 -8.

HCV vom Genotyp 1 ist weltweit am stärksten vertreten HCV Genotyp 1 bedeutet, dass keine Subtypen gemeldet wurden. Adaptiert nach: Negro F, et al. Liver Int 2011; 31(suppl s 2): 1 -3.

Anstieg der HCV Prävalenzraten in Europa von Ost nach Süd HCV Prävalenz < 1% 1– 1, 9% 2– 2, 9% >3% Nicht untersucht Adaptiert nach : Cornberg M, et al. Liver Int 2011; 31(suppl s 2): 30 -60.

Situation in Deutschland: HCV-Genotypen 3% Genotyp 1 28% 7% Genotyp 2 62% Adaptiert nach: Hüppe et al. , Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland; Z Gastroenterol 2007 Genotyp 3 Genotyp 4/5/6

RKI Daten: HCV Neudiagnosen in Deutschland Fälle pro 100. 000 Einw. BSeuch. G If. SG, Referenzdefinition 12 10 8 6 6, 272 2 9, 038 8, 671 4 6, 174 5, 987 6, 274 6, 575 6, 929 8, 301 7, 507 6, 881 6, 244 5, 48 5, 302 5, 028 4, 982 Meldejahr 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 An das RKI übermittelte Hepatitis-C-Diagnosen pro 100. 000 Einwohner nach Meldejahr, Deutschland, 1997– 2012 (in den Säulen: Anzahl der Fälle absolut; Datenstand: 1. März 2013) Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013)

RKI Daten: HCV Übertragungswege bei Neuinfektionen 2012 in Deutschland Intravenöser Drogenkonsum (n = 1. 202; 87%) MSM (n = 81; 6%) n = 3. 607 Transmissions weg unbekannt n = 1. 375 1202 Dialyse (n = 44; 3%) Erhalt von Blutprodukten (n = 41; 3%) Perinatale Übertragung (n = 7; 1%) 81 Übertragungswege von Hepatitis C (gemeldete Fälle 2012 nach Referenzdefinition mit belastbaren Angaben zum wahrscheinlichen Übertragungsweg, n = 4. 982; (Datenbestand: 1. März 2013) Adaptiert nach: Epidemiologisches Bulletin Nr. 30, Robert Koch-Institut (2013)

Daclatasvir (DCV): Schlüsselmerkmale Hoch selektiver HCV NS 5 A Replikationskomplex Inhibitor Hohe antivirale Aktivität (pikomolar EC 50) in vitro Pan-genotypisches Potential in vitro gezeigt Molekulargewicht: 738, 88 g/mol Molekülformel: C 40 H 50 N 8 O 6 Einmal tägliche Einnahme – keine Dosisanpassung in Patienten mit Leberfunktionsstörung erforderlich Wenig Arzneimittelwechselwirkungen Die klinische Wirksamkeit wurde bei Patientenpopulationen mit hohem therapeutischen Bedarf nachgewiesen Daclatasvir wurde an über 5. 500 Patienten untersucht, darunter waren 211 Patienten, die mit der Kombination Daclatasvir + Sofosbuvir behandelt wurden Sehr gute Verträglichkeit mit sehr geringen Abbruchraten DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

Daclatasvir: Ein hoch selektiver HCV NS 5 A Inhibitor 1, 2 HCV-Strukturproteine HCV-Nichtstrukturproteine Daclatasvir 1, 2 NS 5 A Protein: • multifunktionelles Protein 4, 5 • interagiert mit vielen Wirtsproteinen und anderen viralen Proteinen 4, 5 • beteiligt sich an verschiedenen Stadien des HCV Replikationszyklus 2, 5 • wichtiges Ziel antiviraler Therapien 2, 5 Stadien des HCVLebenszyklus Direkt antiviral wirkende Substanzen NS 3 NS 5 A Viruseintritt Translation Prozessierung 6 5 Replikationskomplex 4, 5 Replikation 4, 5 Assemblierung 4, 5 Freisetzung Adaptiert nach: 1. Gao et al. Nature. 2010; 465: 96. ; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011; 54: 1956; 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr Opin Virol 2013; 3: 514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7: 154 -162 Adaptiert nach: 1. Gao et al. Nature. 2010; 465: 96. ; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011; 54: 1956; NS 5 B 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr Opin Virol 2013; 3: 514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7: 154 -162 6

Daclatasvir: hochwirksamer Replikationskomplex. Inhibitor mit pangenotypischem Potential In-vitro-Studien haben EC 50 -Werte im pikomolaren bis nanomolaren Bereich bei allen HCVGenotypen ergeben 1, 2 Analyse 2 EC 50 HCV-Replikon, Genotyp 1 a, WT 0, 020 n. M HCV-Replikon, Genotyp 1 b, WT 0, 004 n. M HCV-Replikon, Genotyp 2 a, JFH 0, 071 n. M HCV-Replikon, Genotyp 3 a 0, 15 n. M HCV-Replikon, Genotyp 4 a 0, 012 n. M HCV-Replikon, Genotyp 5 a 0, 033 n. M HCV-Replikon, Genotyp 6 a 0, 054 n. M DCV weist in vitro einen therapeutischen Index (CC 50/EC 50) von mindestens 100. 000 auf 1 DCV hat in Kombinationsstudien mit folgenden Wirkstoffen additive bis synergistische Wirkungen gezeigt 1: – – – NS 3 -Proteaseinhibitoren NS 5 B-Polymeraseinhibitoren (nukleosidisch und nicht-nukleosidisch ) Interferon α 2β u. Ribavirin (RBV) Adaptiert nach: 1. Gao M, et al. Nature 2010; 465: 96– 100; 2. Gao et al. Curr Opin Virol. 2013; 3: 514;

Daclatasvir: pharmakokinetisches Profil Pharmakokinetik Zusammenfassung • • Einmal täglich orale Einnahme • Stoffwechsel* (Primär CYP 3 A 4 -vermittelt) Elimination (Verstoffwechselung in der Leber und direkte Ausscheidung über die Galle) Terminale Halbwertszeit: ~12– 15 Std. Einzeldosis-Pharmakodynamik: über 24 Std. (Wirkstärke) Proteinbindung von DCV bei HCV-infizierten Patienten betrug ≈ 99 % • Schwacher Induktor von CYP 3 A 4 • Inhibitor von P-gp, OATP 1 B 1, OCT 1 und BCRP • Daclatasvir ist ein Substrat von CYP 3 A 4 und P-gp • ≈ 88 % der Dosis wird mit dem Stuhl ausgeschieden (als unveränderte Substanz und Metaboliten) ≈ 6, 6 % im Urin • * Arzneimittel, die starke Induktoren von CYP 3 A 4 oder P-gp sind, können zu einer geringeren Exposition und reduzierten Wirkung von DCV führen DAKLINZA® Fachinformation, Stand Aug. 2014

Daclatasvir: Pharmakokinetik bei speziellen Populationen Die Plasma-PK der Geschlechter oder ethnischen Zugehörigkeit ist ähnlich, das Körpergewicht hat nur einen minimalen Effekt Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz jeglichen Schweregrads erforderlich – Geringer (≈27 %) Anstieg der AUC bei Niereninsuffizienz im Endstadium Keine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz jeglichen Schweregrads erforderlich – Cmax und AUC von Daclatasvir (frei und proteingebundener Wirkstoff ) waren bei Probanden mit Leberfunktionsstörung niedriger, jedoch hatte die Leberfunktionsstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Konzentration von nicht gebundenem Daclatasvir DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

Arzneimittelwechselwirkungen mit Daclatasvir Begleitmedikation Wirkung von DCV auf die PK des anderen Arzneimittels Wirkung auf die DCV-PK Klinischer Hinweis HAART TDF Keine ATV/r Keine EFV Keine • Keine klinisch relevante Wechselwirkung • Reduziert auf 30 mg 1 x tgl. mit ATV/r (300/100 mg 1 x tgl. ) • Erhöht auf 90 mg 1 x tgl. mit EFV (600 mg 1 x tgl. ) Omeprazol Keine klinisch relevante Wechselwirkung Orale Kontrazeptiva Keine klinisch relevante Wechselwirkung Immunsuppressiva Keine klinisch relevante Wechselwirkung ASV Keine SOF Keine Andere DAAs Keine klinisch relevante Wechselwirkung Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 30 mg 1 x täglich reduziert werden bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP 3 A 4 -Inhibitoren. Die Dosis von Daclatasvir sollte auf 90 mg 1 x täglich gesteigert werden bei gleichzeitiger Gabe von mäßigen CYP 3 A 4 -Induktoren. Koadministration mit Arzeimitteln, die starke Induktoren für CYP 3 A 4 und P-gp sind, ist kontraindiziert. DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

DACLATASVIR PLUS SOFOSBUVIR ZUR BEHANDLUNG DER CHRONISCHEN HCV INFEKTION: STUDIE AI 444 -040

Studie AI 444 -040: Ziel und Design Ziel: Phase-II-Studie zur Untersuchung von DCV + Sofosbuvir (SOF), ± Ribavirin (RBV) bei nicht vorbehandelten, mit Genotyp (GT)-1 -3 infizierten Patienten und bei mit GT 1 infizierten Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Telaprevir (TVR) oder Boceprevir (BOC) angesprochen haben Primärer Endpunkt SVR 12 nach 12 - oder 24 -wöchiger Behandlung n = 15 n = 14 Chronische HCV GT 1 a/1 b, nicht vorbeh. n = 15 (n = 126) n = 41 n = 16 Chronische HCV GT 2/3, nicht vorbeh. n = 14 (n = 44) n = 14 Chronische HCV GT 1, Versagen von TVR oder BOC (n = 41) 7 d. LI Woche 24 SVR 12 Follow-up A: 7 T Lead-in SOF, dann DCV+SOF C: DCV+SOF Follow-up E: DCV+SOF+RBV Follow-up G: DCV + SOF Follow-up H: DCV+SOF+RBV Follow-up 7 d. LI Woche 12 Follow-up B: 7 T Lead-in SOF, dann DCV+SOF SVR 12 Follow-up D: DCV+SOF Follow-up F: DCV+SOF+RBV Follow-up Woche 24 n = 21 n = 20 SVR 12 I: DCV+SOF Follow-up J: DCV+SOF+RBV Follow-up RBV: 1000 -1200 mg/Tag, gewichtsabhängig (GT 1); 800 mg/Tag (GT 2/3). GT, Genotyp, DCV, Daclatasvir, SOF, Sofosbuvir (GS-7977), RBV, Ribavirin, TVR, Telaprevir, BOC, Boceprevir, SVR, anhaltendes virologisches Ansprechen Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21.

Studie AI 444 -040: Baseline Charakteristika – naive Patienten Genotyp 2/3 Alter, median in Jahren Männer, n (%) ethnische Zugehörigkeit a n (%) Weiß Schwarz HCV RNA, mittlerer log 10 IE/ml (SA) HCV-Genotypb n (%) 1 a 1 b 2 3 IL 28 B (rs 12979860) CC, n (%) Metavir-Score für n (%) F 0 oder F 1: keine oder minimal F 2 oder F 3: mittelgradig F 4: klinisch signifikant Genotyp 1 B LI SOF+DCV (n = 16) D DCV+SOF (n = 14) F DCV+SOF +RBV (n = 14) A LI SOF+DCV (n = 15) C DCV+SOF (n = 14) E DCV+SOF +RBV (n = 15) G DCV+SOF (n = 41) H DCV+SOF +RBV (n = 41) 51 50 52 56 54 54 55 54 11 (69) 6 (43) 5 (36) 7 (47) 9 (64) 7 (47) 20 (49) 21 (51) 16 (100) 0 10 (71) 2 (14) 12 (86) 0 11 (73) 4 (27) 11 (79) 3 (21) 12 (80) 2 (13) 33 (81) 5 (12) 33 (81) 7 (17) 6, 5 (0, 7) 6, 8 (0, 5) 6, 6 (0, 6) 6, 5 (0, 5) 6, 6 (0, 3) 6, 7 (0, 6) 6, 2 (0, 5) 6, 4 (0, 6) 0 0 9 (56) 7 (44) 0 0 8 (57) 6 (43) 0 0 9 (64) 5 (36) 11 (73) 4 (27) 0 0 10 (71) 4 (29) 0 0 11 (73) 4 (27) 0 0 34 (83) 7 (17) 0 0 33 (80) 8 (20) 0 0 8 (50) 5 (36) 7 (50) 4 (27) 8 (57) 4 (27) 9 (22) 15 (37) 6 (38) 7 (44) 3 (19) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (43) 2 (14) 4 (27) 8 (53) 3 (20) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (40) 2 (13) 15 (37) 19 (46) 6 (15) 13 (32) 22 (54) 5 (12) Fibrosec, (D, n=2; F, n=2; E, n=1; G, n=3; H, n=1). b Die Genotypen 2 und 3 sind für die Gruppen B, D und F angegeben, die Genotypen 1 a und 1 b für die Gruppen A, C, E und G-J. Der Metavir-Score (auf einer Skala von F 0 bis F 4, wobei ein höherer Wert eine höhergradige Fibrose bedeutet) leitete sich aus dem Fibro. Test-Score ab und wurde entsprechend der Anleitung des Herstellers errechnet (www. biopredictive. com). Patienten mit einem Score von F 4 durften keinen Nachweis einer Zirrhose mittels Leberbiopsie aufweisen. Für einen Patienten in Gruppe E, einen Patienten in Gruppe G und einen Patienten in Gruppe H waren keine Daten verfügbar. a “Andere” c Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21.

Studie AI 444 -040: Baseline Charakteristika – naive Patienten Genotyp 1 nach Therapieversagen von TVR oder BOC Alter, median in Jahren Männer, n (%) ethnische Zugehörigkeita n (%) Weiß Schwarz/AA HCV RNA, mittlerer log 10 IE/ml (SA) HCV-Genotyp, b n (%) 1 a 1 b 2 3 IL 28 B (rs 12979860) CC, n (%) Metavir-Score für Fibrosec, n (%) F 0 oder F 1: keine oder minimal F 2 oder F 3: mittelgradig F 4: klinisch signifikant I DCV+SOF (n=21) 59 J DCV+SOF+RBV (n=20) 57 13 (62) 12 (60) 19 (91) 2(10) 18 (90) 1 (5) 6, 3 (0, 4) 16 (76) 5 (24) 0 0 17 (85) 3 (15) 0 0 1 (5) 0 2 (10) 14 (67) 3 (14) 3 (15) 11 (55) 6 (30) a”Andere” (J, n=1). b. Genotypen 1 a und 1 b für die Gruppen I und J. c. Der Metavir-Score (auf einer Skala von F 0 bis F 4, wobei ein höherer Wert eine höhergradige Fibrose bedeutet) leitete sich aus dem Fibro. Test-Score ab und wurde entsprechend der Anleitung des Herstellers errechnet (www. biopredictive. com). Patienten mit einem Score von F 4 durften keinen Nachweis einer Zirrhose mittels Leberbiopsie aufweisen. Für einen Patienten in Gruppe I waren keine Daten verfügbar. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21.

Studie AI 444 -040: SVR 12 primärer Endpunkt (m. ITT) für nicht vorbehandelte Patienten GT 1 100% 95% 80 60 40 20 0 15 15 A LIb SOF, DCV + SOF 14 14 C DCV + SOF 15 15 E DCV + SOF + RBV 24 Wochen 41 41 39 41 G DCV + SOF H DCV + SOF + RBV 100 HCV RNA <LLOQ Patienten, % 100 GT 2 a GT 3 92%a 89% 24 26 16 18 DCV + SOF ± RBV 80 60 40 20 0 12 Wochen 24 Wochen Der SVR 12 -Anteil betrug 98 % bei GT 1 a und 100 % bei GT 1 b Der SVR 24 -Anteil betrug 93 -100 % bei GT 1 und 88 -100 % bei GT 2/3 c LI, Lead-in; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (25 IE/ml), m. ITT, modifizierter Intent-to-treat a) Bei einem Patienten fehlten die Daten nach Behandlungswoche 12, der jedoch ein SVR 24 erreichte, ein Patient erschien nicht mehr zur Nachkontrolle, nachdem er ein SVR 4 erreicht hatte b) Die LI (Lead-in) mit SOF wurde in den nachfolgenden Studien nicht durchgeführt c) Der prozentuale Anteil betrug im Lead-in Arm 93 % und 88 %. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21.

Studie AI 444 -040: SVR 12 primärer Endpunkt (m. ITT) für GT 1 -Patienten, bei denen es zu einem PI-Therapieversagen gekommen ist HCV RNA <LLOQ Patienten, % 100 a 100% 95% 21 21 19 20 80 60 40 20 0 J I DCV + SOF + RBV 24 Wochen • Die Ansprechrate bei Behandlungsende (EOT) betrug mit oder ohne RBV 100 % a. Ein Patient mit fehlenden Daten in Follow-up Woche 12 erreichte ein SVR 24 Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21.

Studie AI 444 -040: virologischer Durchbruch und Rezidiv • Bestätigt bei einem GT 3 -infizierten Patienten (LI SOF + DCV Gruppe B) • Vorbestehender NS 5 A-A 30 K-Polymorphismus bei Studienbeginn und Rezidiv Beim Rezidiv wurden keine anderen resistenzbedingten Veränderungen festgestellt Virologischer Durchbruch • GT 3 -Patient (LI SOF + DCV Gruppe B) RNA nachweisbar in den Wochen 8 und 10 (aber < 25 IE/ml) in Woche 12 keine HCV-RNA nachweisbar SVR wurde nach Rescue-Behandlung (Peginterferon alpha + RBV) erreicht Neue HCVInfektion • GT 1 a-Patient (LI SOF + DCV Gruppe A) intravenöser Drogenkonsum in der Vorgeschichte HCV-RNA 670, 722 IE/ml bei der Nachkontrolle nach Woche 24 andere Virussequenzen als bei Studienbeginn, was gegen ein Rezidiv spricht Virologischer Durchbruch, definiert als bestätigter Anstieg des HCV RNA-Wertes von ≥ 1 log 10 IE/ml von Nadir oder ein bestätigter HCV-RNA-Wert von ≥ 25 IE/ml in oder nach Woche 8. Ein Rezidiv war definiert als bestätigter HCV-RNA-Wert von ≥ 25 IE/ml bei Patienten mit einem HCV-RNA-Wert am Behandlungsende von < 25 IE/ml. Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21.

Studie AI 444 -040: vorbestehende Resistenzvarianten gegen DCV und virologisches Ergebnis 1 A 30 K, L 31 M 1 A 30 K L 31 M, P 58 S 1 Y 93 H 1 R 30 Q, L 31 M 1 Y 93 N Bei einem von 32 Patienten kam es zum Rezidiv – 3 1 Q 30 H, L 31 M 13 1 2 Q 30 H 1 Y 93 C GT 3 GT 2 GT 1 b GT 1 a 1 Q 30 E, Y 93 N 1 Q 30 H, Y 93 H 1 M 28 T 1 30 H/R 1 0 2 Bei 97 % (31/32) der Patienten mit vorbestehenden DCV-Resistenzvarianten wurde ein SVR erzielt 4 6 8 10 12 14 Anzahl der Patienten Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21 (supplementary material). Bei nur einem Patienten wurde ein Rezidiv bestätigt (GT 3 des SOF-Lead-in Arms) NS 3 -Polymorphismen im Zusammenhang mit Resistenzen gegen TVR und BOC wurden bei 45 % (19/41) der Gruppen mit einem PI-Therapieversagen festgestellt – Bei allen Patienten wurde nach Behandlungswoche 12 oder später ein SVR erzielt

Studie AI 444 -040: unerwünschte Ereignisse Nach Therapieversagen von TVR oder BOC Nicht vorbehandelte Patienten Behandlungsdauer 24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen I DCV+SOF (n=21) J DCV+SOF +RBV (n=20) 38 (93) 16 (76) 20 (100) 16 (39) 14 (34) 8 (20) 15 (37) 9 (22) 8 (20) 6 (29) 7 (33) 0 9 (45) 7 (35) 2 (10) 2 (7) 1 (2) 0 0 1 (5) 1 (4) 1 (3) 0 0 4 (14) 2 (7) 1 (2) 0 0 1 (5) A und B SOF 7 T Lead-in SOF +DCV (n = 31) C und D DCV+SOF E und F DCV+SOF +RBV G DCV+SOF H DCV+SOF +RBV (n = 28) (n = 29) (n = 41) 25 (81) 26 (93) 26 (90) 38 (93) 9 (29) 5 (16) 14 (50) 8 (29) 9 (32) 9 (31) 11 (38) 9 (31) UE 3. oder 4. Grades 0 2 (7)b Abbruch aufgrund Ued 0 2 (6) Patienten mit Ereignis, n (%) Alle UE UE, die bei ≥ 25 % in einer beliebigen Gruppe Ermüdung Kopfschmerzen Übelkeit SUEc vorkommena Laboranomalien 3. oder 4. Grades, die bei ≥ 3 Patienten einer beliebigen Gruppe auftraten Phosphor < 2, 0 mg/dl Glukose Nüchternwert > 250 mg/dl Wert nicht nüchtern > 250 mg/dl 0 1 (4) 1 (3) 0 3 (7) 0 0 1 (4) 0 1(3) 1 (2) 0 0 0 1 (5) a Alle aufgeführten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. B 2 Patienten hatten insgesamt 4 Ereignisse. c 5 Ereignisse einer Überdosis (zusätzliche Gaben des Prüfpräparats), die als SUE eingestuft wurden, sind in der Tabelle nicht enthalten; es wurden bei keiner Überdosis klinisch relevante Auswirkungen angegeben. d 1 Patient aufgrund von Fibromyalgie / 1 Patient aufgrund eines Apoplexes Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21.

Studie AI 444 -040: Zusammenfassung DCV + SOF (±RBV) zeigte hohe Ansprechraten unabhängig vom Virus-Subtyp oder einem vorherigen Versagen auf eine Behandlung mit Proteaseinhibitoren (PI) – Der SVR 12 -Anteil betrug 89 bis 100 % bei nicht vorbehandelten Patienten und 98 % bei GT 1 -Patienten, bei denen es zu einem PI-Therapieversagen gekommen war – Die Ergebnisse mit und ohne RBV fielen ähnlich aus DCV + SOF war mit hohen Raten eines anhaltenden virologischen Ansprechens bei schwer zu behandelnden Populationen assoziiert – – Der SVR 12 -Anteil betrug 89 % bei GT 3 und 98 % bei GT 1 a Die Wirksamkeit wurde auch gezeigt bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose Die Wirksamkeit von DCV + SOF bleibt auch bei Vorliegen eines NS 5 A-Polymorphismus oder bei NS 3 -Polymorphismen erhalten, die mit Resistenzen gegen TVR und BOC einhergehen. DCV war gut verträglich und wies somit ein günstiges Verträglichkeitsprofil auf: – Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Ermüdung, Kopfschmerzen und Übelkeit) waren gering bis mittelgradig ausgeprägt – Die beiden Patienten, die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, erreichten dennoch ein SVR 24 Adaptiert nach: Sulkowski et al. N Engl J Med 2014; 370: 211– 21.

Daclatasvir Anwendungsgebiete 4. 1 Daclatasvir wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitte 4. 2, 4. 4 und 5. 1). Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen HCV-Genotypen, siehe Abschnitte 4. 4 und 5. 1 DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

Daclatasvir: Kurze Therapiedauer Die Therapiedauer richtet sich nach dem Genotyp, der Vorbehandlung und der Krankheitsprogression DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014

Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 Tabelle 5: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir, HCV-Genotyp 1 nach Versagen einer vorausgegangenen Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir therapienaiv Daclatasvir + Sofosbuvir N=70 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin Alle N=126 N=56 Daclatasvir + Sofosbuvir N=21 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin Alle N=41 N=20 Behandlungsende HCV-RNA nicht nachweisbar 70 (100%) 56 (100%) 126 (100%) 19 (91%) 19 (95%) 38 (93%) SVR 12 (insgesamt)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%) 12 Wochen Behandlungsdauer 41/41 (100%) 40/41 (98%) 81/82 (99%) -- -- -- 24 Wochen Behandlungsdauer 29/29 (100%) 15/15 (100%) 44/44 (100%) 21 (100%) 20 (100%) 41 (100%) F 3 Leberfibrose -- -- 41/41 (100%) -- -- 20/20 (100%) *Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war. Für einen therapienaiven Patienten fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende als auch zu Woche 24. Daklinza® Fachinformation Stand 2014

Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 24 Wochen; therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 Tabelle 6: Ansprechraten, Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir für 24 Wochen; therapienaive Patienten mit HCVGenotyp 2 oder 3 Genotyp 2 Daclatasvir + Sofosbuvir N=17 Genotyp 3 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin alle mit Genotyp 2 Infizierten N=9 N=26 Daclatasvir + Sofosbuvir N=13 Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin alle mit Genotyp 3 Infizierten N=5 N=18 Behandlungsende HCV-RNA nicht nachweisbar 17 (100%) 9 (100%) 26 (100%) 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%) SVR 12* 17 (100%) 8 (89%)* 25 (96%)* 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%) F 3 Leberfibrose Virologisches Versagen Virologischer Durchbruch ** Rückfall ** 8/8 (100%) 5/5 (100%) 0 0 0 1 (8%) 0 1 (6%) 0 0 0 1/11 (9%) 0 1/16 (6%) *Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende wurden als Responder gewertet, wenn ihr nächster verfügbarer HCV-RNA-Wert <LLOQ war. Für einen Patient infiziert mit Genotyp 2 fehlten sowohl die Daten zum Zeitpunkt Woche 12 nach Behandlungsende als auch zu Woche 24. **Der Patient erfüllte die ursprünglich im Protokoll definierten Kriterien für einen virologischen Durchbruch (bestätigter HCV RNA-Wert <LLOQ, nachweisbar in der Behandlungswoche 8). Rückfall war definiert als HCV-RNA ≥LLOQ während der Nachbeobachtung nach HCV-RNA < LLOQ am Behandlungsende. Rückfall beinhaltet alle Beobachtungen bis zur Nachbeobachtungswoche 24. Daklinza® Fachinformation Stand 2014

Daclatasvir -Zusammenfassung * Langzeit-Follow-up-Studien haben gezeigt, dass eine SVR 12 in über 99% der Fälle einer endgültigen Ausheilung der HCV-Infektion entspricht. 3, 4 ** Proteaseinhibitoren (Boceprevir oder Telaprevir) 1. 2. 3. 4. DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014 Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M. , et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014; 370: 211 -221. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 60: 392 -420. Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, et al. A sustained virologic response is durable in patientes with chronic hepatitis C treated with peginterferonalfa-2 a and ribavirin. Gastroenterology. 2010; 139: 1593 -1601

Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, www. dgvs. de oder www. gastromed-bng. de

Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, www. dgvs. de oder www. gastromed-bng. de

Empfehlungen für eine aktuelle antivirale Therapie DGVS und bng Empfehlungen Empfehlung HCV Therapie, Sept. 2014, www. dgvs. de oder www. gastromed-bng. de

EASL Guidelines Empfehlungen für Genotyp 1, 4, 5, 6 12 Wochen Simeprevir (Olysio®) SMV + Peg + RBV 24 Wochen, Naive/Relapser 48 Wochen Part. /Null (GT 1, Ø Q 80 K, GT 4) 12 Wochen Daclatasvir (Daklinza®) DCV + Peg + RBV 24 Wochen RGT (davon 12 PR oder 12 PRD) (GT 1 b) Sofosbuvir (Sovaldi®) SOF + Peg + RBV Simeprevir + Sofosbuvir SMV + SOF Sofosbuvir + Daclatasvir SOF + DCV 12 Wochen (GT 1, 4, 5, 6) 12 Wochen (ev. RBV bei Null Responder/Zirrhose) (GT 1, 4 IFN-Intoleranz) 12 Wochen Naive (evl. RBV bei Zirrhose) 24 Wochen, vorbehandelt (evl. + RBV bei (Null Responder/Zirrhose)) (GT 1, 4) SOF + RBV 24 Wochen bei IFN- Intoleranz, BOC und TVR nur wenn keine andere DAA verfügbar

EASL Guidelines Empfehlungen für Genotyp 2, 3 Sofosbuvir (Sovaldi®) Sofosbuvir SOF + Peg + RBV 12 Wochen SOF + RBV 12 Wochen (16 -20 bei vorb. Patienten insbes. + Zirrhose) (GT 2, 3) (GT 2) Sofosbuvir + Daclatasvir (Daklinza®) SOF + RBV SOF + DCV 24 Wochen (nicht bei vorb. Pat. Zirrhose) 12 Wochen Naive 24 Wochen bei vorbehandelten Patienten

Daclatasvir: Kurze Therapiedauer 1 1. 2. DAKLINZA® Fachinformation, Stand 2014 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection, J Hepatol. 2014; 60: 392 -420.

Alternativen (Back-ups) 040 Studie

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI 444 -040: Studiendesign GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC Nicht vorbehandelt (GT-1 a/1 b): 400 mg SOF 1 x tgl. x 7 Tage, N=15 Follow-up dann 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. N=14 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up n = 15 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up Woche 24 SVR 12 n = 41 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up n = 41 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up Woche 12 SVR 4 Nach Therapieversagen von TVR/BOC (GT-1 a/1 b): SVR 4 SVR 12 SVR 24 SVR 48 n = 21 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up n = 20 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up Woche 24 SVR 48 SVR 12 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370: 211 -21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63 rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9 -13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24 -28 2013

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI 444 -040: Demographische Daten zu Studienbeginn GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC 24 -wöchige Behandlung SOF LI + DCV Parameter Alter, median in Jahren 15 DCV + SOF N= N=14 12 -wöchige Behandlung DCV + SOF + RBV N=15 DCV + SOF N=41 DCV + SOF + RBV N=41 Therapieversagen von TVR/BOC DCV + SOF N=21 DCV + SOF + RBV N=20 56 54 54 55 54 59 57 männlich, n (%) 7 (47) 9 (64) 7 (47) 20 (49) 21 (51) 13 (62) 12 (60) Ethnische Zugehörigkeit, n (%) Weiß Schwarz/AA Andere 11 (73) 4 (27) 0 11 (79) 3 (21) 0 12 (80) 2 (13) 1 (7) 33 (80) 5 (12) 3 (7) 33 (80) 7 (17) 1 (2) 19 (90) 2 (10) 0 18 (90) 1 (5) 6, 5 (± 0, 5) 6, 6 (± 0, 3) 6, 7 (± 0, 6) 6, 2 (± 0, 5) 6, 4 (± 0, 6) 6, 3 (± 0, 4) 11 (73) 4 (27) 10 (71) 4 (29) 11 (73) 4 (27) 34 (83) 7 (17) 33 (80) 8 (20) 16 (76) 5 (24) 17 (85) 3 (15) 4 (27) 8 (57) 4 (27) 9 (22) 15 (37) 1 (5) 20 (95) 0 20 (100) 4 (27) 8 (53) 3 (20) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (40) 2 (13) 15 (37) 19 (46) 6 (15) 13 (32) 22 (54) 5 (12) 2 (10) 14 (67) 3 (14) 3 (15) 11 (55) 6 (30) Nach TVC 1, n (%) Nach BOC 1, n (%) 15 (71) 7 (33) 18 (90) 2 (10) Nach Durchbruch oder ausbleibendem Ansprechen, n (%) 12 (57) 17 (85) TVR- oder BOC-Resistenz durch NS 3 -Polymorphismus, n (%) 10 (48) 9 (45) DCV-Resistenz durch NS 5 A-Polymorphismus, n (%) 2 (10) 1 (5) HCV RNA, mittlerer log 10 IE/ml (SA) HCV-Genotyp, n(%) 1 a 1 b IL 28 B-Genotyp, n (%) CC CT oder TT METAVIR-Score, n (%) F 0 -F 1 F 2 -F 3 F 4 1 Patient in der Gruppe DCV/SOF erhielt sowohl TVR als auch BOC Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370: 211 -21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63 rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9 -13, 2012; 1

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI 444 -040: Virologisches Ansprechen GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC 100 95 95 98 95 95* 95 93* SOF LI + DCV (24 Wochen) DCV + SOF (24 Wochen) HCV RNA < LLOQ (% Patienten) 80 DCV + SOF + RBV (24 Wochen) DCV + SOF (12 Wochen) 60 DCV + SOF + RBV (12 Wochen) DCV + SOF Therapieversagen von TVR/BOC 40 DCV + SOF + RBV Therapieversagen von TVR/BOC 20 Fehlende Werte 0 Woche 4 EOT* SVR 4 SVR 12 SVR 24 * 1 Patient erschien nicht zum Follow-up Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370: 211 -21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63 rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9 -13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24 -28 2013

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI 444 -040: Virologisches Ansprechen GT 1 nicht vorbehandelt. Nach Therapieversagen von TVR/BOC HCVGenotyp (1 a/1 b) Virologisches Ansprechen V 36 M-R 155 K 6 1 a SVR 12 (alle Patienten) R 155 K 3 1 a SVR 12 (alle Patienten) V 36 L-R 155 K 1 1 a SVR 12 T 54 S-V 55 I-R 155 K 1 1 a SVR 12 V 36 M-V 55 I 1 1 a SVR 12 V 36 M-V 55 A-R 155 K 1 1 a SVR 12 V 36 M-R 155 K-I 170 T 1 1 a SVR 12 V 36 A 1 1 b SVR 12 V 55 A 1 1 b SVR 12 V 170 T 1 1 b SVR 12 0 Mediane Veränderung von HCV RNA (log 10 IE/ml) NS 3 Polymorphismus in Anzahl der Aminosäureder position NS 3 Patienten -1 NS 3 polymorphism (N=19) -2 No NS 3 polymorphism (N=22) -3 -4 -5 -6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Studientag Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370: 211 -21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63 rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9 -13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24 -28 2013

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI 444 -040: Studiendesign GT 2 & 3 nicht vorbehandelt N=16 400 mg SOF 1 x tgl. x 7 Tage, dann 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up N=14 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. Follow-up N = 14 60 mg DCV 1 x tgl. + 400 mg SOF 1 x tgl. + RBV Follow-up Woche 24 SVR 4 Nicht vorbehandelt (GT-2/-3): Parameter Alter, median in Jahren männlich, n (%) Ethnische Zugehörigkeit, n(%) Weiß Schwarz/AA Andere HCV RNA, mittlerer log 10 IE/ml (SA) HCV-Genotyp 2 3 IL 28 B-Genotyp (rs 12979860), n (%) CC METAVIR-Score, n (%) F 0 -F 1 F 2 -F 3 F 4 SVR 12 SVR 24 SVR 48 SOF LI + DCV (N = 16) DCV + SOF (N = 14) 51 50 52 11 (69) 6 (43) 5 (36) 16 (100) 0 0 10 (71) 2 (14) 12 (86) 0 2 (14) 6, 5 (± 0, 7) 6, 8 (± 0, 5) 6, 6 (± 0, 6) 9 (56) 7 (44) 8 (57) 6 (43) 9 (64) 5 (36) 8 (50) 5 (36) 7 (50) 6 (38) 7 (44) 3 (19) 6 (43) 7 (50) 1 (7) 6 (43) 2 (14) Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370: 211 -21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63 rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9 -13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24 -28 2013

Daclatasvir + Sofosbuvir – AI 444 -040: Virologisches Ansprechen GT 2 & 3 nicht vorbehandelt 86 b 100 93 b 86 b SOF LI + DCV (24 Wochen) 94 a 88 a 88 a DCV + SOF (24 Wochen) HCV RNA < LLOQ (% Patienten) 80 DCV + SOF + RBV (24 Wochen) Fehlt 60 a 1 Patient (GT-3) hatte ein Rezidiv; NS 5 A-A 30 K-Polymorphismus (in Verbindung mit DCV-Resistenz) bei Studienbeginn und nach 4 BW festgestellt. 1 Patient (GT-3) erfüllte die Prüfplan-Definition des virologischen Durchbruchs; zusätzliche Gabe von peg-IFN alpha /RBV – SVR 24 erreicht b 2 erschienen nicht zum Follow-up nach EOT; 1 kehrte nach 24 BW HCV RNA < LLOQ-TND zurück 40 20 0 Woche 4 EOT* SVR 4 SVR 12 SVR 24 Adaptiert nach: Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014; 370: 211 -21; Sulkowski MS, et al. Oral LB-2 The Liver Meeting 2012, The 63 rd Annual Meeting of the AASLD, Boston, Massachusetts, November 9 -13, 2012; Sulkowski MS, et al. Oral LB-1417 The International Liver Congress 2013, The 48 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 24 -28 2013